Neue Arzneimittel 2011 eine kritische Bewertung

Ulrich Schwabe*

Pharmakologisches Institut der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg

*Interessenkonflikte: 2010 und 2011 Teilnahme an Advisory Boards von Bayer Schering, Bristol-Myers Squibb, USA, Dendreon, USA,

GlaxoSmithKline, UK, Hoffmann-LaRoche, Schweiz, IMS Health, UK, Norgine, UK, Novartis, Schweiz, PriceSpective, London

Therapie-Symposium 2011 Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

mit der Kassenärztlichen Vereinigung Westfalen-

Lippe, Dortmund, 30. November 2011

Markteinführung neuer Arzneistoffe

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1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Gesamtzahl

Verbesserungen

Innovationen

Schwabe U, Paffrath D (Hrsg): Arzneiverordnungs-Report 2011. Springer Medizin Verlag, Heidelberg (2011) Seite 44, zusätzlich 2011

Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2011 Wirkstoff Präparat Hersteller Indikation

Ticagrelor Brilique® 03.01.2011 AstraZeneca Akutes Koronarsyndrom

Fingolimod Gilenya® 15.04.2011 Novartis Schubförmig-remittierende multiple Sklerose

Cabazitaxel Jevtana® 15.04.2011 Sanofi-Aventis Metastasiertes Prostatakarzinom

Regadenoson Rapiscan 15.04.2011 Rapidscan Pharma Diagnostikum für Myokardperfusionsaufnahmen

Collagenase Xiapex® 01.05.2011 Pfizer Dupuytren’sche Kontraktur

Epoprostenol 01.05.2011 Rotex-Medica Hämodialyse, primäre pulmonale Hypertonie

Eribulin Halaven® 01.05.2011 Eisai Metastasiertes Mammakarzinom

Retigabin Trobalt® 15.05.2011 GlaxoSmithKline Zusatztherapie für fokale Epilepsie

Pitavastatin Livazo® 01.06.2011 Merkle-Recordati Primäre Hypercholesterinämie

Nabiximols Sativex® 01.07.2011 Almirall Spastik bei multipler Sklerose

Apixaban Eliquis® 15.06.2011 Bristol-Myers Squibb Postoperative Thromboseprophylaxe

Belatacept Nulojix® 15.07.2011 Bristol-Myers Squibb Prophylaxe der Transplantatabstoßung

Bromfenac Yellox® 01.08.2011 Dr. Mann Pharma Postoperative Augenentzündung

Ipilimumab Yervoy® 01.08.2011 Bristol-Myers Squibb Fortgeschrittenes Melanom

Belimumab Benlysta® 15.08.2011 GlaxoSmithKline Systemischer Lupus erythematodes

Fampridin Fampyra® 01.09.2011 Biogen idec Gehfähigkeit bei multipler Sklerose

Boceprevir Victrelis® 15.08.2011 MSD Chronische Hepatitis C

Pirfenidon Or Esbriet® 15.09.2011 InterMune Idiopathische pulmonale Fibrose

Linagliptin Trajenta® 01.10.2011 Boehringer Ingelheim Typ-2-Diabetes (Nicht verfügbar 02.09.2011)

Abirateron Zytiga® 01.10.2011 Janssen Metastasiertes Prostatakarzinom

Dexmedetomidin Dexdor® 15.10.2011 Orion Pharma Sedierung in der Intensivmedizin

Telaprevir Incivo® 15.10.2011 Janssen Chronische Hepatitis C

Ticagrelor, Brilique® P2Y12 ADP-Rezeptorantagonist

Wallentin L: Eur Heart J 30: 1964–1977 (2009)

S Cl

N

CH3

O

HS Cl

N

O

HOOC

Clopidogrel Thienopyridin

Aktive Metabolite Esterasen 85%

Inaktive Metabolite

O CH3 O

CYP3A4

CYP3A5

CYP2C19*

10%

*Genetische Variabilität bei 30% der Patienten

N

O N S N

N N

HN

F

F

HO

HO OH

Ticagrelor Cyclopentyl-Triazolopyrimidin

Kein Prodrug

Reversibler P2Y12-Inhibitor

Adenosin-Transporthemmer

Schneller Wirkungseintritt, 30 min

Wirkdauer 3–5 Tage, HWZ 6–13 h

Dosis 2mal 90 mg/d

Abbau über CYP3A4, nicht CYP2C19

Wirksam bei Clopidogrelresistenz

Ticagrelor bei Clopidogrelresistenz

Figure 2. Inhibition of platelet aggregation

in clopidogrel nonresponsive patients. Gurbel PA et al: Circulation 121: 1188–1199 (2010)

Ticagrelor bei akutem Koronarsyndrom

18624 Patienten mit akutem Koronarsyndrom. Primärer Endpunkt: Vaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall. Wallentin et al: N Engl J Med 361:1045–1057 (2009) PLATO

11,7%

9,8%

Ticagrelor bei akutem Koronarsyndrom

Wallentin L et al: N Engl J Med 361:1045–1057 (2009) PLATO

Bewertung von Ticagrelor, Brilique®

Indikation: Gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure zur

Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei

akutem Koronarsyndrom

Vorteile: Wirkt schneller als Clopidogrel, auch bei

Clopidogrelresistenz, Blutungsgefahr nicht erhöht

Nachteile: Dyspnoe, ventrikuläre Pausen

(vermutlich durch Adenosin bedingt)

DDD-Kosten mit WHO-DDD

Brilique® 100 Tbl. 90 mg (DDD 180 mg) 169,46 € 3,39 €/Tag

Efient® 100 Tbl. 10 mg 286,25 € 2,86 €/Tag

Clopidogrel-Hormosan 100 Tbl. 75 mg 38,94 € 0,39 €/Tag Brilique® in GB 56 Tbl. 55,50 £ (1 €= 0,87020 £) → 63,78 € + MWSt→75,90 € 2,71 €/Tag

Ticagrelor: Nutzenbewertung des IQWiG

Internet: www.iqwig.de/download/A11-02_Ticagrelor_Nutzenbewertung_§35a_SGB_V_.pdf

Fingolimod, Gilenya® S1P-Rezeptor-Modulator A

Brinkmann V et al: Nature Rev Drug Disc 9: 883–897 (2010)

Metabolit von Sphingomyelin

Immunsuppressiver Metabolit aus dem Pilz

Isaria sinclairii, der in der chinesischen Medizin

als Mittel für ewige Jugend verwendet wurde.

Spingosin-1-phosphat-Rezeptor-Modulator

zur Therapie der multiplen Sklerose

Dosis 0,5 mg/d oral, Halbwertszeit 9–10 Tage

Fingolimod, Gilenya® S1P-Rezeptor-Modulator

Aktas O et al: Nervenarzt 82: 215–225 (2011)

Fingolimod-Phosphat

ist ein S1P-Rezeptoragonist

→ Rezeptor-Downregulation

→ Internalisierung

→ funktioneller Antagonist

Fingolimod, Gilenya® S1P-Rezeptor-Modulator

Aktas O et al: Nervenarzt 82: 215–225 (2011) Fingolimod hemmt die Lymphozytenmigration

Vergleich von Fingolimod mit Placebo 1272 Patienten mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose, Alter 37 J.; 2,1 Schübe/2 Jahre.

Primärer Endpunkt annualisierte Schubrate. Kappos et al: N Engl J Med 362: 387–401 (2010) FREEDOMS

74,7%

70,4%

45,6%

Vergleich von Fingolimod mit Interferon 1292 Patienten mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose, Alter 36 Jahre; 2,3 Schübe/2 J.

Primärer Endpunkt annualisierte Schubrate. Cohen et al: N Engl J Med 362: 402–415 (2010) TRANSFORMS

Vergleich von Fingolimod mit Interferon Cohen et al: N Engl J Med 362: 402–415 (2010)

Bewertung von Fingolimod, Gilenya® A

Indikation: Hochaktive schubförmig-remittierende multiple

Sklerose bei hoher Krankheitsaktivität trotz Therapie mit

Interferon beta und bei rasch fortschreitendem Verlauf

Vorteile: Besser wirksam als Interferon beta-1a, Schubrate

um 50%, Behinderung um 30% reduziert. Bisher keine

progressive multifokale Leukenzephalopathie (Natalizumab).

Nachteile: Transiente Bradykardie, Transaminaseanstiege,

Hautkrebs, Teratogenität, 2 tödliche Herpes-Enzephalitiden.

DDD-Kosten mit WHO-DDD

Gilenya® 28 Kps. 0,5 mg (pro Tag) 2.346,16 € 30.583 €/Jahr

Betaferon® 15 Pulver 250 µg (pro 2 d) 1.834,73 € 22.323 €/Jahr

Extavia® 15 Durchstechfl. 250 µg (pro 2 d) 1.388.44 € 16.892 €/Jahr

Tysabri® 1Durchstechfl. 300 mg (28 d) 2.406,93 € 31.375 €/Jahr Tysabri® in GB 1.130,00 £ (1 €=0,8702 £) → 1.298,55 € + MWSt = 1.545,27 € 20.144 €/Jahr

Cabazitaxel, Jevtana®

Cabazitaxel Mitosehemmer, tubulinbindes Spindelgift aus der Gruppe der Taxane

Halbsynthetisches Docetaxelderivat mit geringerer Affinität zu P-Glykoprotein

Dosis 25 mg/kg i.v. alle 3 Wochen, Abbau über CYP3A4, terminale HWZ 77 h.

Indikation: Hormonrefraktäres metastasiertes Prostatakarzinom

Villanueva et al: Drugs 71: 1251–1258 (2011)

Therapie des metastasierten Prostata-Ca

NICE Clinical Guideline February 2008 Internet: http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11924/39626/39626.pdf

MDT: Multidisciplinary Team

Vergleich Cabazitaxel und Mitoxantron

Cabazitaxel 15,1 Monate Mitoxantron 12,7 Monate

755 Pat. mit metastasiertem Prostatakarzinom, Progression nach Docetaxel. De Bono et al: Lancet 376: 1147–1154 (2010)

Vergleich Cabazitaxel und Mitoxantron 755 Pat. mit metastasiertem Prostatakarzinom, Progression nach Docetaxel. De Bono et al: Lancet 376: 1147–1154 (2010)

Bewertung von Cabazitaxel, Jevtana®

Indikation: Hormonresistentes metastasiertes Prostata-

karzinom in Kombination mit Prednison oder Prednisolon,

das mit einer Docetaxel-basierten Therapie vorbehandelt

wurde.

Vorteile: Gesamtüberleben 15,1 vs. 12,7 Monate

Nachteile: Neutropenie, Diarrhö, Erbrechen, Hämaturie.

DDD-Kosten mit WHO-DDD

Yevtana® 1Durchstechfl. 300 mg (21 d) 4.079,29 € 49.023 €/Jahr

Docetaxin® 1Durchstfl. 140 mg (6,43 mg/d) 1.471,16 € 24.662 €/Jahr

Abirateron, Zytiga®

Yang LP: Drugs 71: 2067–2077 (2011)

Cyproteron Steroidales Antiandrogen

Cl

H H

H

O

H H

O

C

CH3

C CH3

O O

Abirateron Irreversibler CYP17-Inhibitor, IC50 3–4 nM,

10fach wirksamer als Ketoconazol (Nizoral®)

Blockade der nichtgonadalen Androgensynthese

Mineralocorticoidexzess, daher plus Prednison

Bioverfügbarkeit gering, Prodrug Abirateronacetat

HWZ 12 h, Dosis 1mal 1000 mg/d oral,

Abbau über CYP3A4 und Sulfotransferase

H H

HO

H

N

Indikation: Kastrationsresistentes metastasiertes Prostatakarzinom

Abirateron und Androgenbiosynthese

Ang JE et al:

Extragonadale Androgenbiosynthese

Abirateron

Abirateron

Ryan & Tindall: J Clin Oncol 39: 3651–3658 (2011)

ARsv = AR splice variant

Vergleich von Abirateron mit Placebo

14,8 Monate

10,9 Monate

1195 Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom nach Behandlung mit Docetaxel und Progression.

De Bono et al: N Engl J Med 364: 1995–2005 (2011)

Vergleich von Abirateron mit Placebo

De Bono JS et al: N Engl J Med 364: 1995–2005 (2011)

Bewertung von Abirateron, Zytiga®

Indikation: Metastasiertes kastrationsresistentes Prostata-

karzinom in Kombination mit Prednison oder Prednisolon,

wenn die Krankheit während oder nach einer Docetaxel-

haltigen Chemotherapie progredient ist.

Vorteile: Gesamtüberleben 14,8 versus 10,9 Monate.

Keine zytotoxischen Nebenwirkungen

Nachteile: Flüssigkeitsretention, Hypokaliämie.

Keine Anwendung bei Hypertonie und schweren

kardiovaskulären Krankheiten.

DDD-Kosten mit WHO-DDD

Zytiga® 120 Tbl. 250 mg (4 Tbl./d) 5.445,13 € 66.249 €/Jahr

Yevtana® 1Durchstechfl. 300 mg (21 d) 4.079,29 € 49.023 €/Jahr

Docetaxin® 1Durchstfl. 140 mg (6,43 mg/d) 1.471,16 € 24.662 €/Jahr

Boceprevir, Victrelis®

Standardtherapie Peginterferon alfa-2b (Pegintron®) oder

Peginterferon alfa-2a (Pegasys®) plus

Ribavirin (Rebetol® oder Copegus®)

Dauer 24–72 Wochen, 50% Ansprechen Foote et al: Ann Pharmacother 45: 1085–1093 (2011)

Boceprevir Peptidomimetischer NS3-Proteaseinhibitor,

IC50 356 nM, HWZ 7–15 h, 3mal 800 mg/d oral,

hemmt die Replikation von Hepatitis C,

senkt die Viruslast, verstärkt die Wirkung von

Interferon alfa und Ribavirin.

Indikation: Chronische Hepatitis C-Infektion vom Genotyp 1

in Kombination mit Peginterferon alfa + Ribavirin

Epidemiologie des Hepatitis C-Virus

Cornberg M et al: Liver Int Suppl 2: 30–60 (2011)

Epidemiologie des Hepatitis C-Virus

Cornberg M et al: Liver Int Suppl 2: 30–60 (2011)

Boceprevir versus Standardtherapie

2. Boceprevir

32 Wochen

1. Standard

3. Boceprevir

44 Wochen

403 Patienten mit vorbehandelter chronischer Hepatitis C (HCV) Genotyp 1 ohne

dauerhaftes virologische Ansprechen. Bacon et al: N Engl J Med 364: 1207–1217 (2011) RESPOND-2

Boceprevir versus Standardtherapie

Standard 32 Wochen 44 Wochen

Boceprevir Boceprevir

Bacon et al: N Engl J Med 364: 1207–1217 (2011) RESPOND-2

Mindestens 1 Dosis Boceprevir

Boceprevir versus Standardtherapie Bacon et al: N Engl J Med 364: 1207–1217 (2011) RESPOND-2

Boceprevir versus Standardtherapie

N Engl J Med 364: 1195–1206 (2011)

Telaprevir, Incivo®

Telaprevir NS3-Proteaseinhibitor

IC50 354 nmol/l

HWZ 9–11 h,

3mal 750 mg/d oral

Boceprevir NS3-Proteaseinhibitor

IC50 200 nmol/l

HWZ 7–15 h,

3mal 800 mg/d oral

Telaprevir versus Standardtherapie 663 Patienten mit vorbehandelter chronischer Hepatitis C Genotyp 1, kein oder nur

partielles virologisches Ansprechen. Zeuzem et al: N Engl J Med 364: 2417–2428 (2011) REALIZE

12 Wochen Telaprevir

nach 4 Wochen (Lead-in)

Ansprechen

41%

41%

9%

Telaprevir versus Standardtherapie 663 Patienten mit vorbehandelter chronischer Hepatitis C Genotyp 1 ohne oder

partielles virologisches Ansprechen. Zeuzem et al: N Engl J Med 364: 2417–2428 (2011) REALIZE

Vergleich von Boceprevir und Telaprevir

Boceprevir, Victrelis® Telaprevir, Incivo

®

Indikation Chronische Hepatitis C-Infektion Genotyp 1 plus IR*

Chronische Hepatitis C-Infektion Genotyp 1 plus IR*

Dosis 3mal 800 mg/Tag oral 3mal 750 mg/Tag oral

Therapiedauer 4 Wochen Vortherapie IR* 24–44 Wochen Boceprevir

Keine Vortherapie IR* 12 Wochen Telaprevir

Wirksamkeit**

Ersttherapie 67–68% 70%

Rückfälle 69–75% 83–88%

Therapieversager 40–52% 41%

Nebenwirkungen

Anämie 49% (häufig Epo) 37% (kein Epo)

Hautausschlag 14–17% 52%

Kosten

Tagestherapiekosten 142,39 € 434,08 €

Behandlungszyklus 23.921–43.855 € 36.463,00 €

*IR = Peginterferon alfa plus Ribavirin, **Dauerhaftes virologisches Ansprechen

Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2011 Wirkstoff Präparat Indikation Kommentar

Ticagrelor Brilique® Akutes Koronarsyndrom Besser als Clopidogrel, 9mal teurer

Fingolimod Gilenya® Schubförmig-remittierende multiple Sklerose Besser als Interferon beta 1a, 52% teurer

Cabazitaxel Jevtana® Metastasiertes Prostatakarzinom Gesamtüberleben +2,4 Monate, 99% teurer

Regadenoson Rapiscan Diagnostikum für Myokardperfusionsaufnahmen Besser verträglich, 91% teurer

Collagenase Xiapex® Dupuytren’sche Kontraktur 1 Injektion 1143 €

Epoprostenol Hämodialyse, primäre pulmonale Hypertonie 79 €/d, aber 87% billiger als Treprostinil

Eribulin Halaven® Metastasiertes Mammakarzinom Gesamtüberleben +2,5 Monate, 3mal teurer

Retigabin Trobalt® Zusatztherapie für fokale Epilepsie Kaliumkanalöffner, Anfälle 40% vs. 16%

Pitavastatin Livazo® Primäre Hypercholesterinämie Analogpräparat

Nabiximols Sativex® Spastik bei multipler Sklerose Cannabisextrakt, Studien heterogen

Apixaban Eliquis® Postoperative Thromboseprophylaxe Analogpräparat

Belatacept Nulojix® Prophylaxe der Transplantatabstoßung Besser als Standard, 14.644 € teurer

Bromfenac Yellox® Postoperative Augenentzündung Analogpräparat, billiger als Diclofenac

Ipilimumab Yervoy® Fortgeschrittenes Melanom Gesamtüberleben +3,6 Monate, 87.182 €

Belimumab Benlysta® Systemischer Lupus erythematodes Ansprechrate 58% vs. 44%, 19.747 €/Jahr

Fampridin Fampyra® Gehfähigkeit bei multipler Sklerose Gehen (7,5 m) 10,8 →10,0 s 7022 €/Jahr

Boceprevir Victrelis® Chronische Hepatitis C Besser als Standard, 33.888 € pro Zyklus

Pirfenidon Or Esbriet® Idiopathische pulmonale Fibrose IPF-Mortalität 3% vs. 7%, 42.610 €/Jahr

Linagliptin Trajenta® Typ-2-Diabetes (Nicht verfügbar 02.09.11) Analogpräparat

Abirateron Zytiga® Metastasiertes Prostatakarzinom Gesamtüberleben +3,9 Monate, 2,7x teurer

Dexmedetomidin Dexdor® Sedierung in der Intensivmedizin 189 €/24 h, 6,6mal teurer als Propofol

Telaprevir Incivo® Chronische Hepatitis C Besser als Standard, 36.463 € pro Zyklus