Endoskopisch-negative chronische Diarrhoe · Akut-Therapie. Was tun bei Therapieversagen ? ... •...

Fortbildungsveranstaltung

der Hamburger Arbeitsgemeinschaft für Gastroenterologie

29. Oktober 2009

Endoskopisch-negative chronische Diarrhoe

PD. Dr. Ahmed MadischMedizinische Klinik und Poliklinik IBereich GastroenterologieUniversitätsklinikum Carl Gustav Carus, TU Dresden

Häufigkeiten von GI-Symptomen beim älteren Patienten

24,3 24,114,2

3,710,9

0

50

Abdo

minelle S

chmerz

en

Obstip

ation

Diarrh

oeStuhli

nkonti

nenz

IBS

Prä

vale

nz (%

) n = 328; Alter 65-93 Jahren

Endoskopisch-negative Diarrhoe

Talley et al. Gastroenterology 1992

Endoskopisch-negative Diarrhoe

Häufigkeit und Risikofaktoren der Diarrhoebeim älteren Patienten

5387 Patienten mit Fragebögen evaluiert

448 Patienten (9,2%) mit Diarrhoe (Altersmedian 75 Jahre, 65% Frauen)

Risikofaktoren: Höheres Alter und Medikamente

Antibiotika (OR 4,58)

Protonenpumpenblocker (OR 2,97)

Allopurinol (OR 2,19)

Serotoniniwiederaufnahmenhemmer (OR 1,71)

ACE-Hemmer (OR 1,46)Pilloto et al. Am J Gastroenterol 2008;103:1–8

Häufigkeit spezifischer Diagnosen im oberen GIT beim Patienten mit chronischer Diarrhoe

Endoskopisch-negative Diarrhoe

66 Pat. mit chronischer Diarrhoe vereinbar mit funktionellen Störungen nach Rome IIDiagnostik: Atemtests; SeHCAT; Biopsie+AK (Zöliakie)

Fernández-Bañares et al. Am J Gastroenterol 2007

Spezifische histologische Diagnose bei chronischer Diarrhoe

(„unauffällige Koloskopie 60-90 %“)

1. Mikroskopische Kolitis (3-25 %)

2. Eosinophile Kolitis (~ 2 %)

Endoskopisch-negative Diarrhoe

Fyusoff et al. J Gastroenterol & Hepatol 2002

• Reizdarmsyndrom/Funktionelle Diarrhoe

• Mikroskopische Kolitis

Endoskopisch-negative Diarrhoe

Mikroskopische Kolitis

Kollagene Kolitis Lymphozytäre Kolitis(Lindström,1976) (Lazenby et al.,1989)

(Freeman et al.,1976)

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen unklarer Ätiologie

ausschließlich histopathologische Diagnose !

Endoskopie i.d.R unauffällig (selten diskretes Ödem, Erythem)

Leitsymptom: wässrige Diarrhoe (KK > LK)

Endoskopisch-negative Diarrhoe

Frauen > Männer; Altersgipfel 55-65 (KK), 60-80 (LK)

Madisch et al. Expert Opin Investig Drugs 2008 in press

Kollagene KolitisLymphozytäre Kolitis

Populationsbasierte Studie 1993 – 1998, 170.000 Einwohner, Örebro, Schweden

Inzidenz der kollagenen und lymphozytären Kolitis

10 % bei Pat. mit nicht-blutiger Diarrhoe, bei Alter > 70 Jahre 20 %

Endoskopisch-negative Diarrhoe

Olesen, M et al. Gut 2004;53:346-350

Endoskopisch-negative Diarrhoe

Assoziation mikroskopische Kolitis mit RDS

Symptome vereinbar mit Reizdarmsyndrom nach Rome II

28,1 %

Symptome vereinbar mitFunktionelle Diarrhoe nach Rome II

7,3 %Symptome nicht vereinbarmit funktioneller Störung

64,6 %

Madisch et al. Word J Gastroenterol 2005

82 Patienten mit histologisch nachgewiesener kollagener Kolitis

Endoskopisch-negative Diarrhoe

Differenzialdiagnose Mikroskopische Kolitis - Reizdarmsyndrom

Mayo Clinic, Olmstead County, 1985-2001

131 Patienten mit mikroskopischer Kolitis

Altersmedian 68 Jahre, 71% Frauen

Rome 53 %

Rome II 56 %

Manning (>/=3) 41 %

33 % der Patienten wurden vor der MC Diagnose als RDS Patienten behandelt

Limsui D et al. Inflam Bowel Dis 2005

CC (n=287)* LC(n=207)**

Weiblich 76 % 76 %Alter 65 61Dauer bis zur Diagnose (Monate) 37 24Diarrhoe - mittlere Stuhlfrequenz 7 6

- nächtlich 64 % 60 %Abdominelle Schmerzen 34 % 26 %Gewichtsverlust 49 % 48 %Autoimmunerkrankungen 48 % 39 %

*Madisch et al. UEGW 2007; **Madisch et al. DDW 2008

Symptome der kollagenen und lymphozytären KolitisUnterscheidung zum RDS?

Endoskopisch-negative Diarrhoe

H&E

Kollagene Kolitis Lymphozytäre Kolitis

van Gieson

Endoskopisch-negative Diarrhoe

intraepitheliale Lymphozyten, CD8+(>20/100 Epithelzellen)

Lymphoplasmazelluläre Infiltratkein verdicktes Kollagenband

Kollagenbanddicke (> 10 µm)Lymphoplasmazelluläres InfiltratDegeneriertes Oberflächenepithel

Endoskopisch-negative Diarrhoe

Therapeutische Optionenbei mikroskopischer Kolitis

Endoskopisch-negative Diarrhoe

Muss man Patienten mit kollagener und lymphozytärer Kolitis

behandeln ?

Gastrointestinaler Lebensqualitätsindex (GLQI), 36 Fragen graduiert von 0-4 (Score 0-144)Vierdimensional: Symptome, physische, soziale und emotionale Funktion

121

77

60

80

100

120

140

NormaleBevölkerung

Kollagene Kolitis

GLQI Score

25

30

10

20

30

Budesonid Plazebo

Anstieg des GLQI Score bezogen auf Baseline

Lebensqualität bei Kollagener Kolitis – Besserung durch Budesonid

Endoskopisch-negative Diarrhoe

Madisch et al. Int J Colorectal Dis. 2005

Endoskopisch-negative Diarrhoe

RCT

Budesonid (+)

Prednisolon (-)

Bismuthsubsalicylat (+)

Weihrauchextrakt (+)

Probiotika (-)

Unkontrollierte Studien

Loperamid

5-ASA

Azathioprin

Cholestyramin

Metronidazol

Erythromicin

Therapeutische Ansätze bei mikroskopischer Kolitis

Madisch et al. Expert Opin Investig Drugs 2008 in press

NNT: 2 Patienten !

Cochrane Review: Therapie der kollagenen Kolitis

Endoskopisch-negative Diarrhoe

Chande et al., The Cochrane Library 2007

Boswellia serrata

Wismut

Endoskopisch-negative Diarrhoe

Chande et al., The Cochrane Library 2007

Klinische Rezidive nach Absetzen der Therapie

Endoskopisch-negative Diarrhoe- Diagnostik und Therapie

Dauer bis zum Rezidiv in Wochen

120100806040200

kum

ulat

ives

Übe

rlebe

n

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

• 33 Patienten in CR

• FU median 16 Monate (7-29)

• 20 klinische Rezidive

kumul. Rezidivrate 62 %

• median 2 Wochen (1-104)

• 88 % in den ersten 3

Monaten

Miehlke et al. Aliment Pharmacol Ther 2005

Endoskopisch-negative Diarrhoe- Diagnostik und Therapie

MIMIC StudieRemissionserhaltende Therapie der kollagenen Kolitis ?

Symptomatische Patienten

mit kollagener Kolitis

Budesonid 9 mg

für 6 WochenRx

Kolo

Kolo

Budesonid 6 mg

für 6 Monate

Placebo

für 6 Monate

Endpunkte

Kumulative Rezidivrate

Zeit bis zum Rezidiv

Verträglichkeit

Lebensqualität (SF-36)

Histopathologie nach 6 Monaten

MIMIC StudieRemissionserhaltende Therapie der kollagenen Kolitis

Miehlke et al. Gastroenterology 2008

Endoskopisch-negative Diarrhoe- Diagnostik und Therapie

87

43,5

87

43,5

87

39

0

20

40

60

80

100

2 months 4 months 6 months

Budesonide 6 mg Placebo

Patients in CR (%), modified ITT

p=0.005 p=0.005 p=0.002

4002000

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Budesonide 6 mg

Placebo

p<0.001

Budesonid 9 mg (Budenofalk®)

Therapie der lymphozytären Kolitis mit Budesonidmultizentrisch, doppelblind, plazebokontrolliert

Plazebo

86

23

47

0

20

40

60

80

100

p = 0.007

Klinische Remission

% Patienten (PP Analyse)

p = 0.03966

nach 3 Wochen nach 6 Wochen40,0020,000,00

RezDauer1

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Kum

. Übe

rlebe

n

ZensiertÜberlebensfunktion

ÜberlebensfunktionKumulative Rezidivrate 42,8 % (nach 8 Wochen)

Madisch et al. UEGW 2007

Endoskopisch-negative Diarrhoe- Diagnostik und Therapie

Miehlke et al. DDW 2007

Endoskopisch-negative Diarrhoe

Therapie der kollagenen Kolitis mit Mesalazin

0

20

40

60

80

100

Mesalazin Mesalazin+Cholestyramin

73 % (8/11pts)

100 % (12/12pts)

Calabrese et al. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22:809-14.

Endoskopisch-negative Diarrhoe

Symptomatische Patienten

mit kollagener KolitisRezidivtherapie

Budesonid 9 mg

für 4 Wochen

Rx

Budesonid 9 mg

für 8 Wochen

Mesalazin 3 g

für 8 Wochen

BUC 60/COC StudieMultizentrisch, multinational (Deutschland, Schweden, Dänemark u.a.)

Plazebo

für 8 Wochen

Follow-up 16 Wochen

RESPONDER

Akut-Therapie

Was tun bei Therapieversagen ?

1. Diagnose überprüfen

2. Therapieversuch mit- E. coli. Nissle (Tromm et al. ZFG 2004) - Cholestyramin- Azathioprin- Methotrexat- TNF-alpha-Blocker- .........

3. Operative Optionen (Ileostomie)

Endoskopisch-negative Diarrhoe

Zusammenfassung für MC Kollagene/Lymphozytäre Kolitis ⇒ CED mit höherer Prävalenz

als bisher angenommen (annehmbar unterdiagnostiziert)

Die mikroskopische Kolitis geht mit einer Einschränkung der

Lebensqualität einher

Budesonid Therapie der ersten Wahl für die kollagene und die lymphozytäre Kolitis

Budesonid 6 mg effektiv in der Erhaltungstherapie der kollagenen Kolitis

Endoskopisch-negative Diarrhoe

• Manning Kriterien (1978) (Brit Med J 2;1978:653)• Rom I Konsensus (1989) (Gastroenterol Int 3;1990:159)• Rom II Konsensus (1999) (Gut 45;1999: Suppl. II)• DGVS Konsensus (1998) (Z Gastroenterol 37;1999:685)• Rom III Konsensus (2006)(Gastroenterology 2006)

allen gemeinsam:

• Schmerzen im Abdomen • verändertes Stuhlverhalten (Diarrhö, Obstipation, Wechsel)• Dauer mindest. 12 Wochen in den letzten 6 Monaten• Ausschluß organischer Ursachen

Definition des Reizdarmsyndroms

Endoskopisch-negative Diarrhoe

%Hard or lumpy

stools

% Loose or watery stools

Rome III – IBS-SubgruppenRome III – IBS-Subgruppen

00

2525

5050

7575

100100

00 2525 5050 7575 100100

IBS-UIBS-U

IBS-CIBS-C IBS-M

IBS-M

IBS-DIBS-D

00

2525

5050

7575

100100

00 2525 5050 7575 100100

IBS-UIBS-U

IBS-CIBS-C IBS-M

IBS-M

IBS-DIBS-D

Diarrhoe-dominant 52%

Obstipation-dominant 15%

Wechsel Obstipation/Diarrhoe 30%

Tillisch K, Am J Gastro 2005

Endoskopisch-negative Diarrhoe

Postinfektiöses RDS-Metaanalyse

Endoskopisch-negative Diarrhoe

OR 7,3 (4,8-11,1)

Barbara G et al. Am J Gastroenterol 2005;100: 2560-2568

Endoskopisch-negative Diarrhoe

ErhErhööhtehte rektalerektale Inflammation Inflammation beibei PIPI--RDSRDS

Spiller RC, Gut 2000

ErhErhööhtehte proinflammatorischeproinflammatorische ZytokineZytokinebeimbeim postinfektipostinfektiöösemsem RDSRDS

Liebregts et al. Gastroenterology 2007

TNFα

IL-1 β IL-5

Endoskopisch-negative Diarrhoe

Prädiktoren für die Entwicklung eines PI-RDS

Dauer der Diarrhoe(0 – 7 days = 1)

Frauen

Erbrechen

Jüngeres Alter(19 – 29 yrs. = 1)

Zeit 15 – 21 Tage

> 22 Tage

Relatives Risiko2.43 (1.1 – 5.5)3.45 (1.5 – 8.0)

2.86 (1.6 – 5.1)

0.47 (0.3 – 0.9)

1.25 (1.1 – 2.7)0.51 (0.3 – 0.4)0.36 (0.1 – 0.9)

30 – 44 yrs.45 – 59 yrs.

> 60

Neal R etal. BMJ 1997

Unterschiedliche Antwort auf Infektion

„Autoimmune Dysregulation“

Normal

IBD

IBS

Akute Infektion

Sensitization

ENS / CNS

Erholung

PI-IBS

MC

Endoskopisch-negative Diarrhoe

Probiotika beim RDS

McFarland et al. WJG 2008;14: 2650-2661

Endoskopisch-negative Diarrhoe

Antibiotika beim RDS(Rifaximin 3x400mg für 10 Tage)

0

10

20

30

40

50

60

70

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

RifaximinPlazebo

Woche

%

p = 0.020

n = 87

Verb

esse

rung

Pimentel et al. Ann Intern Med 2006;145: 557-563

nach Tack et al. 2005 Psychologische Faktoren

MeteorismusDiarrhoe Obstipation

Motilitäts-störungen

Visceral Hypersensitivität

IntestinaleSekretion

Schmerz

Ballasstoffe, Laxanzien

SpasmolytikaPhytotherapeutika

Psychopharmaka

Loperamid

Endoskopisch-negative Diarrhoe

Neue Therapieoptionen in der “Pipeline”

Endoskopisch-negative Diarrhoe

Eosinophile Kolitis1. Keine epidemiologische Daten zur Häufigkeit

2. Ätiologie unklar (Infektion; Atopie; Paraneoplasie?)

3. Diagnose: Histologie (Eosinophile )

4. Therapieversuch Budesonid

(keine kontrollierten Studien)

Endoskopisch-negative Diarrhoe

Algorithmus bei chronischer Diarrhoe

Anamnese

BasisdiagnostikKörperliche Untersuchung

Laboruntersuchung (Elyte, BSG, CRP, BB mit Diff., SD-Hormone)

Gastroenterologische BasisdiagnostikGastroskopie mit Duodenalbiopsie

Koloskopie mit StufenbiopsieLaktosetoleranztest

Antitransglutaminase-AK

Gastroenterologische Spezialdiagnostik

Madisch et al. MMW 2008

VIELEN DANKFÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT