Entwicklungsstörungen mit genetischer Ursache 01. Juni 2006 Charlotte Brüser & Miriam Junge

Entwicklungsstörungen mit Entwicklungsstörungen mit genetischer Ursachegenetischer Ursache

01. Juni 200601. Juni 2006

Charlotte Brüser &Charlotte Brüser & Miriam Junge Miriam Junge

GliederungGliederungGenetik

Einführung GenetikStrukturelle ChromosomenveränderungenVererbungsmuster

Genetisch bedingte KrankheitenWilliams- Beuren SyndromPrader- Willi SyndromNeurofibromatosePhenylketonurieFragiles X SyndromTurner Syndrom

Übersicht

Einführung GenetikEinführung Genetik

Träger der menschlichen Erbinformation:

- 22 autosomale Chromosomenpaare

- 2 Geschlechterchromosome

Sie enthalten zusammen etwa 100 000 Gene, von denen jedes ein Matrizencode für mindestens 1 Protein oder Enzym bereithält

Von der DNA zum ProteinVon der DNA zum Protein

Im Zellkern liegt die Erbinformation als Desoxiribonucleinsäure (DNA) vor

DNA- Stränge trennen sich voneinander, komplementärer Strang (m-RNA) wird gebildet (Transkription)

m-RNA trägt genetische Info ins Cytoplasma. Ribosome lesen an Codons ab, welche Aminosäure an das entstehende Protein angehängt wird (Translation).

Strukturelle Strukturelle Chromosomenveränderungen durch Chromosomenveränderungen durch

BruchprozesseBruchprozesse

• DeletionDeletion• TranslokationTranslokation• Fragile BruchstellenFragile Bruchstellen• DuplikationDuplikation• InversionInversion

DeletionDeletion

Ein Segment des Chromosoms bricht ab, wobei durch den Verlust des Segments auch die darin enthaltene genetische Information verloren geht

Ein Segment eines Chromosoms bricht ab und bindet sich an ein anderes

Chromosom

TranslokationTranslokation

Ein Chromosom bricht an einer bestimmten Stelle teilweise ab. Wobei der Bruchort

immer gleich lokalisiert ist

(Fragiles X-Syndrom)

FragileFragile BruchstellenBruchstellen

DuplikationDuplikation

Ein Teil des Chromosoms kopiert sich selbst auf dem selben Chromosom

InversionInversion

Abgebrochene Segmente des Chromosoms binden sich in umgekehrter ( inverser )

Form wieder an das ursprüngliche Chromosom an

VererbungsmusterVererbungsmuster genetischergenetischer StörungenStörungen

Mosaik / Mosaicism:Nicht alle Zellen innerhalb eines Organismus weisen die Mutation auf. häufig ein weniger ausgeprägtes Störungsbild. (Turner Syndrom)

Antizipation / Anticipation:Frühere Manifestation und zunehmender Schweregrad einer genetisch bedingten Krankheit bei aufeinanderfolgenden Generationen. (Fragiles X Syndrom)

Genomische/genetische Prägung / genomic imprinting:Unterschiedliche Ausprägung der genetischen Information, abhängig von dem Elternteil, der das Gen vererbt.Das inaktive Gen wird "geprägt / imprinted" genannt.Bsp. Langer Arm des Chromosoms 15:- Deletion des väterlichen Chromosoms Prader- Willi Syndrom- Deletion des mütterlichen Chromosoms Angelmann Syndrom

Williams-Beuren SyndromWilliams-Beuren Syndromnach den Kinderkardiologen Williams und Beurennach den Kinderkardiologen Williams und Beuren

Williams-Beuren Syndrom (WBS)Williams-Beuren Syndrom (WBS)• Auftretenswahrscheinlichkeit: ca. 1:9.000

• Ursache: Veränderung von mindestens 20 Genen auf dem langen Arm des Chromosoms Nr. 7

Deletion durch spontane Mutation Dadurch entstehende Störung des Elastin-Gens, das mitverantwortlich für die Bildung von Bindegewebe istDefekt beim Vitamin D- Stoffwechsel, der zu 8-10fach erhöhten Blutwerten einer bestimmten Vitamin D-Variante führt. vorübergehende Hyperkalzämie resultiert

SymptomeSymptome

• Gefäßverengungen und -veränderungen, insbesondere in Herznähe

• typische Gesichtszüge (Elfengesicht)• Schielen• Kleinwuchs • leichte bis mittelschwere geistige Behinderung• Entwicklungsverzögerung (u.a. Laufen und Sprechen)• Ess- und Trinkschwierigkeiten• Geräuschempfindlichkeit• musikalische Begabung

DiagnoseDiagnose

• Molekularzytogenetische Untersuchung mit Heparin versetztem Vollblut, mittels FisH-Test mit Elastin Sonde

• Pränatal: theoretisch durch Analyse kindlicher Zellen im Fruchtwasser

• Generell postnatal im Kindergarten oder Grundschule anhand Verhaltensauffälligkeiten

TherapieTherapie• Nicht ursächlich heilbar• Heilpädagogische Frühforderung• Krankengymnastik• Ergotherapie• Förderung der musikalischen Begabung • regelmäßige Blutdruckkontrollen und Augenmerk auf

Kalziumgehalt im Blut• Eventuelle Diät• Gegebenenfalls innerorganische Korrekturoperationen in

Herz- und Nierennähe• Im höheren Alter Behandlung einer eventuell auftretenden

Skoliose

Williams-Beuren SyndromWilliams-Beuren Syndrom

Fallbeispiel: 8Fallbeispiel: 8½ jähriger Peter½ jähriger Peter

Prader-Willi-SyndromPrader-Willi-Syndromnach Züricher Kinderärzten Andrea Prader und nach Züricher Kinderärzten Andrea Prader und

Heinrich WilliHeinrich Willi

Prader-Willi-Syndrom (PWS)Prader-Willi-Syndrom (PWS)

• Auftretenswahrscheinlichkeit: 1:15.000

• Ursache: Unvollständigkeit des Chromosoms Nummer 15

Paternale Deletion: Stück des vom Vater vererbten Chromosom fehlt

Maternale Disomie: 2 mütterliche Chromosomen 15 werden vererbt, das des Vaters fehlt

Auswirkungen lassen sich zum Großteil auf fehlende

Freisetzung des Gonadotropin-Releasing-Hormons im Hypothalamus zurückführen

SymptomeSymptome• Verminderte Kindsbewegungen während der Schwangerschaft • Muskuläre Hypotonie• Fütterungsprobleme • Massive Gewichtszunahme nach dem 12. Lebensmonat • Übermäßiger Appetit • Charakteristisches Gesicht mit mandelförmigen Augen und

herabgezogenen Mundwinkeln • Entwicklungsverzögerung • Verhaltensauffälligkeit• Schlafapnoe• Kleinwuchs• Hypopigmentierung• Kleine Hände und Füße • Fehlsichtigkeit • Artikulationsprobleme

DiagnoseDiagnose

• Um die anhand klinischer Kriterien vorgenommene Diagnose stellen zu können, müssen bei Patienten unter drei Jahren mindestens fünf der eben genannten Symptome vorliegen

• über drei Jahren müssen insgesamt mindestens acht Symptome vorliegen

TherapieTherapie• nicht ursächlich heilbar • Therapie vorwiegend symptomatisch• frühzeitiger Eingriff zum Ausgleich der fehlenden

Hormone (umstritten)

• Wachstumshormontherapie : Normalisierung von Körpergröße, Körperfettanteil und Muskelmasse

• Behandelte Kinder sollen im Laufe der Behandlung körperlich aktiver und zufriedener geworden sein, Verhaltensauffälligkeiten gingen zurück

• Verhaltenstherapie

• Voraussetzung: gewisse Selbstkontrolle über zwanghaftes Verhalten

Prader-Willi SyndromPrader-Willi Syndrom

Fallbeispiel: 7 jähriger MichaelFallbeispiel: 7 jähriger Michael

NeurofibromatoseNeurofibromatose(Morbus von Recklinghausen)(Morbus von Recklinghausen)

NeurofibromatoseNeurofibromatose

Nach den genetischen Ursachen Differenzierung

zwischen zwei Typen der Neurofibromatose:• NF1 : Auftretenswahrscheinlichkeit: 1:3.000

genetische Veränderung des Chromosoms Nummer 17

• NF2 : Auftretenswahrscheinlichkeit : 1:50.000

genetische Veränderung des Chromosoms Nummer 22

Bedeutsam für klinische Kinderneuropsychologie ist die NF 1, da sich die NF 2 erst im 2. oder 3. Lebensjahrzehnt durch Tumore des achten Hirnnervs bemerkbar macht

Neurofibromatose Typ INeurofibromatose Typ IKlassischer Morbus von RecklinghausenKlassischer Morbus von Recklinghausen

• Auftretenswahrscheinlichkeit: 1:3.000• Autosomal-dominanter Erbgang

(Ein verändertes und ein reguläres Allel werden vererbt, wobei das pathologisch veränderte Allel das normale Allel dominiert)

• Ursache: Genveränderungen auf Chromosom 17, bei etwa 50% aller Neuerkrankungen Spontanmutationen ohne familiäre Vorgeschichte

- Genprodukt enthält hohe Anzahl Aminosäuren Wichtig für Zellteilung: Regulation von Zellwachstum und Zelldifferenzierung

- Neueste Erkenntnisse: Neurofibromatose 1-Gen = Tumorsupressor-Gen, dessen

Mutation zu Tumorentwicklung führt

SymptomeSymptome(medizinisch)(medizinisch)

• Café-au-lait Flecke (Durchmesser bei Präpubertären mehr als 5mm, Postpubertären mehr als 15mm)

• Gutartige Neurofibrome und Optikusgliom (Tumor am Sehnerv)

• Sommersprossenartige Pigmentierung der Achselhöhle oder Leistengegend

• Lisch-Knötchen (Pigmentanreicherungen auf der Regenbogenhaut des Auges)

• Typische Knochenveränderungen oder Verkrümmungen der langen Röhrenknochen

• Skoliosen

• auch bösartige Tumore

SymptomeSymptome(psychisch und kognitiv)(psychisch und kognitiv)

Lern-, Leistungs- und Verhaltensstörungen

• Syndrom nonverbaler Lernstörungen

• Häufig raumanalytisch und visuo-konstruktive Störungen

• Defizite im visuellen und räumlichen Gedächtnis

• Im HAWIK-Test nach unten abweichender Handlungs-IQ

• Störungen des Lesens, Schreibens und mathematischen Operationen

• Sprachbezogene Lernstörungen, expressive und rezeptive Sprachstörung

• Im Go/No-Go Paradigma signifikant häufigere Auslassungen

DiagnoseDiagnose

Kardinalsymptome: mehr als 95 % : mind. 5 Café-au-Lait Flecken mehr als 90 % : kutane Tumore bei 90 bis 100 %: Lisch-Knötchen bei ca. 80 % : Pigmentierung der Achselhöhle bei 20 % : große plexiforme Tumore weniger als 5%: alle anderen Tumore Etwa ein Drittel der Patienten haben unspezifische Symptome wie: Schulprobleme (30 %) Minderwuchs (15 %) Macrozephalie (25 %) Skoliosen (30 %) Pseudoarthrosen und Epilepsien bei weniger als 5 %

TherapieTherapie

Ursächlich nicht heilbar

• operative Entfernung der Neurofibrome und Tumore

• In Ausnahmefällen Bestrahlung

Üblicherweise nur Entfernung von Veränderungen mit

• Risiko bösartiger Entwicklung

• schwerer neurologischer oder orthopädischer Symptomatik

• gravierende kosmetische Probleme

• bei drohender Erblindung

NeurofibromatoseNeurofibromatose

Fallbeispiel: 2 Fallbeispiel: 2 ½ jährige Jessica½ jährige Jessica

PKU- PhenylketonuriePKU- Phenylketonurie

Autosomal-rezessive Stoffwechselerkrankung

Besonderheit: genetisch verursacht aber von der Umwelt beeinflussbar

Auftretenswahrscheinlichkeit: - Etwa 1% der Europäer tragen das PKU- Gen, aber weil

es rezessiv ist, entwickelt sich PKU nur bei: 1:10.000

Ursache: - Entstehung durch Mutation eines einzigen Gens auf dem langen Arm des Chromosoms 12 (Single- gene disorder)

Phenylalanin

Phenyl-4-monooxygenase

Tyrosin Adrenalin,Schilddrüsen-

hormone,Dopamin,Melanin

etc.Phenylbrenz-traubensäure

(mit Urin ausgeschieden)

- Durch Mangel an Melanin: auffallend helle Hautfarbe, oft hellblond, blaue oder rote Augen

- Ekzemähnliche Hautveränderung

- ataktisches Gangbild, Spastik der Muskulatur

- Durch Überfluss von Phenylalanin Beeinträchtigung der Hirnentwicklung bereits im ersten Lebensmonat

schwere kognitive Störungen, epileptische Anfälle, Mikrozephalie

- IQ selten über 60

- Hyperaktivität, erhöhte Reizbarkeit, Erbrechen

SymptomeSymptome

Diagnose & TherapieDiagnose & TherapieDiagnose: - Mittels Pränataldiagnostik können schon während der Schwangerschaft eventuelle Stoffwechseldefekte festgestellt werden - Screening (anhand des Guthrie-Tests) bereits bei Neugeborenen

    Therapie: - Phenylarme Diät: vegane Kost

- Diät muss in den ersten Lebenswochen angefangen werden und lebenslang eingehalten werden kann Symptomatik extrem einschränken- Unbehandelte PKU führt aufgrund starker Hirn- und Nervenschäden meist noch vor Erreichen der Volljährigkeit zum Tod

PKU- Studie von Diamond et al. (1997)PKU- Studie von Diamond et al. (1997)

Trotz Behandlung ist bei PKU-Kindern der Phenylalaninspiegel im Blut über, der Tyrosinspiegel dagegen unter dem Normalwert

Diamond et al. (1997)

- Verschiedene kognitive Tests mit jungen PKU-Patienten, die bereits als Neugeborene auf phenylarme Diät gesetzt wurden- Defizite bei der Fähigkeit zur Antwortunterdrückung und im Arbeitsgedächtnis lässt auf Schädigung des Frontallappens schließen, wohin die meisten dopaminergen Neurone projezieren

Dopamin spielt wesentliche Rolle bei der Entstehung kognitiver Defizite von PKU- Kindern Diät verringert zwar kognitive Defizite, verhindert sie aber nicht vollständig

Fragiles X- Syndrom/ fra(X)- Fragiles X- Syndrom/ fra(X)- SyndromSyndrom

Nach Trisomie 21 die häufigste Form von genetisch bedingter kognitiver Behinderung.

     Auftretenswahrscheinlichkeit:

Männer 1:2000 bis 1:4000,

Frauen 1:2500 bis 1:8000.

UrsachenUrsachen- Veränderung des Gens FMR1 auf dem X-Chromosom- FMR 1 enthält eine sich wiederholende Sequenz aus CGG-

Trinukleotiden: Normalbereich: 6 bis 44 Wiederholungen- Bei Fragilem X-Syndrom 2 Arten von Mutationen:

- Prämutation: 59 bis 200 Wiederholungen Im höheren Lebensalter Fragiler X Tremor und Ataxie

Syndrom- Vollmutation: 200+ Wiederholungen

Stilllegung der Genexpression des FMR-Proteins FMRP fehlt zur Synthetisierung weiterer Proteine Atrophie (Gewebsschwund) von Hirnzellen fragiler Bruchbereich

- Die Anzahl der Triplett-Wiederholungen steigt im Verlauf aufeinander folgender Meiosen (bis zu über 1000).

Zunahme der Schwere der Krankheit im Verlauf der Generationen (Antizipation)

SymptomeSymptome

Männer- Abstehende Ohren, vorspringende Stirn,

hervorstehendes Kinn bei gleichzeitig

schmalem Gesicht

- Breite Füße

- Herzgeräusche

- Bei 80%: vergrößerte Hoden

FMRP bereits bei frühester

Embryonalentwicklung wichtiges Protein

- Unterschiedlich stark ausgeprägte

Intelligenzminderung

- Sprachsstörungen & Perseveration

- Soziale Ängste und wenig Augenkontakt

- Wutanfälle, Stimmungsschwankungen

Frauen- nur 20% haben IQ-Werte im kognitiv

beeinträchtigten Bereich

- Spezifische kognitive Defizite: visuell-

bildliche Fähigkeit, Mathematik,

Problemlösen

- Gute verbale Fähigkeiten

- Soziale (Umgangs)Schwierigkeiten

Symptome und TherapieSymptome und Therapie

Symptome allgemein:- Behinderung kann in ihrer Schwere stark variieren und von leichten

Lernschwierigkeiten bis zu extremer kognitiver Beeinträchtigung reichen- Hyperaktivität und Aufmerksamkeitsstörungen- Bei ca. 15% der betroffenen Kinder autistische Verhaltensweisen- Bei ca. 20% Krampfbeschwerden (Epilepsie)- Bei Frauen sind die Symptome häufig milder ausgeprägt, was auf die

zufällige Inaktivierung eines der beiden X-Chromosomen in weiblichen Zellen zurückzuführen ist

Produktion unterschiedlicher Mengen an FMRP

Therapie:- Heilung nicht möglich aufgrund der genetischen Ursache- Behandlung: Ergotherapie, Verhaltenstherapie, logopädische Betreuung etc.       

(Ullrich-) Turner Syndrom(Ullrich-) Turner Syndrom

X- gebunden- rezessiver Erbgang

Auftretenswahrscheinlichkeit: - 1: 3000- Nur Frauen betroffen

Ursache:- Fehlverteilung der Chromosomen bei der Zellteilung Nur ein X-Chromosom in allen oder einem Teil ihrer Zellen (Mosaik)

- Familiäre Häufung oder hohes Alter der Eltern keine Risikofaktoren - 98 % der Schwangerschaften mit Embryonen, die einen

Chromosomenbefund 45,X haben, enden während der ersten 12 Schwangerschaftswochen mit einer Fehlgeburt

  - Kleinwuchs: durchschnittliche Körpergröße: 146 cm - Schwellungen an Hand und Fuß der Neugeborenen - Tiefer Haaransatz im Nacken - Pterygium colli (Hautfalte rechts und links vom Hals) - Ein schildförmiger Brustkorb mit weit auseinanderliegenden Brustwarzen - Viele sehr große Leberflecken - Keine oder reduzierte Produktion von Geschlechtshormonen Unfruchtbarkeit   - Fehlerhafte Entwicklung der Ovarien (an ihrer Stelle bindegewebige Stränge, streak gonads)     - Ausbleiben der Pubertätsentwicklung: Menstruation bleibt aus, sowie die

Entwicklung von Busen und Geschlechtsbehaarung   - Bei 10%: Verengung der Hauptschlagader oft erfolgreiche OP - Bei 12%: andere weniger schwere Herz- Anomalien - Evtl. Nierenfehlbildung  - Später kann es zu Osteoporose kommen

SymptomeSymptome

Symptome und DiagnoseSymptome und DiagnoseKognitive und psychische Symptome:- Intelligenz nicht beeinträchtigt- Verbaler IQ normal- Probleme mit räumlichen Vorstellungsvermögen, Mathematik,

Arbeitsgedächtnis, visuelles Gedächtnis. Einige Wissenschaftler nehmen an, dass dies auf Lateralisierungsunterschiede zurückzuführen ist 

- Oft wenig Selbstbewusstsein, unreifes Verhalten, Verhaltensstörungen, wenige Freundschaften, Aufmerksamkeits- und Impulsivitätsprobleme 

-  Symptomatik kann bei Mosaik abgeschwächt sein Diagnose:- Per Chromosomenanalyse

TherapieTherapie

- Verabreichung von Wachstumshormonen: Einnahme mit ca. 7 Jahren: Anstieg der Körpergröße

- Verabreichung weiblicher Geschlechtshormone im Alter von 12/ 13

Brustentwicklung, Regelblutung, Entwicklung der äußeren Geschlechtsorgane, höhere Körpergröße. Unfruchtbarkeit bleibt

- Verabreichung sollte bestenfalls bereits im Kleinkindalter erfolgen

- Geschlechtshormonbehandlung muss lebenslang erfolgen um Osteoporose zu verhindern

- Wichtig, dass sie in ihrer Kindheit stimuliert werden und ihrem Alter entsprechend behandelt werden

Studie: Ross et al.Studie: Ross et al.

Ross et al. (1999) :

12 jährige Turner-Mädchen bekamen Östrogene und wurden während ihrer Pubertät beobachtet Selbstbewusstsein und Verhalten wurden signifikant besser, soziale Schwierigkeiten nahmen ab

Ross et al. (2000) : Versuch mit Placebo vs. Östrogen Östrogengruppe signifikant besser in verbalen- und

Arbeitsgedächtnis- Aufgaben. Annahme, dass Östrogene wichtige Rolle in kognitiver

Entwicklung spielen

SyndromSyndrom UrsacheUrsache SymptomeSymptome TherapieTherapieWilliams-Beuren

Mikrodeletion am Chromosom 7 durch Spontanmutation während der Meiose

Unterschiedl. kog. Behinderung MuskelhypotonieMotorische Störungen Elfengesicht

Nur symptomatisch,Heilpädagog. Frühförderung,Krankengymn.,Ergotherapie

Prader- Willi

Paternale Deletion: Stück des vom Vater vererbten Chromosom 15 fehltMaternale Deletion: 2 Chromosomen 15 der Mutter, keins des Vaters

MuskelhypotonieÜbergewichtMandelförmige Augen herabgezogene Mundwinkel

Nur SymptomatischWachstums-hormontherapie (umstritten)Diät

Neurofibromatose

Genetische Veränderung Chromosom 17(Genetische Veränderung Chromosom 22)

Café-au-lait FleckenNeurofibrome, OptikusgliomHyperpigmentierung Lisch-KnötchenADSEntwicklungsverzögerung

Op. Entfernung der Neurofibrome,neuropsycholog Diagn. + Therapie der Lernstörungen

PKU Single gene disorder (Chr. 12) Anhäufung von Phenylalanin Mangel an Tyrosin, Dopamin

Helle Haare & HautIQ +/- 60

Phenylarme Diät

Fragiles X Vermehrte Triplett-Wiederholung auf X,Antizipation

Unterschiedlich starke Behinderung

Nur Symptom-behandlung

Turner Nur bei Frauen: Nur ein X. Evtl. Mosaik

Kleinwuchs, IQ normal

Wachstums- & Geschlechts-hormone

QuellenQuellen

Heubrock, D. & Petermann, F. (2000). Lehrbuch der Klinischen Kinderneuropsychologie: Grundlagen, Syndrome, Diagnostik und Intervention. Göttingen: Hogrefe- Verlag. S. 40- 58

Pinel, J. P. J. (2001). Biopsychologie, Forth Edition. Heidelberg: Spektrum

Psychrembel (1997). Klinisches Wörterbuch, 158. Auflage. Berlin: Walter de Gruyter

Tager- Flusberg, H. (2003). Developmental disorders of genetic origin. In: M.de Haan, & M. H. Johnson (Eds.) The cognitive neuroscience of development, New York: Psychology Press 237- 261.

Wikipedia