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Holstege A., Landshut56. Bayerischer Internisten-Kongress, München, 22.10.2017
Fettleber, PBC, PSC - was gibt es Neues?
Fettleber,primär biliäre Cholangitis,
primär sklerosierende Cholangitis:Was gibt es Neues?
56. Bayerischer Internisten-Kongress21. - 22.10.2017, München
Axel Holstege, Landshut
Holstege A., Landshut56. Bayerischer Internisten-Kongress, München, 22.10.2017
Fettleber, PBC, PSC - was gibt es Neues?
Nearly 4 in 10 U.S. adults are now obese,CDC saysSunday, October 15, 2017
In addition, just under 2 in 10American children — thosebetween 2 and 19 years ofage— are now consideredobese as well.
Holstege A., Landshut56. Bayerischer Internisten-Kongress, München, 22.10.2017
Fettleber, PBC, PSC - was gibt es Neues?
LTX oder Ci-assoz. Tod
NASHNAFLD
HCC
20% 10%Zirrhose
)Progression der nicht-alkoholischenFettlebererkrankung (NAFLD)
Hui et al. (2003) Hepatology 38:420
Charlton (2008) Hepatology 47:1431
White et al. (2013) Clin Gastroenterol Hepatol 10:1342
Williams et al. (2011) Gastroenterology 140:124
Prävalenz
4%12,2%
Bevölkerung
10-24%46%
0,34%-4,26%
TherapieAdipositasMetabol. SyndromDiabetes mellitus IIHypertriglyceridämie
häufigste Indikation füreine LTX bei unter 50-Jährigen in den USA
Banini BA, et al. 2016.ACG Abstrakt 46.
Holstege A., Landshut56. Bayerischer Internisten-Kongress, München, 22.10.2017
Fettleber, PBC, PSC - was gibt es Neues?
LTX oder Ci-assoz. Tod
NASHNAFLD
HCC
20% 10%Zirrhose
)Progression der nicht-alkoholischenFettlebererkrankung (NAFLD)
Hui et al. (2003) Hepatology 38:420
Charlton (2008) Hepatology 47:1431
White et al. (2013) Clin Gastroenterol Hepatol 10:1342
Williams et al. (2011) Gastroenterology 140:124
Prävalenz
4%12,2%
Bevölkerung
10-24%46%
0,34%-4,26%
AdipositasMetabol. SyndromDiabetes mellitus IIHypertriglyceridämie
Holstege A., Landshut56. Bayerischer Internisten-Kongress, München, 22.10.2017
Fettleber, PBC, PSC - was gibt es Neues?
Esteset al. (2017) Hepatology: 10.1002/hep.29466
D = 168%
Entwicklung der Inzidenz von dek. Zirrhose,HCC und Lebertod bei NAFLD bis 2030
Entwicklung der Inzidenz von dek. Zirrhose,HCC und Lebertod bei NAFLD bis 2030
D = 178%
D = 137%
Fälle dekompensierter Leberzirrhose
Leber-assoziierte Todesfälle
Fälle von HCC
Zunahme der NAFLD Prävalenz um 21% von 83,1 auf 100,9 Mill. (USA)
Holstege A., Landshut56. Bayerischer Internisten-Kongress, München, 22.10.2017
Fettleber, PBC, PSC - was gibt es Neues?
Gewichtsabnahme
“life-style” Modifikationkörperl. Aktivität, qualit./quant. Ernährungsumstellung
medikamentöse TherapieOrlistat (Lipasehemmer)
Liraglutid (GLP-1 Agonist)
operative/endoskopische Therapie
Probiotika
Nicht-alkoholische SteatohepatitisNicht-alkoholische Steatohepatitis(NASH): Therapieoptionen
Schindler et al. (2011) DMW 136:1570-1573Parekh & Anania (2007) Gastroenterology 132, 2191-2207Ibrahim et al. (2010) Gastroenterology 138: 2228-2245
Pomrat et al. (2010) Hepatology 51: 121-129
Nicolucci et al (2017) Gastroenterology im Druck
Zelber-Sagi et al. (2006) Clin Gastroenterol Hepatol 4: 639Harrison et al. (2009) Hepatology, 49: 80-86
Armstrong et al. (2016) Lancet 387: 679-690
Holstege A., Landshut56. Bayerischer Internisten-Kongress, München, 22.10.2017
Fettleber, PBC, PSC - was gibt es Neues?
Prozent Gewichtsabnahme und histologischeBesserung der NAFLD (life-style)
Analyse von Daten aus 4 randomisierten Studien
*abhängig vom Ausmaß des Gewichtsverlustes
Hannah WN, et al.Clin Liver Dis.
2016;20:339-350.
≥ 5%
≥ 7%
Gewichtsverlust ≥ 10%
≥ 3%
Fibroseregression
(45% der Pat.)
NASHVerbesserung
(64% - 90%)*
Ballooning/Entzündung(41% - 100%)*
Steatosis(35% - 100%)*
Bewegungund Diät
Holstege A., Landshut56. Bayerischer Internisten-Kongress, München, 22.10.2017
Fettleber, PBC, PSC - was gibt es Neues?
Probiotika reduzieren die Fettmasse beiadipösen Kindern
Probiotika reduzieren die Fettmasse beiadipösen Kindern
Doppelt-blinde, Plazebo kontrollierte Studie anübergewichtigen oder adipösen ansonsten gesundenKindern (7-12 Jahre)
Oligofruktose-angereichertes Inulin (8 g/day (13.2kcal/d) oder eine isokalorische Menge eines Plazebos(3.3 g/Tag Maltodextrin) über jeweils 16 Wochen
Die Studie schlossen ab: 20/22 Probiotika Gruppe und18/20 in der Plazebo Gruppe
Parameter OI Plazebo
Gewicht Z-Score -3,1% +0,5%
Körperfett -2,4% +0,05%
Rumpffett -3,8% -0,3%
IL6 -15% +25%
Triglyceride -19%
Bifidobacterium spp
Nicolucci et al (2017) Gastroenterology 153:711-722
Holstege A., Landshut56. Bayerischer Internisten-Kongress, München, 22.10.2017
Fettleber, PBC, PSC - was gibt es Neues?
Darm Mikrobiom-basierte metagenomische Signatur zurnicht-invasiven Diagnostik der fortgeschrittenen
Leberfibrose bei NAFLD
Loomba et al. (2017) Cell Metab 25:1054-1062
Prospektive Studie, die das Mikrobiom des Darmes untersuchte, indemDNA aus Stuhlproben sequenziert wurde.
Die Studie erfolgte an 86 sehr gut charakterisierten Patienten mithistologisch gesicherter Fettleber (NAFLD). 72 hatten eine milde/mäßige (Stadium 0-2 Fibrose) NAFLD und 14 eine
fortgeschrittene Fibrose (Stadium 3 oder 4 Fibrose). 40 verschiedene Merkmale von 37 Bakterien Spezies wurden identifiziert
(p < 0.006).Mit hoher diagnostischer Sicherheit (AUC 0,936) konnte eine
fortgeschrittene Fibrose bei NAFLD anhand einer Stuhlprobediagnostiziert werden.
Holstege A., Landshut56. Bayerischer Internisten-Kongress, München, 22.10.2017
Fettleber, PBC, PSC - was gibt es Neues?
NASH Therapiestudien: Medikamente undhistologische Besserung der NASH
NASH Therapiestudien: Medikamente undhistologische Besserung der NASH
Pa
tien
ten
(%)
11/145
8/144
36
21 2213
6
47
21
39
929
5 8
Vitamin E800 IU/d Pioglitazon
30 mg/d
Liraglutid1.8 mg/d OBC
25 mg/d
Elafibranor120 mg/d
100
80
60
40
20
0
Cenicriviroc150 mg/d
P = .05
P = .001P = .019
P = .08 P = .01 P = .49
Aktive TherapiePlazebo
n/N =29/80
15/72
33/70
15/72
9/23
2/22 22/
10213/98
9/31
2/39
• Ergebnisse von verschiedenen Studien, kein direkter Vergleich
– Therapiezeiten und untersuchte Populationen können variieren
Rotman & Sanyal Gut 2017; 66:180–190.
antioxidativ
Insulin-sensitizer
GLP-1Analog
FXR- Agonist
PPAR α/δAgonist
CCR2/CCR5Antagonist
Holstege A., Landshut56. Bayerischer Internisten-Kongress, München, 22.10.2017
Fettleber, PBC, PSC - was gibt es Neues?
29/145
15/144
4131 35
19
34
10
44
3126
1420
P = .24 P = .12
P = .46
P = .004
No data
P = .02
NASH Therapiestudien: Medikamente undhistologische Besserung der Fibrose
NASH Therapiestudien: Medikamente undhistologische Besserung der Fibrose
33/80
22/72
31/70
22/72
6/23
3/22
36/102
19/98
27/80
100
80
60
40
20
0
Pa
tien
ten
(%)
n/N =
Rotman Y, Sanyal AJ. Gut 2017;66:180–190.
Aktive Therapie
Plazebo
Neuschwander-Tetri BA, et al. Lancet. 2015;385:956-965Friedman et al. Hepatology. 2017 Aug 17. doi: 10.1002/hep.29477
Holstege A., Landshut56. Bayerischer Internisten-Kongress, München, 22.10.2017
Fettleber, PBC, PSC - was gibt es Neues?
AASLD – Practice Guidance (nicht Guideline)
20. Pioglitazon kann zur Therapie der Steatohepatitisbei Patienten mit histologisch gesicherter NASH (+/-DM II) eingesetzt werden.
21. Vitamin E (a-Tocopherol) in einer täglichen Dosisvon 800 IU/Tag verbessert die Leberhistologie beinicht-diabetischen Erwachsenen mit histologischgesicherter NASH und kann bei diesen Patienteneingesetzt werden. (nicht bei DM, Zirrhose, ohneBiopsie)
Chalasani et al. (2017) Hepatology XX: YY-ZZ
Holstege A., Landshut56. Bayerischer Internisten-Kongress, München, 22.10.2017
Fettleber, PBC, PSC - was gibt es Neues?
Primär biliäre Cholangitis (PBC, früher: primärbiliäre Zirrhose): Klinik und Laborchemie
Primär biliäre Cholangitis (PBC, früher: primärbiliäre Zirrhose): Klinik und Laborchemie
Serumenzyme: Cholestase
Immunglobuline: IgM
Lipide: Cholesterin
Antikörper: AMA-M2 pos.
(anti-sp100/anti-gp210)
HistologieAssoziiert mit Autoimmunthyreoiditis
Sicca-SyndromCREST-SyndromRaynaud Phänomen
Holstege A., Landshut56. Bayerischer Internisten-Kongress, München, 22.10.2017
Fettleber, PBC, PSC - was gibt es Neues?
Neue therapeutische Ansätze bei PBC
↑ Cholesterin
↓ Gallensäuren
CYP7α1
↓ Fibrose
↓ HepatischeTriglyceride
↑ Glucose-Toleranzviele Mechanismen
via ↓ SREPB-1C
RX
R
via ↑ β-Oxidation
↓ Sternzell-aktivierung
via ↑ iNOS↓ PortalerDruck
ObeticholsäureFibrate (über PPARa
1. Cariou B, et al. Diabetes Metab. 2008;34:685-691.2. Calkin AC, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13:213-224.3. Verbeke L, et al. Hepatology. 2014. 59:2286-98
Holstege A., Landshut56. Bayerischer Internisten-Kongress, München, 22.10.2017
Fettleber, PBC, PSC - was gibt es Neues?
•N = 217 Patienten mit PBC und nicht ausreichender UDC Wirksamkeitoder Unverträglichkeit;
•3 Gruppen: Plazebo, 5-10 mg und 10 mg Obeticholsäure/Tag
•primäres Zielkriterium: Abnahme der AP auf < 1,67 x ONW (mind. 15%Abnahme) und normales Bilirubin; 93% nahmen UDC weiter
Obeticholsäure bei PBC
Nevens et al. N Engl J Med 2016; 375:631-643
10%
46% 47%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
Plazebo OBC 5-10 mg OBC 10 mgPa
t.m
itA
bfa
lld
erA
P<
1,6
7x
ON
Wu
nd
no
rm.B
ilin
ach
12
Mo
na
ten
(%)
OBC hat keinen Einfluss auf die Fibrose!Pruritus bei 68% der Patienten unter OBC (Plb: 38%)Erhebliche Kosten: 30 Tabletten kosten 4.287,34 € +
100 Tabletten UDC 250 mg 39,32 €Verordnung nur bei Therapieversagen/Unverträglich-
keit von UDC allein !!!Warnung der US Food und Drug Administration
(FDA) vom 21.9.2017: 19 Todesfälle (7 / 8 Fällen mit
nachvollziehbaren Todesursachen hepatisch bedingt); Todesfälle warenPatienten mit eingeschränkter Leberfunktion, die täglich 5 mg statt 2 x 5mg/Woche einnahmen
Holstege A., Landshut56. Bayerischer Internisten-Kongress, München, 22.10.2017
Fettleber, PBC, PSC - was gibt es Neues?
Therapie mit Bezafibrat (400 mg/Tag) und UDCbei PBC
Therapie mit Bezafibrat (400 mg/Tag) und UDCbei PBC
Median 38 Monate26/48 mit normaler AP
Reig et al. Am J Gastroenterol advance online publication, 10 October 2017; doi: 10.1038/ajg.2017.287
Holstege A., Landshut56. Bayerischer Internisten-Kongress, München, 22.10.2017
Fettleber, PBC, PSC - was gibt es Neues?
Therapie bei PBC
PBC gesichert
Beginn mit UDC (12-13 mg/kg KG)
Kein biochem. Ansprechennach 6 Mo
• Obeticholsäure+UDC• Budenosid+UDC*• Fibrat+UDC*• Studieneinschluss
LTX oderandere TX
Biochem. Ansprechen nach 6Monaten
UDC weiter
Overlap-Syndrom?Compliance?
EASL Clinical PracticeGuidelines. (2017) J Hepatol67, 145-172
Holstege A., Landshut56. Bayerischer Internisten-Kongress, München, 22.10.2017
Fettleber, PBC, PSC - was gibt es Neues?
Primär sklerosierende Cholangitis
ERCP
g-GTAP
Holstege A., Landshut56. Bayerischer Internisten-Kongress, München, 22.10.2017
Fettleber, PBC, PSC - was gibt es Neues?
norUrsodeoxycholsäure bessert die Cholestasebei PSC
norUrsodeoxycholsäure bessert die Cholestasebei PSC
Fickert et al. (2017) J Hepatol 67, 549-558
Prospektive rand./kontr., Phase 2Studie an 161 PSC-Patienten ohneUDC und mit erhöhter APPrimärer Endpunkt: Abnahme der AP
Holstege A., Landshut56. Bayerischer Internisten-Kongress, München, 22.10.2017
Fettleber, PBC, PSC - was gibt es Neues?
Zusammenfassung
Patienten mit Fettleber und ihren Folgen werden in denkommenden Jahrzehnten deutlich zunehmen.
Life-Style Änderungen sind entscheidend (Aktivität , Kalorien )
Medikamente gegen NASH können derzeit nicht empfohlenwerden (Deutsche Leitlinie)
Vorsicht und Zurückhaltung vom Einsatz der OBC bei PBC
UDC bleibt bei PBC der Standard!
UDC ist bei PSC eine Option, zukünftig vielleicht norUDC
Holstege A., Landshut56. Bayerischer Internisten-Kongress, München, 22.10.2017
Fettleber, PBC, PSC - was gibt es Neues?
Darm Mikrobiom-basierte metagenomische Signatur zurnicht-invasiven Diagnostik der fortgeschrittenen
Leberfibrose bei NAFLD
Loomba et al. (2017) Cell Metab 25:1054-1062
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