Highlights aus der medizinischen Onkologie · • Palbociclib (Ibrance ... 2016 ASCO Annual...

Highlights aus dermedizinischen

OnkologieESIO-Fortbildung 15.09.16

Susanna StollKlinik für Medizinische Onkologie

USZ / Stadtspital Triemli

Uebersicht

• Neue Substanzen:- Palbociclib- Olaparib

• Adjuvante endokrine Therapie- 10 versus 5 Jahre- OFS + Tamoxifen/AI

Neue Substanzen

Lancet Oncol 2015; 16: 25–35

Lancet Oncol 2015; 16: 25-35

Methoden

• Phase II-Studie

• N = 165, postmenopausal,fortgeschrittener ER+ HER2- BC

• Letrozol 2,5mg/d kontinuierlichoder Letrozol 2,5mg/d + Palbociclib125mg/d für 3 Wochen, 1 WochePause, q4w

Hintergrund

• Palbociclib (Ibrance®): Oralersmall-molecule Inhibitor derCyclin-abhängigen Kinasen (CDKs)4 und 6

• Präklinische Evidenz:Wachstumshemmende Aktivität beiER+ BC-Zellen und Synergie mitAnti-Oestrogenen

The cyclin D/cyclin-Dependent kinase

(CDK)4/6/retinoblastoma(Rb) Pathway

and the cell cycle

ResultateMedian follow-up 29,6 Mte

Palbociclib +Letrozol (N=81)

Letrozol(N=84)

mPFSp=0,0004

20,2 Mte 10,2 Mte

mOSp=0,42

33,3 Mte 37,5 Mte

Progression-free survival

Overall survival

Paloma-22016 ASCO Annual Meeting,

Abstract Number 507

Methoden

• Randomisierte doppelblinde PhaseIII-Studie zur Bestätigung derResultate von PALOMA-1

• N = 666 postmenopausal,Randomisierung 2:1

2016 ASCO Annual Meeting, Abstract Number 507

Resutate

2016 ASCO Annual Meeting, Abstract Number 507

Palbociclib +Letrozol

Letrozol

mPFSp<0,000001

24,8 Mte 14,5 Mte

ORRp=0,03

42,1% 34,7%

CBRp<0,0001

84,9% 70,3%

Toxizität

2016 ASCO Annual Meeting, Abstract Number 507

AE Palbociclib +Letrozol

Letrozol

Neutropenie 79,5% 6,3%

Nausea 35,1% 26,1%

Fatigue 37,4% 27,5%

Alopezie 32,9% 15,8%

Konklusion

Palbociclib + Letrozol ⇒Signifikant effizient und sicherbei Patientinnen mitfortgeschrittenem ER+ HER2-BC ohne Vortherapie

Lancet Oncol 2016; 17: 425–39

Methoden

• Doppelblinde Multizenter Phase III-Studie

• N = 521, ≥ 18y, mBC ER+ HER2-, nachProgress unter endokriner Therapie

• Randomisierung 2:1

• Palbociclib 125mg/d für 3 Wochen, 1Woche Pause, q4w + Fulvestrant oderPlazebo + Fulvestrant

Resultate

Median follow-up 8,9 Mte

Palbociclib +Fulvestrant

(N=347)

Plazebo +Fulvestrant

(N=174)mPFSp<0,0001

9,5 Mte 4,6 Mte

Progression-free survival

Toxizität

AE Grad 3-4 Palbociclib +Fulvestrant

Plazebo +Fulvestrant

Neutropenie 65% 1%

Leukopenie 28% 1%

Fatigue 2% 1%

SAE 13% 17%

Konklusion

Palbociclib + Fulvestrantß

Signifikate Verbesserungdes PFS, unabhängig von

vorgängigen Therapien

Olaparib beiBRCA-

Mutationsträgerinnen

OLYMPIA IBCSG/SAKK

Olaparib300 mg bd12 Monate

Plazebo12 Monate

IDFS

DistantD

FS;OS

Randomi-sierung 1:1

N=1320

BRCA+, post neoadj. CTTNBC, HR+/HER2-

BRCA+, post adjuv. CTTNBC, HR+/HER2-

N Engl J Med 2012;366:1382-92

Lancet Oncol 2014; 15:852-61

Methoden

• Doppelblinde Phase II-Studie,N = 265

• Rezidivierte high grade seröse OC• ≥ 2 Platin-haltige Chemotherapien• pR oder cR nach letzter Therapie• Olaparib versus Plazebo als

Erhaltungstherapie

Progression-free survival

Olaparib Plazebo HR

Alle Patientinnen(N=265)

8,4 Mte 4,8 Mte 0,35p<0,0001

BRCA wild-type(N=136)

7,4 Mte 5,5 Mte 0,54p=0,008

BRCA-mutiert(N=118)

11,2 Mte 4,3 Mte 0,18p<0,0001

Median Overall survival

Median follow-up 37,3 Mte

Olaparib(N=136)

Plazebo(N=129)

mOSp=0,44

37,1 Mte 37,6 Mte

Progression-free survival

BRCA-mutated BRCA wild-type

Overall survival

BRCA-mutated BRCA wild-type

Toxizität

AE Grad 3-4 Olaparib Plazebo

Fatigue 7% 3%Anämie 5% <1%Nausea 2% 0%SAE 18% 9%

Cancer 2016;122:1844-52

Methoden

• 23% mit Switch von Plazebo zuOlaparib bei Progress

• Post hoc-Analyse von 97 BRCA+Patientinnen nach Ausschluss vonZentren mit Patientinnen mitSwitch bei Progress

Overall survival

AlleHR 0,73 (p=0,192)

Kein SwitchHR 0,52 (p=0,039)

Adjuvante endokrineTherapie: Neue

Optionen

ATLAS und aTTomTamoxifen 10 vs 5y (prä-und postmenopausal)

ATLAS aTTom

Rezidive (Event rate ratios)Reduktion Jahr 5-9 0,9 0,9

Reduktion Jahr ≥ 10 0,75(95%CI 0,62-0,90)

0,75(95%CI 0,66-0,86)

BC-Mortalität (Event rate ratios)Reduktion Jahr 5-9 0,97 1,03Reduktion Jahr ≥ 10 0,71

(95%CI 0,58-0,88)0,77

(95%CI 0,64-0,92)

Toxizität

AE ATLAS aTTom

Lungenembolien RR 1,9

CVI RR 1,1

Endometrium-karzinom- KumulativesRisiko Jahr 5-14

- Mortalität

RR 1,7

3,1% vs 1,6%0,4% vs 0,2%

RR 2,2

1,1% vs 0,6%

Konklusion

Tamoxifen 10 Jahre vs nihil

ß• Reduktion BC-Mortalität um ca. 1/3

während Jahr 1-10 nach ED

• Um die Hälfte in der 2. Dekadenach ED

N Engl J Med. 2016; 375(3): 209-19

Studiendesign MA.17R

Tamoxifen AI

Plazebo

Letrozol

R

4,5-6Jahre

BeliebigeDauer

5 Jahre

5 Jahre

0-2 Jahre

N = 1918postmenopausal

Resultate

Median follow-up 6,8 Jahre

Letrozol Plazebo

5y DFSHR 0,66, p=0,01

95% 91%

Annual incidence rateof cBCHR 0,42, p=0,007

0,21% 0,49%

5y OSHR 0,9, p=0,83

93% 94%

DFS und OS

Kumulative Inzidenz kontraleraler BC

Toxizität

AE Letrozol Plazebo

Neu Osteoporose 11% 6%

Frakturen 14% 9%

Hitzewallungen 3% 2%

Arthralgien 2% 3%

QoL Kein signifikanterUnterschied

Konklusion

AI für 10 Jahreß

- DFS signifikant länger- Tiefere Inzidenz für cBC- Bz. OS kein Unterschied

N Engl J Med 2014;371:107-18

N Engl J Med 2015;372:436-46

TEXT: Tamoxifen and Exemestan TrialSOFT: Suppression of Ovarian Function Trial

SOFT and TEXT Designs

TEXT (N=2672)

SOFT (N=3066)

Keine Chemotherapie

Mit Chemotherapie

Alle Frauen < 35 Jahre

Overall survival

Toxizität

AE Grad 3-4 Tam Tam + OFS Exe + OFS

Hitzewallungen 7,6% 12% 10%

Depression 3,8% 4,4% 3,8%

Schlafstörung 2,9% 4,3% 3,8%

Jeglicher Grad

Muskuloskelettal 69% 76% 88,7%

Vaginale Trockenheit 41,8% 47,7% 52,4%

Libidoverlust 42,4% 40,9% 45%

Konklusion

• OFS+Tamoxifen: Kein signifikanterBenefit für alle

• Hohes Rückfallrisiko, Indikation fürACT, prämenopausal nach ACT:OFS ⇒ Reduktion Rückfallrisiko, v.a.bei < 35y

• OFS+Exemestan vs OFS+Tamoxifen:Signifikant weniger Rückfälle

ASCO-Guidelines

J Clin Oncol 2016; 34: 1698-1701

OFS + Tamoxifen oder Aromatasehemmer

• BC Stadium II oder III, ACTempfohlen

• BC Stadium I oder II, höheresRückfallrisiko, ACT erwogen

• BC ≤ 35y• HER2+: Höherer Bereich des

Risikospektrums

Nur Tamoxifen oder Aromatasehemmer

• BC Stadium I ohne Indikationfür ACT

• T ≤ 1cm N0

Take home message

• Palbociclib+endokrine Therapie:Benefit bei fortgeschrittenem/mBC in ≥1. Therapielinie

• Adjuvante endokrine Therapie:- 10y > 5y, für welches Kollektiv?- OFS+Exemestan > OFS+Tamoxifen:

Vorteil bei hohem Rückfallrisiko

Vielen Dank fürIhre

Aufmerksamkeit!