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M. Wöhr, Klinik für Urologie und Kinderurologie RoMed Klinikum Rosenheim
HWI mit multiresistenten Erregern
Zahlen, Fakten, Definitionen
• Weltweit jeder 4. Todesfall infektionsbedingt
• Konzentration auf grampositive Keime
Bedrohung durch Selektion resistenter
gramnegativer Spezies ( Penicillin, Cephalosporine,
Fluochinolone )
vermehrter Einsatz von Carbapenemen
Carbapenemresistenz
• Morbidität • Mortalität • Verweildauer • Kosten
• 2008 ca. 132 000 MRSA - Fälle • 34 000 = 26 % nosokomial erworben
Zahlen, Fakten, Definitionen
• HWI häufigste Infektionen überhaupt
• 50 % aller Frauen mindestens 1x im Leben
• 30 – 40 % aller nosokomialen Infektionen
• ca. 18 % aller Infektionen auf Intensivstationen
• Keime aus der enteralen Mikroflora
z.B. Escherichia coli, Proteus, Klebsiellen
Uropathogene Virulenz
• Bakterielle Adhäsion am Urothel
( Siderophore, Autotransportproteine )
• Biofilmbildung
• Flagellen ermöglichen Aszension
• Toxine
• Urease ( z.B. Proteus )
NH3 - Freisetzung alk. Milieu
Harnsteinbildung
Schutzmechanismen
• Oberflächenbeschaffenheit
• Muco / Lipopolysaccharide
• Körpereigenes Immunsystem
( humoral, zellulär )
• Urinausscheidung
Zahlen, Fakten, Definitionen
• Erregerspektrum gleichbleibend
• zunehmende Antibiotikaresistenz
Nitrofurantoin < 6 %
Trimethoprim / Sulfonamid 15 – 25 %
Fluochinolone 15 %
Amoxicillin > 30 %
Angaben von RKI und Paul - Ehrlich - Institut
Antibiotikaresistenz
• Hohe Teilungsrate / Wachstumsgeschwindigkeit
• Ideales feucht-warmes Milieu im Harntrakt
• Veränderung der bakteriellen Zielstruktur für
das Antibiotikum
• Enzymatische Inaktivierung des Antibiotikums
• Verringerung der Antibiotikakonzentration an
der Zielstruktur
Unkomplizierte HWI Nationale S3 – Leitlinie, www. awmf.de
Häufigkeit und deren (unkritische) antibiotische Therapie
Selektionsdruck auf ursächliche Bakterien und
kollaterale Flora
Antibiotikaresistenz
auch in Veterinärmedizin
Definition
• Keine relevanten anatomischen / funktionellen Anomalien des Harntraktes • Keine relevanten Begleiterkrankungen
Unkomplizierter HWI
Unterer HWI: Zystitis
Klinik
Dysurie, Pollakisurie, imp. HD, Schmerzen
Oberer HWI; Pyelonephritis + Flankenschmerz, > 38 °C, KS Nierenlager
Asymptomatische Bakteriurie
Einteilung unkomplizierter HWI
Patientengruppen
• Gesunde, nicht schwangere Frauen in der Prämenopause • Gesunde Schwangere • Gesunde Frauen in der Postmenopause • Patienten mit Diabetes mellitus
HWI bei Männern sind in der Regel kompliziert
Rez. HWI: ≥ 2 symptomat. Episoden / Halbjahr ≥ 3 symptomat. Episoden / Jahr
Diagnostik
Fehlerquote bei klinischer Einschätzung und Urinteststreifen: ca. 30 %
• Anamnese
• Klinische Untersuchung
• Urin: · Teststreifen
• Mikroskopie
• Uricult
• Sonographie
• CT / MRT / IVP etc.
• Endoskopie
„Standardpatient“ }
} }
+ • Pyelonephritis • Schwangere • Komplizierende Faktoren
Therapiekontrolle
+ Situationsbezogen
Urinentnahme
Männer
Frauen
Kinder
Mittelstrahlurin Aber richtig !!!
Mittelstrahlurin Katheterurin
Auffangsäckchen Spontanurin
Punktionsurin
problematisch
Urinkulturen
Erregeridentifikation und Empfindlichkeitsprüfung = Voraussetzung für gezielte Therapie
> 105 koloniebildende Einheiten von uropathogenen Keimen
> 103 – 104 bei Symptomatik ( bei Reinkulturen )
Bei Punktat jede Erregerzahl mit uropathogenen Keimen
Signifikant, wenn
Vor Gabe von Antibiotika
Therapie
• Spontanheilungsrate: 25 - 42 % • Aber mit Therapie bessere Raten bezügl. klinischer und mikrobiologischer Heilung und Rezidivraten
Christians et al 2002, Ferry et al 2007, Falagas et al 2009
Risiko für Pyelonephritis bei unkompliziertem HWI 1 – 2%
Christians et al 2002, Ferry et al 2004
Therapieempfehlung
Therapie
• Wenn möglich oral
• Individuelles Risiko
• Erregerspektrum
• Resistenzlage
• NW
• Kollateralschäden ???
• Aminopenicilline
/ ß-Lactamaseinhibitor
• Cephalosporine
• Fluochinolone
• Fosfomycin
• Nitrofurantoin
• ( Pivmecillin )
• Cotrimoxazol
Hohes Selektionsrisiko + Risiko für Clostridium difficile assoziierte Colitis
Cephalosporine und Fluochinolone nicht 1. Wahl bei HWI
Asymptomatische Bakteriurie
Soll nicht behandelt werden, außer bei
• Schwangerschaft • Invasiven Interventionen im Harntrakt • Komplizierende Begleiterkrankungen
Nicht behandelt werden müssen Patienten
• mit Diabetes und stabiler Stoffwechsellage • in Heimen • alte Menschen • mit Kathetern, DJ, Nephrostomie etc. • mit Harnableitung • neurologischen BES
Multiresistente Keime
MRSA
VRE
ESBL
Clostridium difficile assoziierte Diarrhoe
Neu - Delhi - Metallo - Lactamase bildende Keime
Methicillin resistente Staphylokokken
Vancomycin resistente Enterokokken
Extended spectrum ß -Lactamase
Resistenzbildung
ß – Lactamasen
Bakterielle Enzyme, die den ß - Lactamring von Antibiotika spalten können --- > Inaktivierung z.B.Penicilline, Cephalosprine
ß - Lactam Inhibitoren ( Tazobactam, Sulbactam ) Reserveantibiotika z.B. Carbapeneme
• Gene durch Punkmutation enstanden • Weitergabe über sog. Plasmide oder auf Chromosonen gespeichert • Hohe Teilungsrate • Mutationsrate erhöht • Rasche Selektion resistenter Bakterien
Resistenzbildung
ESBL (= Extended Spectrum Lactamases ) bildende Keime
• Zusätzliche Resistenzen z.b. gegen Cephalosporine aller Generationen und Monobactame • Enterobacter • E. Coli • Klebsiellen
Spaltet Vierringlactam durch Hydrolyse
Resistenzbildung
Deutsches Ärzteblatt Nr. 45 2010
Neu – Delhi – Metallo – ß – Lactamase ( NDH1 )
• Resistent gegen • Carbapeneme • Chinolone • Cycline • Aminoglykoside
• Weitergabe der Erbinformation durch mobile genetische Elemente sog. Genkassetten • Austausch mehrerer Resistenzgene • Springende Gene sog. Transposons • Zusätzlich Promotoren • Mehrfachkopien des Resistenzgens • Austausch über Art – und Gattungsgrenzen hinweg
NDM 1 - bildende Keime
Aussichten ???
Leere „Pipeline“ der Antibiotikaforschung
„ Ende der antibiotischen Ära “
Veränderung der Resistenzlage
Zur Epidemiologie und Antibiotikaempfindlichkeit von invasiven E.Coli - Isolaten Auswertung der Blutkulturstudien der Paul – Ehrlich - Gesellschaft Andrea Becker Erika J. Rosenthal et al. Chemotherapiejournal Heft 2 April 2011
• Vergleich der Daten 2000/2001 mit 2006 / 2007
• E. Coli 25 % der Isolate aus Blutkulturen
• 55 % durch Harnwegsinfektionen
Veränderung der Resistenzlage
Cofotaxim – Resistenz als Surrogatparameter für ESBL
Ciprofloxacinresistenz:
Cefotaximresistenz:
10,9 % 31,3 %
1,2 % 4,8 %
Veränderung der Resistenzlage
Mehrfachresistenz gegen Ampicillin, Ciprofloxacin und Cefotaxim
Zweiklassenresistenz
6,3 % 17,1 %
Dreiklassenresistenz
2,6 % 3,8 %
0,2 % 1,1 %
Vierklassenresistenz
Resistenzlage Urologie RoMed
Keimspektrum alle Materialien
E.coli 43 %
Enterococcus faecalis 29 %
Koag. neg. Staphylokokken 17 %
Pseudomonas aeroginosa 8 %
Klebsiella pneumoniae 7 %
MRSA 4 %
Proteus mirabilis, Citrobacter je 4 %
VRE 1 %
Resistenzlage Urologie RoMed
Keimspektrum Nährbodenträger ( Urin )
E.coli 52 %
Enterococcus faecalis 33 %
Koag. neg. Staphylokokken 15 %
Pseudomonas aeroginosa 9 %
Klebsiella pneumoniae 7 %
Citrobacter koseri, Proteus je 5 %
MRSA 3 %
VRE 2 %
Resistenzlage Urologie RoMed
AMS TZP CPOD CFM MER GM FOS CIP SXT
E.coli 62 % 77 % 90 % 94 % 100 % 92% 100 % 74 % 63 %
Enterok. 100% 0 % 0 % 0 % 89 % 0 % 71 %
Staphyl. 100% 100 % 100 % 33 % 67 % 100 %
Pseudo. 0 % 25 % 0 % 71 % 77 % 56 % 54 % 0 %
Klebsiel. 0 % 100 % 73 % 80 % 100 % 80 % 30 % 80 % 80 %
MRSA 0 % 0 % 40 % 0 % 100 % 0 % 100 %
VRE 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %
Tetracyclin 100 % bei VRE
Colistin, Polymyxin B 100 % bei Pseudomonas Vancomycin 100 % bei MRSA
Resistenzlage Europa
ESBL
D 11% F 13 % I 39 % Gr 66 %
Carbapenem
D 1 % F 1 % I 2 % Gr 37 %
EARSS Annual Report 2008 EARSS Annual Report 2008
3. Generations-Cephalosporin
Ursachen der Resistenzentwicklung
• Großzügige Verordnung von Antibiotika
Falsche Indikationen
Falsche Dosierung
Zu kurze oder zu lange Einnahme
On – Off – Regime
• Leichter Zugang z.B. Supermarkt
• Medizintourismus
• Moderne Verkehrsmittel
• Lebensmittelindustrie
• Schlechte/ fehlende Hygiene – und Vorsorgemaßnahmen
Ursachen der Resistenzentwicklung
• Großzügige Verordnung von Antibiotika
Falsche Indikationen
Falsche Dosierung
Zu kurze oder zu lange Einnahme
On – Off – Regime
• Leichter Zugang z.B. Supermarkt
• Medizintourismus
• Moderne Verkehrsmittel
• Lebensmittelindustrie
• Schlechte/ fehlende Hygiene – und Vorsorgemaßnahmen
Verbreitung von VRE
Vancomycin-Resistant Enterococci Outside the Health-Care Setting: Prevalence, Sources, and Public Health Implications
L. Clifford McDonald, Matthew J. Kuehnert, Fred C. Tenover, and William R. Jarvis Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia
1972 erstmals MRSA bei Haus - / Nutztieren
• Schweine • Pferde • kleine Haustiere
Maßnahmen
Antibiotikatherapie:
• Restriktiv • Rational ( Art, Kombination, Dosis, Dauer ) • Kenntnis der lokalen Resistenzlage
Forschung !!!
Screening – und Hygienemaßnahmen
„hit hard, hit early“
„bad bugs need drugs“
Screening
• Bekannte MRSA - Anamnese • Patienten mit:
- Tracheostoma - Kathetern - PEG - Pflegefälle - Nach längeren KH – Aufenthalten - ( v.a. Intensivstationen ) - Dialysepatienten mit Diabetes etc.
Isolierung
} Bei MRSA - Nachweis
Eradikation ?
• Nase • Rachen • Haut • Urin • Wunden • Katheter, Tracheostoma etc.
Abstrich bzw. Kultur aus:
• Vor geplantem Eingriff • Längerer KH – Aufenthalt • Keine akute Infektion • Guter AZ • 1 Sanierungsversuch im KH
Eradikationsversuch
• Nasensalbe ( Turixin®) • Körperwaschung ( Octenisept® ) • Mund / Rachenspülung ( Octenidol®) • Wundantiseptikum (Octenisept®) • Antibiotikum resistenzgerecht z.B. bei HWI
Kontrolle 3 x drei Tage nach Behandlung
Hygienemaßnahmen
Individuelles Verhalten des Personals
• Händedesinfektion: nach jedem Patientenkontakt • Keine langärmeligen Kittel • Kein Schmuck • Beachtung der empfohlenen Hygienemaßnahmen • Schutzkittel, Mundschutz, Handschuhe etc. • Aufklärung der Patienten und der Angehörigen • Desinfektion des Zimmers, aller benutzten Gegenstände • Meldung an Krankenhaushygiene • Meldung gehäufter nosokomialer Infektionen ( gemäß IfSG )
Regelmäßige Belehrung Standards im Intranet
Hygienemaßnahmen
• Mitpatienten gelten bei Beachtung der allg. Hygienestandards nicht automatisch als infiziert • Keine systematische Personaluntersuchung
• Vermeidung der stationären Aufnahme im Krankenhaus
z.B. Katheterwechsel im Krankenwagen Kritische Überprüfung der Indikation zur Einweisung
• Untersuchung durch HA im Vorfeld, ggf. Eradikationsversuch
Vermeidung von Kathetern Keine Indikationen für Katheter sind:
• HWI • Inkontinenz • Bilanzierung
Alte Waffen
Polymyxine ( Colistin, Polymyxin B )
• Zyklische Peptidantibiotika • Seit 1940 bekannt • Nephro - und neurotoxisch • Keine enterale Resorption • D eingeschränkte Zulassung
Pseudomonas bei Mukoviszidose
Selektive Darmdekontamination Nicht zur parenteralen Therapie Topische Therapie ( Augen )
Colistin
Polymyxin
Polymyxine ( Colistin, Polymyxin B )
• bakterizid • Interaktion mit Lipopolysaccharid der Zellmembran • Integritätsverlust der Zellmembran • gute in vitro Aktivität gegen sog. „non fermenter“ ( auschließlich oxidative Verwertung von KH )
• Pseudomonas
• Acinebacter baumannii • Citrobacter freundii • Klebsiellen • Haemphilus • Bordetella pertussis • Legionellen
Fosfomycin ( Phosphonsäurederivat)
• 1969 Isolierung aus Streptomyceten • Hemmt Enzym der Zellwandsynthese ( MurA ) • Struktur mit keinem anderen Antibiotikum vergleichbar • Anwesenheit von Glucose - 6 - Phosphat erforderlich • Breites Spektrum gegen gram + und gram – Keime • Sehr niedrige Resistenzrate bei ESBL, NDH1 etc. • Antimikrobieller Synergismus • Orale Bioverfügbarkeit nur 35 % • Infectofos® i.v. ( 8 – 16 g in 2-3 Einzeldosen ) • Monuril® oral ( 3g Granulat ) • NW selten ( Blutbild) • Hoher Natriumgehalt
Neuere Medikamente
Linezolid ( Zyvoxid® )
Tigecylin ( Tygacil® )
• Oxazolidinon • Hemmung der Proteinsynthese an Ribosomen • Gute enterale Resorption • keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz • KM - Depression • v.a. grampos. Keime ( MRSA / E, VRE ) • Mittel der Wahl bei pulmonaler MRSA – Infektion
• Erster Vertreter der Glycylcyline • Hemmung der bakt. Proteinsynthese • parenteral, Ausscheidung über Darm • Haut-Weichteil-intraabd. Infektionen • Breites Spektrum grampos. und neg. Keime wie MRSA, VRE, ESBL, Acinebacter etc.
Informationen
Robert – Koch – Institut www. rki.de
Paul – Ehrlich – Institut www.pei.de
Leitlinien www. awmf.de
Deutsche Gesell. f. Urologie www. urologenportal.de
Chemotherapiejournal
Arzneimitteltherapie
GENARS = German Network for Antimicrobial Resistence Surveillance
EARSS = European Antimicrobial Resistence Surveillance System
KISS = Krankenhaus Infektions-Surveillance System
www.nrz-hygiene.de
Zusammenfassung
1. Infekte mit multiresistenten Erregern sind eine ernsthafte Bedrohung
2. Wichtigste Infektionsquelle sind Harnwegsinfektionen
1. Antibiotikatherapie:
Restriktiv Rational Resistenzlage
2. Strenge Hygienemaßnahmen 3. Vermeidung von Dauerkathetern
Resistenzlage RoMed Klinikum
Multiresistente Erreger + Clostridien 452 / 25503 = 1,7 %
Nur Clostridien 181 / 452 = 40 %
181 / 25503 = 0,7 %
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