Klinische Relevanz genetischer Tests in der Kardiologie · 2019-11-04 · Aktuelle Test bei...

Klinische Relevanz genetischer

Tests in der Kardiologie

Prof. Dr. med. Christian Hengstenberg

Deutsches Herzzentrum

München

Gliederung

1.Rechtliche Voraussetzungen

2.Technische Möglichkeiten

3.Genetische Voraussetzungen

4.Genetische Diagnostik

5.Zusammenfassung

Rechtliche Voraussetzungen

Gendiagnostik-Gesetz (GenDG)

• Regelung der Voraussetzung für

– Genetische Untersuchungen

– Verwendung genetischer Proben

– Umgang mit genetischen Daten

• Verbot von Benachteiligung auf Grund genetischer Eigenschaften

• Schutz des Rechts auf informationelle Selbstbestimmung

Methodischer Anwendungsbereich des GenDG

• Genetische Untersuchung ist eine auf den Untersuchungszweck gerichtete

– Analyse zur Feststellung genetischer Eigenschaften (Zytogenetik, Molekulargenetik, Genproduktanalyse)

– Vorgeburtliche Risikoabklärung

Beispiele: Knochenmarksspender: Untersuchung auf Erreger,

Blutbild, F2 und F5, Blutgruppe, HLA

§7: Arztvorbehalt

Genetische Analysen zu medizinischen Zwecken: •diagnostische Untersuchungen und Analysen:

alle Ärzte •prädiktive Untersuchungen:

nur Fachärzte (qualifizierter Arztvorbehalt) •Von Ärzten beauftragte Personen und Leistungen:

Alle diagnostischen, pränatalen und prädiktiven Analysen

Der veranlassende Arzt ist die verantwortliche ärztliche Person iSd GenDG.

Fazit für die Praxis der Rechtsvorschriften

• Keine genetische Untersuchung ohne dokumentierte Aufklärung und ohne schriftliche Einwilligung

• Einwilligung muss den Untersuchungsauftrag voll abdecken

• Organisatorische Vorkehrungen für pünktliche Vernichtung von Daten und Proben treffen

• Ggf. Verfügungen treffen für – Verwendung des restlichen Probenmaterials – Dauer der Aufbewahrung der Unterlagen – Mitteilung der Befunde an andere Ärzte durch den

verantwortlichen Arzt – Vertretungsregelung für den verantwortlichen Arzt

Technische Möglichkeiten

Molekulargenetische Analysen

• Einzel-Genotypisierung

• Sequenzierung

– Next generation sequencing (whole genome, exome, panels)

– Sanger

Sequenzierung

Anwendungen des Next Generation Sequencing

Daten-Analyse, Datenbanken

Genetische Voraussetzungen Genetische Voraussetzungen

Vererbungsmuster (formale Genetik)

• autosomal-dominant

• autosomal-rezessiv

• X-chrom.

• Multifaktorielle (komplexe) Vererbung

Umweltbedingungen (Ernährung, Sonneneinstrahlung, sozio-ökonomisches Umfeld,...) spielen eine bedeutende Rolle.

„Die Nase, ganz die Mama; die Augen, ganz der Papa!“

Liv & Julianne Moore

Genetische Effektstärke komplexer Erkrankungen

modifiziert nach Nature 2009 461:747-753

„Monogen“

„Komplex“

Genetische Diagnostik

Fallbericht: concealed LQTS

• 26-jährige Pat.

• Synkope bei Schwimmen an heissem Sommertag

• Reanimation, stabil, Defibrillation bei erneutem VF

auf Transport

• 7 Tage Intensiv, ARDS, Rehabilitation

• Entlassung

Fallbericht: concealed LQTS

• Wochen später: Mallorca-Urlaub

• Erneute Synkope im Hotelpool; letaler Ausgang

• Postmortale Sequenzierung: Punktmutation (Cytosin nach

Adenosin Transversion) in Position 959 des Exons 6 aus dem

KCNQ1-Gen

• Med.: Escitalopram (Prufungsstress), Domperidon (Übelkeit

während des Fluges), Moxifloxazin (schwere Bronchitis)

• Familie: keine weiteren Träger dieser Mutation spontan

Plötzlicher Herztod Inzidenz & Ursachen

KHK

nicht-kardiale Ursache

nicht-ischämische strukturelle Herzerkrankung

primäre Arrhythmie

70%

15%

10%

5%

25%

30%

35%

10%

etwa 100.000 Fälle jährlich

Alter ≥ 35 Jahre

Inzidenz 1/1000

Alter < 35 Jahre

Inzidenz 1/100.000

Erbliche Arrhythmiesyndrome Krankheitsbilder

Primäre Arrhythmiesyndrome

• Long-QT-Syndrome (LQTS)

• Katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT)

• Brugada-Syndrom (BrS)

Strukturelle Herzerkrankungen mit Arrhythmierisiko

• Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM)

• Dilatative Kardiomyopathie (DCM)

• Arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie (ARVD)

Prävalenz

Brugada Syndrom 1 : 5.000

Dil. Kardiomyopathie 1 : 2.500

LQTS, CPVT 1 : 2.000

Arrhythmo. RV Kardiomyop. 1 : 1.000

Hypertr. Kardiomyopathie 1 : 500

• 12-Kanal-Ruhe-EKG

• Ergometrie

• Langzeit-EKG

• Echokardiographie

• systematische Familienanamnese

Basisdiagnostik bei Verdacht auf erbliches Arrhythmiesyndrom

EKG: LQTS und Katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT)

LQTS CPVT

QTc > 450 ms Frauen > 440 ms Männer

• 10 – 40% „concealed LQTS“ • T-Wellen-Veränderungen • Torsade de pointes VT

Circ 1992;85 [Suppl I]:I140-I144

Bei Belastung: • polytope VES, SVT, VHF • bidirektionale VT • polymorphe VT

EKG: Brugada Syndrom

Typ 1 (beweisend) Typ 2 Typ 3

J- Amplitude V1-3 ≥ 0,2 mV ≥ 0,2 mV ≥ 0,2 mV

T-Welle negativ positiv oder biphasisch positiv

ST-T-Konfiguration gewölbt „coved“

sattelförmig „saddleback“

sattelförmig oder gewölbt

Terminale ST-Strecke leicht abfallend gehoben ≥ 0,1 mV

gehoben < 0,1 mV

ARVD

EKG: HCM und ARVD

HCM

T-Negativierungen LVH-Kriterien Schenkelblock

T-Negativierungen in V1-3 Epsilon-Welle am Ende des QRS-Komplex

(in)kompletter RSB

Weiterführende Diagnostik

Indikation • plötzliche Herztodesfälle in der Familie • Synkopen • atypische Epilepsien +/- Trigger • dokumentierte Arrhythmien, überlebter PHT

Untersuchung

• BrS: 12-Kanal-EKG in höherem Interkostalraum, Ajmalin-Test

• ARVD/CMP: Kardio-MRT, Biopsie • EPU: Nutzen kontrovers diskutiert

• Genetische Analyse

Krankheits-assoziierte Gene Häufigkeit des Auftretens

Ionen-

kanäle

Sarkomer

Desmosom

75 %

60 %

60 %

• EIN Baustein einer umfassenden kardiologischen Evaluation

• Kein „einfacher Bluttest“

• Phänotyp-orientiert

• Familien-basiert

• Testergebnis nicht deterministisch: Angabe von Wahrscheinlichkeiten

• Bestätigungstest – nicht diagnostisch!

• Negatives Testergebnis in Index- Patienten schließt Erkrankung NIE aus

Genetischen Diagnostik: Grundlagen und Caveats

Genetik

KEINE Screening-Methode

hohe Falsch-Positiv-Raten

Aussagekraft genetischer Tests

2011 HRS/EHRA Consensus Statement

Aussagekraft des Tests abhängig von - Erkrankung - Sicherheit der klinischen Diagnose - Vorkommen von VUS (Variants of Uncertain Significance):

seltene, wenig informative DNA-Varianten, die auch in gesunden Kontrollindividuen zu finden sind

Gezielte vs. Mutations-spezifische genetische Tests

• Indexpatienten

• Suche nach Mutationen in bekannten, krankheitsrelevanten Genen

• Bestätigungstests bei zweifelhafter klinischer Diagnose

Gezielte Tests

• Familienangehörige

• Nachweis der spezifischen familiären Mutation

• NEGATIV: Diagnoseausschluss

• POSITIV: Beratung, klinisches Follow-up, Primärprävention

Mutations-spezifische

Tests

Beitrag der genetische Diagnostik

Erkrankung Diagnostischer Beitrag

Prognostischer Beitrag

Therapeutischer Beitrag

LQTS +++ +++ ++

CPVT +++ + -

BrS + + -

HCM +++ ++ +

ARVD + +/- -

DCM +/- - -

2011 Heart Rhythm Society/European Heart Rhythm Association

Consensus Statement on the State of Genetic Testing

for Channelopathies and Cardiomyopathies

Level of Evidence C (Expertenmeinung)

LQTS 1-3

• 13 LQTS-Gene bekannt

• LQTS 1-3 für 75% der Erkrankungen verantwortlich

• 10-Jahres-Mortalität symptomatischer, unbehandelte Index-Fälle 50%

• Romano-Ward-Syndrom: autosomal-dominante Vererbung

• Jervell-Lange-Nielsen Syndrom: autosomal-rezessive Vererbung (1:1 Mio.)

LQTS1 LQTS2 LQTS3

Gen KCNQ1 KCNH2 SCN5A

Häufigkeit 30 – 35 % 25 – 40 % 5 – 10 %

Trigger

emotionaler, physischer Stress,

Schwimmen, Tauchen

emotionaler, physischer Stress,

plötzliche laute Geräusche

Ruhe, Schlaf

Ansprechen auf b-Blocker

sehr gut unsicher nein

Genetische Tests mit hohem Stellenwert für Diagnose, Prognose, Therapie

LQTS 1-3 • Empfohlen - symptomatischer Index-Patient

- asymptomatischer QTc-Intervall >500 ms - Familienangehörigen I°

Diagnose

• LQT3: höchstes Mortalitätsrisiko pro Ereignis

• Risikostratifikation in Klassen: nach Typ, Lage der Mutation

• Ansätze: Mutations-spezifische Risikostratifikation (z.B. A341V-KCNQ1)

Prognose

• Index Ansprechen auf b-Blocker

• Familie NEGATIV: Diagnoseausschluss (keine Symptomatik, normale QTc-Zeit) POSITIV: asymptomatische Mutationsträger: ggf. prophylaktisch b-Blocker

Therapie

CPVT

• PHT in 30% Erstmanifestation, z. T. auch schon bei Neugeborenen

• 60% RyR2-Mutationen: autosomal-dominant

• 5% CASQ2-Mutationen: autosomal-rezessiv

• Empfohlen - symptomatischer Index-Patient (ideal typische bi-direktionale VT) - Familienangehörige I°

Diagnose

• keine Genotyp-basierte Risikostratifikation Prognose

• Index keine Genotyp-basierte Therapie

• Familie klinisches Follow-up, Lebensstil-Modifikation, prophylaktische b-Blocker-Therapie

Therapie

Brugada-Syndrom

• 90% Männer

• Phänotyp z.T. nur intermittierend vorhanden – Prävalenz unterschätzt

• PHT in 30% Erstmanifestation, Manifestationsalter 30 – 40 Jahre

• 25% SCN5A-Mutationen, >65% genetisch nicht fassbar

• Hilfreich Bestätigungstest zur Diagnosesicherung bei klinischem Zweifel

• Empfohlen Familienangehörige I°

• Nicht empfohlen asymptomatisches Typ 2- oder -3-EKG

Diagnose

• keine Genotyp-basierte Risikostratifikation Prognose

• Index keine Genotyp-basierte Therapie

• Familie klinisches Follow-up, Lebensstil-Modifikation (Meidung von Wettkampfsport, Fieber rechtzeitig senken, Na-Kanal-Blocker meiden)

Therapie

Hypertrophische Kardiomyopathie

• meist asymptomatisch – Gefahr: PHT als Erstmanifestation

• 90 % der Fälle familiär

• 60% Mutation in Genen, die für Sarkomerproteine kodieren (Myosin,

Troponin)

• häufig einzigartige, familiäre Mutation

Gezielter Test

Mutations-spezifischer Test

• Empfohlen: Indexpatient mit sicherer klinischer Diagnose • Identifikation der familiären Mutation • Besonders sinnvoll in Familien mit klinischen Risikofaktoren

(PHT, hohe Anzahl Betroffener)

• Empfohlen: Familienangehörige I° • Sehr effektiv! • POSITV: Beratung, Follow-up • NEGATIV: Diagnoseausschluss

Familie mit HCM autosomal-dominante Vererbung

Hengstenberg et al. Nature Genetics 4, 311 - 313 (1993)

ARVD

Genetische Diagnostik: im Fluss Aktuelle Test bei klinisch robusten Fällen in 50% positiv Hohe Rate an „rare variants of uncertain significance“ (16%) Bis zu 30% falsch-positive Ergebnisse

• Progressiver Myozytenverlust und fibroadipöser Umbau v.a. des rechten Ventrikels

• Präsentation mit ventrikulären Arrhythmien, weniger mit Herzinsuffizienz

• Männer < 35 Jahre, PHT ca. 5%/Jahr, häufig Erstmanifestation

• Mutationen in Genen, die für desmosomale Proteine kodieren

• Starke phänotypische Heterogenität

Klinische Diagnosesicherung

Genetischer Test

Dilatative Kardiomyopathie

Genetische Diagnostik: ^30% Sensitivität bei Pat. mit AV-Block/ Myopathien Ziele: 1) Identifikation von Pat. mit

hohem Risiko für extra-kardiale Manifestationen

2) Identifikation von Familien-angehörigen mit hohem Risiko

• Familiäre Form: idiopathische DCM – ca. 30% der Fälle

• > 25 bekannte Gene, keines mit Beitrag > 5%

• Assoziation mit extra-kardialen Muskeldystrophien/Myopathien

• Bei gleichzeitiger Erkrankung des Reizleitungssystems höchstes Risiko für PHT

(Lamin A oder Desmin-Mutationen)

Mutations-spezifische Gentests

Familienangehörige I°

Primärprophylaxe

Gezielte Suche nach LMNA- oder DES-Mutation

Empfohlen bei Pat. mit DCM + AV-Block

Niedrigere Schwelle bei Empfehlung für ICD-Therapie

Zusammenfassung

Zusammenfassung

• Gendiagnostik-Gesetz regelt die Grundlagen genetischer Diagnostik (2012)

• fachgebundene genetische Beratung

• molekular-genetische Analysen ergänzen die klinische Diagnostik

• unterschiedliche Evidenzen für unterschiedliche kardiale Erkrankungen

• wichtig ist die diagnostische, therapeutische und prognostische Konsequenz

• derzeit keine Empfehlung für komplexe kardiale Erkrankungen (KHK, Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz, LVH, EKG-Parameter)

Zukunft der genetischen Testung?

Personalisierte Medizin

Genotyp-Phänotyp

Korrelation

Genotyp-basierte Risiko-

stratifikation

Genotyp-basierte Therapie

Primär-prophylaxe

asymptomat. Mutations-

träger

Comprehensive genetic profiling

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

Prof. Dr. Christian Hengstenberg Tel: 089-1218-4025 hengstenberg@dhm.mhn.de