Kondensationen von Aldehyden und Ketonen mit 8-Hydrazino-coffein

211 289.'61. Bd. 1956, Nr. 4 Kondenaationen urn Aldehyden und Ketonen

entstand. Der pH betrug nun 10,2. I m folgendcn wurde der entatandenen Losung tropfenweise Normal-Salzsiiure zugefiigt. Als der p~ 9,5 erreichte, fie1 das Quercetin von neuem aus. Damit ist bewiesen, daB Quercetin in der Losmg QRH, dessen pH bei 8,5 liegt, in Form ekes Komplexes vorliegen muB. In weiteren Versuchen wurde das Glyzerin durch Athano1 bzw. Propylenglykol ersetzt, rnit negativem Erfolg.

Um festzustellen, ob Rutin zup Loslichkeit des Quercetins unerliiDlich ist, wurden 3 g Quercetin mit 1.4 g (1 Mol.) Hexamethylentetramin und 30 ccm 50% v/v Glyzerin zum Kochen erhitzt. Nach 4 Minuten bildete sich eine Mare Losung, welche beim Abkiihlen auf Normaltemperatur wieder fest wurde. Daraufhin wurden 1,5 g Rutin zugefiigt und von neuem gekocht. Dabei bildete sich eine Mare Losung, welche auch beim Abkuhlen klar blieb und mit Wasser beliebig verdiinnt werden konnte. Rutin stabilisiert also die Quer- cetinlosungen, welche nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Um festzustellen, ob das Quercetinmolekiil bei dem Losungsvorgang zerstort m d e , wurde die b u n g QRH wie auch das Pulver QRH denselben chemischen Reaktionen unterworfen, die zur Identifizierung des rcinen Quercetins angewandt warden, rnit pwi- tivem Erfolg. Die Stabilitiit des Rutins gegenuber dcm Losungsverfahren war schon in der vorhergehenden &beits) festgatellt worden.

Zusammenfassung Es wird die Herstellung und Reinigung des Quercetins und die Darstellung einw

wasserloslichen Derivates desselben beschrieben. Quercetin ist das Aglycon des Rutins und wie dieses eine unschadliche Substanz mit Vitamin-P-Eigenschaften. Durch Erhitzung von Quercetin mit Rutin und Hexamethylentetramin in Gly- zerin (50% v/v) entsteht eine dunkelbraune, mit Wasser in beliebigem Verhaltnis verdiinnbare Losung. Durch Zufiigung eines tiberschusses gleicher Teile Alkohol und Ather zu der entstandenen Losung wird der Komplex in fester Form gewonnen. Die Analyse des Komplexes in seiner fliissigen und festen Form liefert Daten iiber seine Molekularzusammensetzung.

Die Losung des Derivates QRH - mit Wasser im Verhaltnis 1 : 5 verdiinnt - liefert eine Fliissigkeit mit einem Gehalt von 2% Quercetin, 1% Rutin, 1,2% Hexa- methylente,$ramin und 10% Glyzerin, mit dem pi: 7 3 , geeignet fur eventueue, parenterale Anwendung.

1481. J o s e f K losa

Kondensationen von Aldehyden und Ketonen mit 8-Hydraeino-coffein

Am dem wissenschaftlichen'Labor der B S A L

(Eingegangen am 14. Februar 19BG)

Jiingst veroffentlichten H . PTieve und A. PoljaP) ihre Untersuchungen iiber 8-Hydrazino-purine. Wir haben uns seit geraumer Zeit mit der Synthese von Deri- vaten des 8-Hydrazino-coffeins (111) beschaftigt, welches schon vor langerem von

l) Chem. Ber. 88, 1932 (1955). 15 *

21 2 Klosa Archiv der Pharmazie

Luppo-Cramer2) synthetisiert wurde und nicht mehr als neu bezeichnet werden kann. Gema13 der Konstitution von I11 waren durch Kondensation mit Ketonen Triazole zu erwarten, a ie sie auch von J . Druey und B. H . Ringin3) bei der Kon- densation von 1-Hydrazino-phthalazin mit Ketonen beobachtet worden sind.

8-Hydrazino-coffein (111) zeigte jedoch im chemischen Verhalten ahnliche Eigen- schaften wie Phenylhydrazin, 80 reduziert es Fehlingsche Losung i n der Warme, wahige Losung farbt sich an der Luft mit der Zeit blau. Mit Aldehyden und Ke- tonen gibt es Hydrazone (IV-XXIX), mit ungesattigten Ketonen uod Aldehyden werden Pyrazoline erhalten, so mit Crotonaldehyd in Alkohol, das l-[Coffein-(8)]- 5-methy1-n2-pyrazolin (XXX) mit Zimtaldehyd, l-[Coffein-(8)’-3-phenyl-Az- pyrazolin (XXXI) mit Benzalacetophenon, das l-[Coffein-(8)]-3,5 -Diphenyl-A‘- pyrazolin (XXXII), mit Azetylaceton das l-[Coffein-(8)]-3,5-dimethylpyrazol (XXXIII).

H,CF.CH H2C - C C , H , H,C-- --C--C6H, .EC - C C H , 4 1 \K/ H P

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Die dargestellten neuen Substanzen zeichnen sich bisweilen durch besondere pharmakologische Eigenschaften aus und konnten therapeutisches Interesse er- langen.

Beschreibung der Versuche 8-Chlorcoffein (I)

I wurde in Anlehnung an die Arbeitsweise von E. Fi8c&r4) wie folgt dargeatellt: 30 g Coffein wurden in 250 om8 Chloroform gelost. In dime Losung wurde nun 1 bis

2 Stunden ein regelrnBBiger Chlorstrom bei 4 0 4 5 ’ C eingeleitet. Die grune Reaktions-

*) Ber. dtsch. chem. Ges. 27, 3090 (1894). 3) Helv. chim. Acta 34, 201 (1951). ’) Liebgs Ann. Chem. 215, 262 (1891); 221, 336 (1896).

289.161. Bd. 1056, Nr. 4 Kondenaationen van Aldehyden und Ketonen 213

losung wurde im Vakuum zur Trockne gebracht und der weiIe Riickstand in 100 cms Eisessig gelost. Die Losung war weinrot. Nun wurde mit dem vierfachen Volumen Wasser verdiinnt. Nach kurzer Zeit setzte Kristallisation an und die weinrots Farbe verschwand. Schmp.: 189-191' C. Ausbeute ca. 28 g.

8 - B r o m co f f e i n (11)

I1 wurde in Anlehnung an E. Yoehitod) wie folgt gewonnen:

100 g Coffein wurden in 300 g Tetrachlorkohlenstoff und 700 g Nitrobenzol suspendiert. (Es loste sich nicht alles a d , so dal3.auf eine Auflosung verzichtet wurde.) Nun wurde das Gemisch unter Riihren auf 100' C erhitzt und innerhalb 2 Stunden wurden 94 g Brom in 60 g Nitrobenzol eintropfen gelassen. Die Temperatur wurde auf 100-105' C gehalten. Es loste sich alles auf. Das Reaktionsprodukt hat sich rot gefiirbt. Nach Abkuhlen wurden 250 cma Wamer zugesetzt und daa Reaktionsprodukt einer Wasserdampfdestillation unter- worfen. I fie1 nach Vertreibung des Nitrobenzols in schwach gelb gefiirbten Kristallen BUS, die aus Alkohol umkristallisiert wurden. Schmp.: 205-207' C. Ausbeute ca. 85%.

8-Hydrazino-coffein (111)

10 g I1 wurden in 100 cm* 95yoigem Alkohol suspendiert. In dime Suspension wurden 45 cms 80y0iges Hydrazinhydrat eingetragen und eine Stunde auf dem Wasserbade er- wiirmt. Beim Anheizen schien sich rtlles aufzulosen, d a m trat ein schlagartiger Ausfall von voluminosen Nadeln auf. Nach Beendigung der Reaktion wurde mit dem dreifachen Volumen Wasser verdiinnt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen; Roh-Schmp. : bei 240" C Braunfiirbung und teilweise Sinterung, aber uber 300' C noch nicht geschmolzen; am Eisessig, Schmp.: ab 265" C ockergelbe Fiirbung, bei 2%-290' C unter Zersetzung geschmolzen. Ausbeute ca. 8 g.

Priewe und Poljak2) geben einen festen Zersetzungspunkt von 285°C an. Die ver- schiedenen Schmelzpunkte sowie die grol3en DifferenZen bei gereinigter Substanz und Rohprodukten sind wahrscheinlich auf desmotrope Formen von I11 zuriickzufiihren. Wir haben hieriiber weitere Untersuchungen laden, z. B. erhielten wir bei der Umaetzung von I1 mit Hydrazinhydrat je nach den Versuchsbedingungen Endprodukte, welche sich erst uber 300" C zu zersetzen begannen, aber selbst bei 360' C noch nicht schmolzen.

Co f f e in - 8 -hydra zo ne (IV-XXIX)

0,Ol Mol 111 wurden mit 0,01 Mol der Aldehyde und Ketone in Alkohol (oder anch SO%igem Eiseseig) 15-30 Minuten zum Sieden erhitzt. Die Hydrazone kristahierten in charakteristischen Kristallformen aus:

6, J. Pharm. SOC. Japan 1924, S. 3 4 .

Nr.

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217 289.161. Bd. 1956, Nr. 4 Kondensatwnen von Aldehyden und Ketonen

Die erhaltenen Hydrazone kristallisierten iiberwiegend mit Kristallfliissigkeit, fiir Ana- lysen m d e n dieselben 3 Stunden in Trockenpistolan getrocknet.

Die Coffein-8-hydrazone mit niederen Aldehyden zeigten sich in heiI3em Wasser gut loslich ; die wiiBrigen Losungen gaben bisweilen mit Ferrichlorid eine momentane griine Farbreaktion, welche naoh Schiitteln verschwand, und zwar bei einigen in eine weinrote Farbe, bei anderen hinwiederum in eine leuchtend gelbe iiberging.

Die Coffein-8-hydrazone mit aromatischen Aldehyden waren in Wasser unloslich ; sie zeigten keine markante Farbreaktion mit Ferrichlorid, dagegen aber diejenigen mit Pyridinaldehyden. Es trat in wiioriger Losung eine intensive schmutzig griine Farbe auf, welche sich nach Schiitteln ebenso veriinderte und tief violettrot mit einem Stich ins Griine iiberging.

l-[Coffein-(8)]-5-methyl-d~-pyrazolin (XXX) 1 g I11 wurden mit 1,2 g Crotonaldehyd in 25 cms Alkohol einige Stunden unter Riick-

flu13 gekocW). Es loste sich alles auf. Nach Abkiihlen farblose Kristalle. Schmp.: 248 bis 250" C, aus Alkohol farblose Nadeln. Schmp.: 254-250' C, Ausbeute 0,8 g.

C,,H,,O,N, (275) Ber.: N 34,18% Gef.: N 34,02% Die Umsetzung lie0 sich auch in Eisessig durchfiihren.

1 - [ Co ffe i n - ( 8) ] - 3 - p h e n y 1 - A - p y r a zo 1 i n Die Umsetzung erfolgt analog wie oben mit Zimtaldehyd sowohl in Eisessig wie Alkohol;

im letzteren vorteilhafter, ockergelbe Kriatalle, die sich aus Alkohol umkristallisieren lieBen.

(XXXI)

Roh-Schmp.: 258-260° C; aus Alkohol 26&204' C. C,,H,,02N6 (338) Ber.: N 24,85y0 Gef.: N 24,81%

1 - [ Co f fe in - ( 8 ) ] - 3,5 - d i p h e n y 1- 4 2 - p y r azo l i n Analog wie vordem mit Benzalacetophenon sowohl in Alkohol wie Eisemig und liingeres

Kochen unter RiickfluB, Kristalle; Roh-Schmp.: 212-15' C aus Eisessig und Fallen rnit Waaser, Schmp.: 221-225" C.

(XXXII)

C,,H,,O~N, (413) Ber.: N 20,38y0 Gef.: N 20,14y0

1 - [Coff e i n - ( 8 ) ] - 2 , 5 -d ime t h y 1 p y r a zo 1 2 g I11 wurden mit 2,1 g Acetylaceton nach bekannten Methoden') in 20 cm* Eisessig

3 Stunden unter RiickfluB erhitzt. Zuniichst t ra t Losung ein, dann kristallisierte das XXXIII in farblosen Kristallen wiihrend der Kochzeit &us. Nach Abkiihlen wurde ab- gesaugt und mit Wasser gewaschen. Das Pyrazolderivat zeigte sich in allen organischen Losungsmitteln sowie in Wasser fast unloslich. Es lieB sich nur aus vie1 Eisessig um- kristallisieren, in verdiinnter Natronlauge mit griingelber Farbe loslich, unloslich in Mineralsiiure.

Schmp.: bei 280" C Braunfkrbung, aber auch bei 300' C, noch nicht geschmolzen. Aus- beute ca. 1,8g.

(XXXIII)

C1,H,,O,N, (288) Ber.: C 54,16y0 C1 5,55Y0 N 29,16% Gef.: C 54,02% C1 5,31% N 29,o5yO

~.

6) Vgl. Methode Trener, Mh. Chem. 21, 1111 (1900); Wegachneider, S@h ebenda, 31, 1025 (1910); Auwera, Kreusler, Ber. dtsch. chem. Ges. 58, 1975 (1925); vgl. auch Kishner, J. rum. physik. chem. Ges. 47, 1102 (1918).

') Vgl. Busse und Jurewitsch, Ber. dtsch. chem. Ges. 63, 2209 (1930); Diek und Ilburg, ebenda, 49, 162 (1916); Belaary, ebenda, 60, 914 (1920); K w r r und Roaengarten, Liebigs Ann. Chem. 279, 237 (1894).

- Archiv 2&30./61, Heft 4 10