L. Wildt Klinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Medizinische...

L. Wildt

Klinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin

Medizinische Universität Innsbruck Innsbruck Österreich

Corpus luteum Insuffizienz und Luteal Support

Hormonell-Aktuell Zypern 2008

1. Physiologie der Lutealphase, Diagnostik und Therapie der Lutealinsuffizienz

2. Luteal Support im Spontanzyklus und bei assistierter Reproduktion

3. Luteal Support in der Frühgravidität

Hormonell-Aktuell Zypern 2008

Die normale Funktion des Corpus luteum ist abhängig von

einer normalen Follikelreifungund von einer normalen LH-

Sekretion

KKriterien für das Vorliegen einer Lutealinsuffizienz

1      1. Abstand zwischen der Ovulation (1 Tag nach Beginn des LH - Peaks = Tag 0) und dem Beginn der nächsten Menstruationsblutung < 12 Tage.

2  2. Mittelwert von Progesteron in drei Serumproben zwischen Tag 4 und Tag 12 nach Ovulation < 10 ng/ml.

3  3. Mehr als 4 Tage zwischen Nadir der BTK undhyperthermem Plateau

1. Prämenstruelle Schmierblutungen

2. Basaltemperatur: Treppenförmiger Anstieg, hypertherme Pase < 12 Tage, Anstieg vor dem 12. oder nach dem 17 Zyklustag

3. Hormonanalytik

Diagnostik der Lutealinsuffizienz

Diagnostik der Lutealinsuffizienz I

Diagnostik der Lutealinsuffizienz II

1. Mittelwert von P < 10 ng/ml (Bestimmung 6. 8, 10 Tage nach LH- Peak)

2. P < 10 ng/ml an Tag 21 – 23 des Zyklus

3. Lutealer E2- Peak < 150 pg/ml

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

5 7 9 11 13 15 17 19

Diagnostik der Lutealinsuffizienz III

Korrelation AUC und P Tag 20-23

0,05,0

10,015,020,025,030,0

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160

AUC P

P[ng

/ml]

Fazit: Die einmalige Bestimmung Progesteron zwischen Tag 20-23 des Zyklus ist ein maß für die Sekretionsleistung des CL

1. Prämenstruelle Schmierblutungen

2. Basaltemperatur: Treppenförmiger Anstieg, hypertherme Pase < 12 Tage, Anstieg vor dem 12. oder nach dem 17 Zyklustag

3. Hormonanalytik4. Endometriumsbiopsie

Diagnostik der Lutealinsuffizienz

Ist die Substitution mit Progesteron bei der Behandlung einer Lutealinsuffizienz ohne weitereAbklärung sinnvoll ?

Nein !!!

Lutealinsuffizienz

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Behandlungsmonate

0

20

40

60

80

100

Schw

ange

rsch

afts

rate

(%) Keine Therapie

Stimulation mit Gonadotropinen

Reduktion der Schwangerschaftsratedurch nicht indizierte Sterilitätsbehandlung

Etiology of Ovarian Failure in Infertility N= 1000

Hyperandro-

genemia

Hypothalamic

Hyperprolactinemia

Primary

45 %

34 %

12 %

9 %

HyperprolaktinämischHypothalamisch

Differentialdiagnose der Ovarialinsuffizienz

FSH LH

LH/FSH-Ratio

Prolaktin

Testosteron

DHEAS

erhöht Nicht erhöht

erhöhterhöht

Primär

Schilddrüse SHBGInsulin Glucose

Hyperandrogenämisch

Differentialdiagnose Ovarialinsuffizienz SHBGSchilddrüse Insulin Glucose

Diagnostik: 1. Klinische Untersuchung und

Dokumentation2. Sonographie der Ovarien 3. Hormonbasisdiagnostik: LH, FSH,

Prolaktin, Testosteron, SHBG, FAI, DHEAS, SD- Hormone - basales Insulin + Glucose (HOMA-Index)

4. Funktionsdiagnostik: oGTT, ACTH- Test, Tagesprofil

5. Bei Verdacht: Molekulargenetik,MRT, .. 6. Diagnostischer Zyklus (Sono, LH, E2 P Tag

10 – 14, Tag 21-23

Hormonell-Aktuell Zypern 2008

Normalwerte:

LH < 10 mIU/mlFSH > 15 mIU/mlProlaktin < 25 ng/mlTestosteron < 0.4 ng/ml SHBG > 2.5 µg DHT/dlFAI < 4.5DHEAS < 2800 ng/mlInsulin (nüchtern) < 14 µIU/ml

Hormonell-Aktuell Zypern 2008

1. Diagnostik und Therapie der Lutealinsuffizienz

2. Therapie im Spontanzyklus und bei assistierter Reproduktion

3. Therapie in der Frühgravidität

Hormonell-Aktuell Zypern 2008

Die Cochrane Library

Die „Cochrane Collaboration“ ist eine internationale, gemeinnützige Vereinigung, die es sich zur Aufgabe gemacht hat, klinische Entscheidungsfindungen zu

erleichtern, indem über wesentliche Fragestellungen systematische Übersichtsarbeiten („Metaanalysen“) angefertigt werden, die alle publizierten prospektiv-randomisierte Daten evaluieren und die regelmäßige

„updates“ erfahren.

http://www.cochrane.de

Clomiphencitrat als „first-line“ Therapie deridiopathischen Sterilität in der Praxis ?

Hughes et al. (2002)Cochrane review

Die Schwangerschaftsraten unter Clomiphencitrat sind signifikantbesser als unter Placebo (OR 2.5; 1.35 - 4.62)

6 adäquateRCTs 1 a

Clomiphen kann als „first-line-Therapie“ auch beiidiopathischer Sterilität empfohlen werden.

Sind die parenteralen Gonadotropine demClomiphen überlegen ?

Athaullah et al. (2002), Cochrane reviewCochrane Library, Issue 3. Oxford: Update Software

5 adäquate prospektiv-randomisierte Studien

Die Gonadotropine waren derStimulation mit Clomiphen nur dann

überlegen, wenn gleichzeitig mit hCG ausgelöst wurde.

(OR 0.41, 95% CI 0.17-0.80)2 a

Lutealphasenunterstützung

Progesteron oral /vaginal/ im17-Hydroxyprogesteroncaproat imDydrogesteron (Duphaston) Östradiol- Valerat hCG in der Lutealphase GnRH-Analog in der Lutealphase

Achten Sie auf eine adäquate Lutealphase

Metaanalyse aus 59 RCTs :•i.m.Progesteron(OR 2.34, 95% CI 1.32- 4.29)•vaginales Progesteronkein Einfluß auf die SS- RateImplantationsrate verbessert•Östradiol zusätzlichkein Einfluß auf die SS- RateImplantationsrate verbessert

Pritts and AtwoodHumReprod 2002; 17: 2287- 99

Progesteron Supplementation in der Frühschwangerschaft nach IVF / I CSI scheint keinen Einfluß auf die Abortrate zu haben8.5 % vs. 10.0 % Frühaborte Andersen et al. (2002)

Hum Reprod 17: 357- 61

hCG scheint die Implantation zu verbessern !

Tesarik et al. 2003Reprod Biomed Online 7: 59-64

Oozyten-donation

Art. Zyklus +5000 IU hCG

Art. Zyklus +Plazebo

Oocyten derselbenDonorin randomisiert

verteilt

Die Verabreichung von hCG scheint u.a.durchdirekte Effekte am Endometrium zu besseren

Implantationsraten zu führen

30,6 %

20,7 %

Implantations-Rate / Embryo

Denken Sie wieder vermehrt an hCG !

Metaanalyse aus 59 RCTs

Signifikant erhöhte SS- Raten(OR 2.38, 95% CI 1.32- 4.29)

Signifikant geringere Abortraten(OR 0.12, 95% CI 0.03- 0.50)

aber

20- fach erhöhtes OHSS- Risiko

Cochrane Database of SystematicReviews 1, 2005

Die Renaissance von hCG in der Lutealphasen-substitution

Sind die rekombinanten Gonadotropineden urinären Präparationen überlegen ?

Hochgereinigtes HMG schien in einer prospektiv-randomisierten Multicenterstudie (781 Frauen) dem rFSH equipotent zu sein.(SS-Rate 25% untern HP-HMG und 22% unter rFSH)

Fertil Steril 2002; 78: 520-8

1 b

Es gibt einen kleinen aber statistisch signifikanten Benefitder rekombinanten Gonadotropine gegenüber den urinären

Präparationen. Allerdings ist der Effekt so klein, daß ausKostengründen durchaus eine Stimulation mit urinären

Präparaten erwogen werden kann.

Welche Lutealsubstitution ist die Beste indown-regulierten IVF / ET Zyklen ?

Iatrogener Lutalphasendefekt in down-regulierten Zyklen

GnRH-Analoga Metaanalyse aus 30 RCTs :

•hCG vs. keine Substitution(OR 2.72, 95% CI 1.56-4.90)

•i.m. Progesteron vs. keine Substitution(OR 2.38, 95% CI 1.36-4.27)

•vaginales Progesteronkein Einfluß auf die SS-RateImplantationsrate verbessert

•Östradiol zusätzlichkein Einfluß auf die SS-RateImplantationsrate verbessert(OR 1.49, 95% CI 1.02-2.19)

Welche Lutealsubstitution ist die Beste indown-regulierten IVF / ET Zyklen ?

Sowohl die Substitution mit hCG als auch die Gabe vonProgesteron verbessern die Fertilitätsraten signifikant.

Dabei scheint die intramuskuläre Gabe von Progesteronder vaginalen Applikation überlegen zu sein.

Die zusätzliche Gabe von Östradiol führte zu einer Verbesserung der Implantations- nicht aber der SS-Raten.

Pritts and AtwoodHum Reprod 2002; 17: 2287-99

1 a

Lutealphasensupport mit GnRH-A(Tesarik et al. Hum Rep Sept 2006)

Lutealphasensupport

Prospektive, randomisierte Placebokontrollierte Studie

Alle Patientinnen erhielten Progesteron und E2-Valerat

Und 0.1 mg Triptorelin imOder Placebo

1. Diagnostik und Therapie der Lutealinsuffizienz

2. Therapie im Spontanzyklus und bei assistierter Reproduktion

3. Therapie in der Frühgravidität

Hormonell-Aktuell Zypern 2008

Endokrinologie 1. Trimenon:

Implantation

Embryonales Signal

Corpus luteum Rescue

Luteoplacentarer ShiftÜbernahme der Hormonproduktion durch die

Placenta ab der 8. SSW

Lutealphasenunterstützung

Progesteron oral /vaginal/ imPräparate und Dosis: Utrogestan 3 x 200 mg/Tag

Proluton Depot 3 x 500 mg/WocheDuphaston 2 x 10 mg/Tag Progesteron in Öl 2-5 x 50 mg/Woche

Probleme: Müdigkeit (bei oraler Gabe)Arztbesuch Zyklusverschiebung

Ausgetragene Schw angerschaften und Präeklampsie bei habituellem Abort

0

20

40

60

80

100

Kontrolle Prednisolon Prednisolon +Proluton

Behandlung

%

N=80 N=40 N=60

Wildt et al. 1999

Lutealinsuffizienz - Zusammenfassung

• Die CLI stellt ein häufiges Symptom der Ovarialinsuffizienz dar

• Ihre Therapie erfolgt durch Behandlung der Ursache, nicht durch Substitution

• Bei assistierter Reproduktion scheint nicht selten eine relative CLI vorzuliegen

• Ihre Therapie erfolgt mit P oder hCG• Die P- Substitution in der Schwangerschaft

erwartet eine Renaissance