Hormonell – Aktuell Zypern 2008 Pubertas tarda Ursachen, Diagnostik und Therapie Prof. Dr. Ludwig Wildt Univ. Klinik für gynäkologische Endokrinologie

Hormonell – Aktuell Zypern 2008

Pubertas tardaUrsachen, Diagnostik und Therapie

Prof. Dr. Ludwig Wildt

Univ. Klinik für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin,

Medizinische Universität Innsbruck, Österreich

Definition

vollständiges Ausbleiben oder verzögertes Eintreten der sexuellen Reifung

Abklärungsbedürftig, wenn:bis zum 14. Geburtstag die Entwicklung der Brust- und Schambehaarung noch nicht eingesetzt hat

oder

bis zum 16. Geburtstag die Menarche noch nicht eingetreten ist

oder

plötzlicher Stillstand der bereits begonnen sexuellen Reifung über mehr als 6 Monate

Ursachen

► organische/funktionelle Läsionen im Bereich Hypothalamus und Hypophyse

► Läsionen auf ovarieller Ebene

► konstitutionelle Entwicklungsverzögerung

Cave

bei Kraniopharyngeomen und allen Tumoren, die den Hypophysenstiel komprimieren

→ Begleithyperprolaktinämie!

Mattle et al 2006

Systemerkrankungen

► Histiocytose X

► Hämochromatose

► Morbus Wilson

► Sichelzellanämie

► Septooptische Dysplasie

Kallmann Syndrom

1944 von Psychiater und Genetiker Franz J. Kallmannbeschriebenes Syndrom mit:

► olfactogenitale Dysplasie mit Anosmie► Atrophie der Bulbi olfactorii► Hypogonadismus► primäre hypothalamische Amenorrhoe

► evtl. auch Mittelliniendefekte wie Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, unilaterale Nierenagenesie, Epilsepsie

Kallmann Syndrom: Genetik

X-chromosomal vererbte KAL-1 Syndrom:inaktivierende Mutation des KAL1 Gens, das für Anosmin kodiert.

autosomal dominant vererbte KAL-2 Syndrom:inaktivierende Mutation des KAL2 Gens auf Chromosom 8, welcher für den Rezeptor des Fibroblasten-Wachstumsfaktor 1 kodiert.

Trauma und Läsionen von Hypophyse und Hypothalamus

► Schädeltraumen

► entzündliche Prozesse

► Strahlenbehandlung

► ungünstiger Geburtsverlauf mit perinataler Asphyxie

Gonadale Ursachen der Pubertas tarda

► Ullrich Turner Syndrom

► XX/XY Gonadendysgenesie

► Inaktivierende Mutationene der Gene, die für LH- und FSH-Rezeptoren kodieren

Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung

► normaler, verspätet einsetzender und verzögert ablaufender Prozess der Pubertät

► häufigste Ursache der Pubertas tarda

► Ausschlussdiagnose

Für Konstitutionelle Entwicklungsverzögerungsprechen: Anamnese und VerlaufSpäte Pubertät bei Eltern und GeschwisternVerlangsamtes aber stetiges WachstumGröße entspricht dem KnochenalterChronologisches Alter höher als KnochenalterNormales Geruchsempfinden

Bildgebende VerfahrenKeine Raumforderung im ZNSOvarien mit Follikeln 0,5 – 1 cm

LaborNicht hypergonadotropNormaler KaryotypEuthyreose24-Stundenmuster der Gonadotropinsekretion, entspricht dem Knochenalter

Korrelation Menarchealter Mutter -Tochter

02468

1012141618

0 5 10 15 20Menarchealter Mutter

Men

arch

ealte

r T

ocht

er

GnRH- Test während der Pubertät

Mattle et al 2006

LH FSHNormogonadotropHypogonadotrop

Hypergonadotrop

ChromosomenanalyseOvarialbiopsie

Follikel

AnosmieGnRH-Test

MRT Schädel

Kallmann-Syndrom

AuffälligPositiv

Konstitutionellabwarten Neurochirurg

Substitution abwarten

XO XX XY

Gonadectomie

Abklärung bei Pubertas Tarda

Hypo-/Hypergonadotroper Hypogonadismus•dauernde Östrogen/Gestagensubstitution•pulsatile GnRH Applikation

Therapie

Mattle et al 2006

Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung:

•abwartende Beobachtung •Gestagentest•evtl. Ethinylestradiol, Estradiolvalerat, mikronisiertes

Estradiol für 3 Monate zur Induktion der Brustentwicklung

Therapie

► bei konstitutioneller Entwicklungsverzögerung nur unwesentliche Zunahme der Endgröße

► bei Turner Syndrom und frühem Beginn Zunahme der Endgröße erreichbar

► bei Wachstumshormonmangel, z.B. nach OP indiziert

Wachstumshormontherapie

• Berücksichtigung der schwierigen Patientensituation

•Vorsicht mir Äußerungen zur Prognose, da keine Daten vorliegend

•Zusammenarbeit zwischen Gynäkologen und Pädiatern wesentlich

Zusammenfassung

Das PCO- Syndrom – Eine Erkrankung mit Beginn im Kindesalter

L. Wildt

Univ.Klinik für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin

Department für Frauenheilkunde Medizinische Universität Innsbruck

Hormonell – Aktuell Zypern 2008

• NIH- Kriterien (1990)

• Chronische Anovulation

• Klinische und biochemische Zeichen des Hyperandro genismus und Ausschlussanderer Ursachen

Beide Kriterien müssen erfüllt sein

• Rotterdam-Kriterien(2003)

• Oligo- oder Anovulation Hyperandrogenämie

• Klinische und biochemische Zeichen des Hyperandrogenismus

• Polycystische Ovarien (1)

2 von 3 Kriterien müssen erfüllt sein

Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom

Etiology of Ovarian Failure in Infertility N= 1000

Hyperandro-

genemia

Hypothalamic

Hyperprolactinemia

Primary

45 %

34 %

12 %

9 %

Hyperandrogenemia and PCO

Klinik : Akne, Hirsutismus, Alopezie, Ovarialinsuffizienz InfertilitätPolycystische Ovarien

Akne Alopezie Hirsutismus

Hirsutismus bei Mädchen in Haupt und Berufsschulen Nürnbergs

02468

10121416

10 11 12 13 14 15 16 17 18

Alter

% m

it H

irsut

ism

us DeutscheMigranten

Nomenklatur,Pathophysiologie und Diagnostik

PCOS bei jungen Mädchen

Fetales Imprinting

Therapie


• NIH- Kriterien (1990)

• Chronische Anovulation

• Klinische und biochemische Zeichen des Hyperandro genismus und Ausschlussanderer Ursachen

Beide Kriterien müssen erfüllt sein

• Rotterdam-Kriterien(2003)

• Oligo- oder Anovulation Hyperandrogenämie

• Klinische und biochemische Zeichen des Hyperandrogenismus

• Polycystische Ovarien (1)

2 von 3 Kriterien müssen erfüllt sein


Hyperandrogenemic Ovarian Failure and PCOS - A Pathophysiological Continuum -

Normal Cycle

Corpus luteum Insufficiency

Anovulatory Cycle

Oligomenorrhea

Amenorrhea

Prevalence of PCO in Hyperandrogenemia

0

20

40

60

80

100

1980-88 1989-2000Time

% P

CO n=450

n= 800

Die Hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz- Regulation des SHBG -

Stimulation Hemmung

Östrogene Testosteron

T3, T4 SHBG Hypothyreose

Insulin Insulinresistenz

Ätiologie der Hyperandrogenämie und des PCO-S

• Adrenal ovarielle Enzymdefekte • Insulin-Resistenz • Hormonproduzierende Tumoren • Ovarielle Rezeptordefecte (LH/FSH) • Androgen-Rezeptor: CAG- repeats • Schilddrüsenfunktionsstörungen • Anormale venöse Drainage des Ovars• Umweltfaktoren (3ß-HSD Inhibitoren)• Idiopathisch

Erfassung der Insulinresistenz• ogTT (Insulin/Glucose) • HOMA- Index

(Homöostasis Model Assessment)

nüInsulin [µIU/ml] x nüBZ [mg/dl]

405

Normal < 2

HOMA-Index und AUC-Insulin

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

0.5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5

HOMA-Index

AU

C- I

nsul

in

,402**,454**-,444**,511**BMI,264**,499**-,269**,445**T,270**,436**-,273**,427**fT,441**,451**-,333**,448**Trigliceride

AUCiHOMAG/I basalI nüchtern

-,225* -WHR

-,271** - -Cholesterin -,425** -,254*LDL-299**-,322** --,314**HDL -,276**-,227*,237*Harnsäure -,285*-,291*,271*RRd -,254*-,257*,257*RRs,325* - - -Zyklus -,307* -,335*Androgenisierung

--,261** --,243*SHBG

* auf dem Niveau 0,05 (2-seitig) signifikant, ** auf dem Niveau 0,01 (2-seitig) signifikant

Korrelation zu den verschiedenen Symptomen des PCOS und

des Metabolischen Syndroms

BMI in young women with hyperandrogenemic and hypothalamic

ovarian failure n=400

0

20

40

60

80

100

120

16 18 20 22 24 26 28 30 32 36 38 40BMI

n

Hyperandrogenemic

Hypothalamic

Wildt et al 1987

Diagnostik: 1. Klinische Untersuchung und

Dokumentation2. Sonographie der Ovarien 3. Hormonbasisdiagnostik: LH, FSH,

Prolaktin, Testosteron, SHBG, FAI, DHEAS, SD- Hormone - basales Insulin + Glucose (HOMA-Index)

4. Funktionsdiagnostik: oGTT, ACTH- Test, Tagesprofil

5. Bei Verdacht: Molekulargenetik, Organvenenkatheter

PCO- Syndrom

Androgene und Präcursoren bei prä- und peripubertalen Mädchen mit und ohne späterem PCO

0

50

100

150

200

250

C PCO C PCO C PCO C PCO

% v

om N

orm

alw

ert

T 17OHPLourdes-Ibanz et al, Sir-Petermann et al

DHEAS Insulin

Diese Daten lassen vermuten, dass Töchter von Müttern mit PCO bereits präpuberal einen excessiven Anstieg von Östradiol nach Stimulation aufweisen .

Dieser exzessive E2- Anstieg könnte auf eine enzymatische Veränderung im Ovar oder auf eine erhöhte Follikelanzahl hinweisen

CONCLUSIONCONCLUSIONSS

ZusammenfassunZusammenfassungg

• PCOS - Mütter vermitteln ein hyperandrogenämischesund hyperinsulinämisches Milieu an den weiblichen Feten • Dieses ungünstige intrauterine Milieu induziert möglicherweise ein “Fetal programming”, welches für das niedrige Geburtsgewicht und spätere Störungen der Ovarialfunktion verantwortlich ist .

•Insulin Excess und daraus resultierende metabolische Folgen in der Schwangerschaft können zu diesem “Fetal Programming” beitragen

Die Erforschung der endokrinen und metabolischen Einflüsse der PCO-S – Mutter auf den weiblichen und männlichen Feten im Sinne des Fetalen Programming steht erst in den Anfängen. Die vorliegenden Daten sind punktuell zu bestimmten Zeiten der Entwicklung.

Auch hier sind Frauenärzte gefordert, die Bedeutung dieser Vorgänge zusammen mit Neonatologen, Pädiatern Genetikern und anderen Disziplinen aufzuklären. Diese Untersuchungen dürfen nicht nur punktuell sein, sondern müssen durch Verlaufsuntersuchungen von der Geburt bis zur Reproduktion ergänzt werden.

Zusammenfassung I

Nomenklatur

Diagnostik und Pathophysiologie

Therapie

Prognostische Bedeutung


EE2 + CPA 2 mg3 Monate

Prednisolon 5 mg

ZykluskontrolleOvulatorisch Anovulatorisch

Prednisolon 5mg

Clomiphen 50 - 100 mg

Low dose FSH- HMG- HCG

Anovulatorisch

Low dose FSH HMG Pulsatil

Prednisolon bis 12. SSW

Metformin

Prednisolon 5 mg abends

Wildt & Neuwinger 1996

Wildt & Neuwinger1996

Gonadotrope AchseDie ovarielle Steroidbiogenese

CYP 17: rate limiting enzyme – Hemmung durch Metformin

Die primäre Betreuung der Patientin mit PCO-S und Hyperandrogenämie gehört in die Hand der Frauenärzte !!!!!!

Die mit dem PCO-S assozierten metabolischen Veränderungen erfordern die Kooperation mit dem internistischen und pädiatrischen Endokrinologen,den Dermatologen,Labormedizinern, Genetikern und vielen anderen mehr...

Zusammenfassung II

Therapie des Hirsutismus• Hormonelles Kontrazeptivum mit antiandrogenem

Gestagen (CPA, Chlormadinonazetat, Drospirenon)• + CPA 10 mg oder 50 / 100 mg (Hammerstein

Schema)• Oder: Fugerel, Spironoloacton, Cimetidin,

Ketoconazol

• Metformin

• Lokale Therapie: 17alpha E2, Progesteron• Epilation • Metformin (?)

,402**,454**-,444**,511**BMI,264**,499**-,269**,445**T,270**,436**-,273**,427**fT,441**,451**-,333**,448**Trigliceride

AUCiHOMAG/I basalI nüchtern

-,225* -WHR

-,271** - -Cholesterin -,425** -,254*LDL-299**-,322** --,314**HDL -,276**-,227*,237*Harnsäure -,285*-,291*,271*RRd -,254*-,257*,257*RRs,325* - - -Zyklus -,307* -,335*Androgenisierung

--,261** --,243*SHBG

* auf dem Niveau 0,05 (2-seitig) signifikant, ** auf dem Niveau 0,01 (2-seitig) signifikant

Korrelation zu den verschiedenen Symptomen des PCOS und

des Metabolischen Syndroms

Nomenklatur


Therapie



Hirsutismus.........

1000 Haare am Bart des Mannes sind 1000 mal 1000 zu wenig

1 Haar am Bart oder Busen der Jungfrau sind 1000 x 1000 Haare zuviel

(Kaukasisches Sprichwort)

Insulinresistenz

Antikörper gegen Insulinrezeptor (Typ B Syndrom)Abnahme der Anzahl und/oder Affinität der Bindungsdomänen (Typ A Syndrom; Leprechaunismus)

Defekte der Autophosphorylierung der ß-Untereinheit des RezeptorsAbnahme der intrazellulären Glukosetransportermoleküle (GLUT 4)

Serin-Phosphorylierung des Insulinrezeptors ohne Mutation des Insulinrezepteptor-Gens

Genetische Abnormalitäten der Insulin-Rezeptor-Signal-Transduktion jenseits des Rezeptors

(A. Dunaif)

Nomenklatur


Therapie



Therapie a. kein Kinderwunsch b. Kinderwunsch


Therapeutische Optionen bei Kinderwunsch

1. Ovariell-adrenale Suppression + Release (OC, GnRH- analoga) 2. Operativ (Wedge-resection, drilling....) 3. Low- dose Stimulation 4. In- vitro- Fertilisation 5. Metformin


Behandlung der Insulin-Resistenz bei Hyperandrogenämie

1. Gewichtsreduktion

2. Metformin

3. Troglitazon

4. Naltrexon

Nomenklatur


Therapie




PCOS/Hyperandrogenämie werden mit der Entwicklung folgender Erkrankungen in Zusammenhang gebracht:

1. Gestationsdiabetes 2. Typ 2 Diabetes 3. Kardiovaskuläres Risiko4. Endometrium, Mamma, Ovarial-Ca5. Hypertonus, Adipositas 6. u.v.a.m..............................


Das Metabolische Syndrom - Diagnose erfordert >= 3 Kriterien -

Risikofaktor Kriterium

Taillenumfang > 88 cm

Triglyceride > 150 mg/dlHDL < 50 mg/dlBlutdruck >130/>85 mmHgNüchternglucose > 110 mg/dl

Hyperandrogenämie/PCO ist die häufigste Ursache einer Ovarialinsuffizienz und endokriner Infertilität

Es manifestiert sich erstmals in der Pubertät Der Verlauf ist progressiv ohne Spontanremission Frühdiagnostik erfordert das Erkennen klinischer

Zeichen, Sonographie und Hormonanalyse Frühzeitige Behandlung ist entscheidend für den

weiteren Verlauf der Erkrankung Es ist bislang unklar, ob die metabolischen

Abnormalitäten kausal oder assoziiert sind und ob sie prognostische Bedeutung haben

Weitere Klärung durch interdisziplinäres Vorgehen ist erforderlich

Hyperandrogenämie /PCOS : Eine Herausforderung für Gynäkologie,

Pädiatrie und Innere Medizin

Metformin in PCOResults are not significantly better than conventional treatment

Rationale (sensitization to insulin) in most studies not part of the protocol

Mechanism of action different from rationale of studies

Better efficacy of therapy with Meformin has so far not been proven

Increased Opiate Activity

Inhibition of Pulse- generator

Stimulation of Insulin Secretion

Increased LH

Increase LH/FSH

Arrested Foll. Maturation

Downregulation hep.Insulin Rezeptors

Hyperinsulinemia l

Stimulation ovarianAndrogen Production

Arrested Foll. Maturation

Ovarian Failure

Androgen productionAromatase

Behandlung der Insulin-Resistenz bei Hyperandrogenämie

1. Gewichtsreduktion

Normalisierung der Ovarialfunktion bei ~ 10 % aller Frauen

frauenheilkundefrauenheilkunde

Die Therapie der Wahl der Hyperandrogenämie ist – unabhängig von der Ursache – die ovarielle Suppression mit einem monophasischen Kontrazeptivum mit antiandrogen wirksamem Gestagen

Die Behandlung sollte bis zum Auftreten von Kinderwunsch erfolgen

Die Effektivität der Behandlung ist hinsichtlich der Verhinderung von Androgenisierungserscheinungen umso besser, je früher sie begonnen wird.

Dies gilt mit hoher Wahrscheinlichkeit auch für die Ovarielinsuffizienz und die damit verbundene Sterilität

Die Behandlung der Hyperandrogenämie:Patientinnen ohne Kinderwunsch

PCO- Syndrom ?

• Hirsutismus• Akne• Seborrhoe• Adipositas (?)• Oligo-Amenorrhoe• Polycystische

Ovarien

• Hypertonus• Adipositas• Diabetes Mellitus• Endometriumkarzinom• Insulinresistenz• Sterilität• Akanthosis nigricans

Behandlung der hyperandrogenämischen Ovarialinsuffizienz

Prednisolon 5 mg 23:00EE2 35 µg + CPA 2 mg

1 – 3 Monate

Zykluskontrolle ovulatorisch Anovulatorisch

Prednisolon 5 mg 23:00

Clomiphen 50-100 mg/d

Anovulatorisch

Low dose FSH /HMG Pulsatile FSH / HMG

ART

Bis zur Schwangerschaft

Metformin

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