Leitliniengerechte Metastasentherapie anhand von ... · Kasus 1 – heavy smoker mit mult. Mets •...

Leitliniengerechte Metastasentherapie anhand von Falldiskussionen Hans Clusmann

Seeheim, 22.11.2014

Falldemonstrationen

Seite 2

7 Fälle, viele Lösungen

• Zusammenfassung und Wertung aller Kenntnisse und Studien zum jeweiligen Zeitpunkt

• Studienqualität • AWMF 030/060 • Konsensusverfahren, Kernaussagen einstimmig • Mitarbeit der Gesellschaften für Neurologie, Neurochirurgie,

Neuropathologie, Neuroradiologie, Radioonkologie, Hämatologie und Onkologie

• Zusammenarbeit Deutsche Krebsgesellschaft • Gültig auch für Österreich und Schweiz

Leitlinientherapie Hirnmetastasen Hans Clusmann, 22.11.2014 Seite 3

AWMF-Leitlinie Hirnmetastasen und Meningeosis neoplastica – 3/2014

• Singuläre oder solitäre Hirnmetastasen solider Tumoren (mit Ausnahme kleinzelliger Bronchialkarzinome und Germinome) sollten bei günstiger prognostischer Konstellation reseziert werden, wenn die Metastasenlokalisation einer Resektion zugänglich ist. OP wenn vertretbar bei solitärer Met und guter Prognose • Infratentorielle Metastasen sollten bei drohendem Verschlusshydrozephalus

primär reseziert werden. OP bei größerer Met infratentoriell • Die Radiochirurgie ist für viele Patienten mit singulären Metastasen eine

Alternative zur Operation, wenn die Metastasen nicht größer als 3 cm sind und keine Mittellinienverlagerung vorliegt. SRS alternativ wenn singuläre Met < 3cm • Unklar: OP Indikation bei wenigen Mets, Anzahl? Komplettresektion? • Unklar: OP mit Sicherheitszone? Leitlinientherapie Hirnmetastasen Hans Clusmann, 22.11.2014 Seite 4

AWMF-Leitlinie Hirnmetastasen Kernaussagen – Operation, Radiochirurgie

??

• Alter • Leistungsfähigkeit • Symptome, Kopfschmerzen, Epilepsie • Zahl und Lage der Hirnmetastasen • Größe der Hirnmetastasen • Mittellinienverlagerung • Primärtumor Lunge oder anderer • Histologie, Nekrosen? • Therapie/Kontrolle des Primärtumors • Weitere extrakranielle Metastasen • Vorangegangene Kopf OP; Hirnmetastasenrezidiv • …

Leitlinientherapie Hirnmetastasen Hans Clusmann, 22.11.2014 Seite 5

Günstige prognostische Konstellation?

Kriterien => günstige Faktoren

• Karnofsky Performance Score (KPS)

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80 % ECOG = 1 Normale Aktivität mit Anstrengung möglich. Deutliche Symptome.

70 % ECOG = 1 Selbstversorgung. Normale Aktivität oder Arbeit nicht möglich.

60 % ECOG = 2 Einige Hilfestellung nötig, selbständig in den meisten Bereichen.

Grade ECOG

0 Fully active, able to carry on all pre-disease performance without restriction

1 Restricted in physically strenuous activity but ambulatory and able to carry out work of a light or sedentary nature, e.g., light house work, office work

2 Ambulatory and capable of all selfcare but unable to carry out any work activities. Up and about more than 50% of waking hours

3 Capable of only limited selfcare, confined to bed or chair more than 50% of waking hours

4 Completely disabled. Cannot carry on any selfcare. Totally confined to bed or chair

5 Dead

Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P.: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982 und Karnofsky DA, Burchenal 1949

• Eastern cooperative oncology group ECOG Performance

Clinical Classification – GPA - graded prognostic assessment

• RTOG database, 1960 patients • Comparison with

– RPA Recursive Partitioning Analysis (see above) • Age< ≥ 65, KPS <≥ 70, control primary tumor, no extracranial metastases)

– SIR Score Index for Radiosurgery • (age, KPS, systemic disease, number of lesions, largest volume)

– BSBM Basic Score for Brain Metastases • (KPS, control of primary tumor, extracranial metastases)

Seite 9 Sperduto PW et al. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 70 (2): pp. 510-514, 2008

GPA• Alter • KPS • Zahl Mets • Extra Mets

0 0,5 1>60 50-60 <50 <70 70-80 90-100>3 2-3 1ja …. nein

GPA - mittleres Überleben 0 - 1 2,6 mo 1,5 - 2,5 3.8 mo 3 6,9 mo 3,5-4 11 mo

Clinical Classification – GPA - graded prognostic assessment

Seite 10 Sperduto PW et al. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 70 (2): pp. 510-514, 2008

• Die Kombination aus Operation oder Radiochirurgie mit der Ganzhirnbestrahlung verbessert gegenüber alleiniger Operation oder Radiochirurgie das hirnspezifische progressionsfreie Überleben, nicht jedoch das Gesamtüberleben. Nach OP/SRS: WBRT senkt Risiko ZNS Rezidiv • Die European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)-

Studie 22952-26001 zum Stellenwert der Ganzhirnbestrahlung als konsolidierende Therapie nach Operation oder Radiochirurgie von 1-3 Hirnmetastasen bestätigt Einschränkungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität nach Ganzhirnbestrahlung (Soffietti et al. 2013). Nach OP/SRS: WBRT schlecht für die Lebensqualität • Bei der Auswahl der spezifischen Therapie von Hirnmetastasen (Operation,

Radiochirurgie, fraktionierte Strahlentherapie, medikamentöse Tumortherapie) müssen die wichtigsten prognostischen Faktoren (Alter, Karnofsky-Index, Anzahl der Metastasen, extrazerebrale Tumormanifestationen) berücksichtigt werden. wichtig: klinische Klassifikation (Karnofsky, GPA, RPA etc.)

Leitlinientherapie Hirnmetastasen Hans Clusmann, 22.11.2014 Seite 11

AWMF-Leitlinie Hirnmetastasen Kernaussagen – Radiatio und Klinik

• Neue Therapeutika beim malignen Melanom wie Vemurafenib, Dabrafenib oder Ipilimumab zeigen auch Wirksamkeit bei Patienten mit Hirnmetastasen. Neue moderne molekulare Therapie u.a. bei Melanom Medikamentöse Therapie wenn möglich Gezielte Inhibitoren (individualisiert) erwägen Neue moderne molekulare Therapie u.a. bei Melanom - insb. beim Melanom, NSCLC, Mamma CA - auch möglich: Niere, Prostata, Leber, Hoden etc.

Leitlinientherapie Hirnmetastasen Hans Clusmann, 22.11.2014 Seite 12

AWMF-Leitlinie Hirnmetastasen Kernaussagen - Pharmakotherapie

• Progression oder Rezidiv => individuelle Planung – Allgemeinzustand – Primärtherapie

• Erneute Resektion – bei Radioresistenz – bei Masseneffekt – bei raumfordernder Strahlennekrose (alt. Bevacizumab)

• Radiochirurgie bei ca. 3-5 Mets • Ganzhirnbestrahlung bei > 3-5 Mets oder meningealer Beteiligung Geringe Evidenz für Empfehlung zur Rezidivbehandlung

Leitlinientherapie Hirnmetastasen Hans Clusmann, 22.11.2014 Seite 15

AWMF-Leitlinie Hirnmetastasen Kernaussagen - Rezidive

Kasus 1 – heavy smoker mit mult. Mets

• Pat K.B., 61 Jahre, starker Raucher >50PY • Red. AZ seit > 6 Monaten • Karnofsky Index 50 • Aktuell: Notfalleinweisung bei Verwirrtheit • Diagnostik

– Rö Thorax: Tu rechts zentral – Sono Abdomen: oB – CT und MRT Kopf…

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Kasus 1 – heavy smoker mit mult. Mets

• CCT :Hydrocephalus bei RF Kleinhirn

• MRT mit KM: 2 Tumore Kleinhirnwurm und links plus ggf. multiple weitere kleine Tumore

Seite 17

GPA• Alter • KPS • Zahl Mets • Extra Mets

0 0,5 1>60 50-60 <50 <70 70-80 90-100>3 2-3 1ja …. nein

Kasus 1 - Therapiediskussion

• GPA 0 oder 1 =>

OP oder SRS oder keine lokale Therapie ?

WBRT ?

Chemotherapie, Molekulare Inhibitoren ?

Alternativen ggf. lokale Nachbestrahlung ? andere ?

Seite 18

0-1: 2,6mo 1,5-2,5: 3.8mo 3: 6,9mo 3,5-4 11mo

OP wenn vertretbar bei solitärer Met und guter Prognose ? OP bei größerer Met infratentoriell: multiple? SRS alternativ wenn singuläre Met < 3cm

Medikamentöse Therapie wenn möglich Gezielte Inhibitoren (individualisiert) erwägen Neue moderne molekulare Therapie u.a. bei Melanom - insb. beim Melanom, NSCLC, Mamma CA - auch möglich: Niere, Prostata, Leber, Hoden etc.

Nach OP/SRS: WBRT senkt Risiko ZNS Rezidiv Nach OP/SRS: WBRT schlecht für die Lebensqualität wichtig: klinische Klassifikation (Karnofsky, GPA, RPA etc.)

Wenige kleine Mets: SRS besser als WBRT Bisher keine effektiven Pharmaka zur WBRT Unklar: OP Indikation bei wenigen Mets, Anzahl? Komplettresektion?

Kasus 1 – heavy smoker mit mult. Mets

Seite 19

• GPA: 0 oder 1 • OP Indikation bei drohendem Verschlusshydrocephalus? • oder keine OP bei multiplen Metastasen ?

• OP => palliative Resektion bei Verschlusshydrocephalus • Histo: Kleinhirnmetastase eines mäßig differenzierten

Adenokarzinoms (der Lunge) • Verstorben zeitnah bei Pneumonie/Sepsis

Kasus 2 – große singuläre Filia mit Ödem • Pat m 75J, AZ gut, Karnofski 80, inkomplettes

Gerstmann-Syndrom („Skat“), unspezifische Koordinationsstörungen

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Kasus 2 – große singuläre Filia mit Ödem

Kriterien • singuläre Hirnmetastase • symptomatisch durch Raumforderung/Schwellung • oberflächlich • riskoarm zu resezieren • GPA: 2,5

Seite 22

GPA• Alter • KPS • Zahl Mets • Extra Mets

0 0,5 1>60 50-60 <50 <70 70-80 90-100>3 2-3 1ja …. nein

• Pat 75J, AZ gut, Karnofski 80

Kasus 2 - Therapiediskussion

• Pat 75J, AZ gut, Karnofski 80 • GPA 2,5 => OP oder SRS oder keine lokale Therapie ?

WBRT ?

Chemotherapie, Molekulare Inhibitoren ?

Alternativen ggf. lokale Nachbestrahlung ? andere ?

Seite 23

OP wenn vertretbar bei solitärer Met und guter Prognose ? OP bei größerer Met infratentoriell SRS alternativ wenn singuläre Met < 3cm

Medikamentöse Therapie wenn möglich Gezielte Inhibitoren (individualisiert) erwägen Neue moderne molekulare Therapie u.a. bei Melanom - insb. beim Melanom, NSCLC, Mamma CA - auch möglich: Niere, Prostata, Leber, Hoden etc.

Nach OP/SRS: WBRT senkt Risiko ZNS Rezidiv Nach OP/SRS: WBRT schlecht für die Lebensqualität wichtig: klinische Klassifikation (Karnofsky, GPA, RPA etc.)

Wenige kleine Mets: SRS besser als WBRT Bisher keine effektiven Pharmaka zur WBRT

0-1: 2,6mo 1,5-2,5: 3.8mo 3: 6,9mo 3,5-4 11mo

Kasus 2 – große singuläre Filia mit Ödem

Mediastinaler Lymphknotenbefall

Kasus 2 – Therapie und 1 Jahr Follow-up

1. Operative Metastasenentfernung Metastase eines nicht kleinzelligen TTF1 –positiven Adenokarzinoms der Lunge

2. Radiotherapie des Neurocraniums über seitlich opponierende Felder bis zu einer Dosis von 30 Gy bei 3 Gy ED = WBRT

3. Radio-/Chemotherapie mit Bestrahlung des Mediastinums in Form einer intensitätsmodulierten Radiotherapie (IMRT): 50 Gy bei 2 Gy ED.

4. Simultane Gabe Chemotherapie mit Carboplatin AUC2 und Taxol 50 mg/m² weekly.

Kasus 3 - eine Filia bei bek. NSCLC

• Pat 53 J, ED primär pulmonales Adeno CA der Lunge 6/2012

• R0 Resektion vor 17 Monaten • Jetzt Schwindel, KS und Gesichtsfeldstörung

nach rechts

Seite 27

Kasus 3 - eine Filia bei bek. NSCLC

Kriterien • Symptomatisch • Durchmesser 2,8 cm + Ödem • Histologie bekannt • Solitäre Filia • GPA=3

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• Pat 53 J, ED primär pulmonales Adeno CA der Lunge 6/2012

• R0 Resektion vor 17 Monaten • Jetzt Schwindel, KS und Gesichtsfeldstörung;

KPS 80

GPA• Alter • KPS • Zahl Mets • Extra Mets

0 0,5 1>60 50-60 <50 <70 70-80 90-100>3 2-3 1ja …. nein

Kasus 3 - Therapiediskussion

• Pat‘in 53 J, pulmonales Adeno CA der Lunge, R0 • Schwindel, KS und Gesichtsfeldstörung: KPS 80 • GPA 3 => OP oder SRS oder keine lokale Therapie ? WBRT ? Chemotherapie, Molekulare Inhibitoren ?

Alternativen ggf. lokale Nachbestrahlung ? andere ?

Seite 29

0-1: 2,6mo 1,5-2,5: 3.8mo 3: 6,9mo 3,5-4 11mo

OP wenn vertretbar bei solitärer Met und guter Prognose ? OP bei größerer Met infratentoriell SRS alternativ wenn singuläre Met < 3cm

Medikamentöse Therapie wenn möglich Gezielte Inhibitoren (individualisiert) erwägen Neue moderne molekulare Therapie u.a. bei Melanom - insb. beim Melanom, NSCLC, Mamma CA - auch möglich: Niere, Prostata, Leber, Hoden etc.

Nach OP/SRS: WBRT senkt Risiko ZNS Rezidiv Nach OP/SRS: WBRT schlecht für die Lebensqualität wichtig: klinische Klassifikation (Karnofsky, GPA, RPA etc.)

Wenige kleine Mets: SRS besser als WBRT Bisher keine effektiven Pharmaka zur WBRT

Seite 30

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) - „targeted therapy“ => neue Optionen • Neue ergänzende medikamentöse Therapieoptionen zielgerichtete molekulare Therapie guter Nutzen, weniger systemische Nebenwirkungen

• Erlotinib (Tarceva®), Gefitinib (Iressa®) => hemmen Protein-Tyrosinkinase des EGF-Rezeptors bei aktivierenden EGFR-Mutationen • Bevacizumab (Avastin®) – monoklonaler AK gegen VEGF

(Angiogenesehemmer) => zusätzliche Option für Adeno CA (auch Radionekrose) => Zugelassen für 2./3. Linientherapie des NSCLC

Kasus 4

Seite 31

• Pat männlich, 70J, bek. Prostata CA, PSA ansteigend • Kopfschmerzen rechts, GF Defekt, Exophtalmus rechts 3 mm

Kasus 4

Seite 32

• Deutlicher Progress der Raumforderung über 4 Wochen

• OP: schwierig bei infiltrativem Wachstum: Knochen, Hirnhäute, Muskel bis Unterhaut • postop: Visus rechts und GF-Defekt etwas verschlechtert • Strahlentherapie ambulant • Urologisch-onkologische Weiterbehandlung keine Leitlinienempfehlung für Schädelbasistumoren

Kasus 5: zystische Metastasen ? • Pat w, 60J, minimale Sprachstörungen,

Konzentrationsstörungen

Seite 33

PE oder WBRT ohne Histologie ?

Kasus 5: zystische Metastasen ? • Pat w, 60J, neue Hemiparese rechts 9 Mo postop

Seite 34

OP zentral links

Rezidiv nach 6 Wochen

Kasus 6 – neu diagnostizierter V.a. BC

• Pat 75J, AZ schlechter, HOPS, nicht mehr mobil seit 2 Wochen, Z.n. SHT vor 10 Jahren, VP-Shunt

• KPS: 50

Leitlinientherapie Hirnmetastasen Hans Clusmann, 22.11.2014 Seite 35

Kasus 6 - Therapiediskussion

• Pat 75J, AZ schlechter, HOPS, nicht mehr mobil seit 2 Wochen, Z.n. SHT vor 10 Jahren, VP-Shunt

• GPA 2 =>

OP oder SRS oder keine lokale Therapie ? WBRT ? Chemotherapie, Molekulare Inhibitoren ?

Alternativen ggf. lokale Nachbestrahlung ? andere ?

Seite 36

GPA• Alter • KPS • Zahl Mets • Extra Mets

0 0,5 1>60 50-60 <50 <70 70-80 90-100>3 2-3 1ja …. nein

0-1: 2,6mo 1,5-2,5: 3.8mo 3: 6,9mo 3,5-4 11mo

OP wenn vertretbar bei solitärer Met und guter Prognose ? OP bei größerer Met infratentoriell SRS alternativ wenn singuläre Met < 3cm

Medikamentöse Therapie wenn möglich Gezielte Inhibitoren (individualisiert) erwägen Neue moderne molekulare Therapie u.a. bei Melanom - insb. beim Melanom, NSCLC, Mamma CA - auch möglich: Niere, Prostata, Leber, Hoden etc.

Nach OP/SRS: WBRT senkt Risiko ZNS Rezidiv Nach OP/SRS: WBRT schlecht für die Lebensqualität wichtig: klinische Klassifikation (Karnofsky, GPA, RPA etc.)

Wenige kleine Mets: SRS besser als WBRT Bisher keine effektiven Pharmaka zur WBRT

Kasus 6 – neu diagnostiziertes BC

Leitlinientherapie Hirnmetastasen Hans Clusmann, 22.11.2014 Seite 37

• Pat 75J, AZ schlechter, HOPS, nicht mehr mobil seit 2 Wochen, Z.n. SHT vor 10 Jahren, VP-Shunt

• 1. Operative Tumorentfernung, kardiale Dekompensation bei Bauchlage => OP in sitzender Lagerung

• 2. Therapie Lungen-CA • WBRT ?? • syst,. Chemo ? • Mol. Therapie ?

Kasus 7 – 2 Tumore

• Pat‘in 59 J, keine Vorerkrankungen, 1x Anfall

Leitlinientherapie Hirnmetastasen Hans Clusmann, 22.11.2014 Seite 38

Kasus 7 – 2 Tumore

• Pat‘in 59 J, KPS 90, 1x Anfall • Keine Vorerkrankungen • Primärtumorsuche ohne Ergebnis • GPA => 3

Seite 39

GPA• Alter • KPS • Zahl Mets • Extra Mets

0 0,5 1>60 50-60 <50 <70 70-80 90-100>3 2-3 1ja …. nein

0-1: 2,6mo 1,5-2,5: 3.8mo 3: 6,9mo 3,5-4 11mo

Kasus 7 – 2 Tumore

Seite 40

0-1: 2,6mo 1,5-2,5: 3.8mo 3: 6,9mo 3,5-4 11mo

• Pat‘in 61 J, keine Vorerkrankungen, 1x Anfall • GPA => 2,5 OP oder SRS oder keine lokale Therapie ? WBRT ? Chemotherapie, Molekulare Inhibitoren ?

Alternativen ggf. lokale Nachbestrahlung ? andere ?

OP wenn vertretbar bei solitärer Met und guter Prognose ? OP bei größerer Met infratentoriell SRS alternativ wenn singuläre Met < 3cm Histologie ? Stellenwert bei wenigen 2-3 Mets möglich ?

Medikamentöse Therapie wenn möglich Gezielte Inhibitoren (individualisiert) erwägen Neue moderne molekulare Therapie u.a. bei Melanom

Nach OP/SRS: WBRT senkt Risiko ZNS Rezidiv Nach OP/SRS: WBRT schlecht für die Lebensqualität wichtig: klinische Klassifikation (Karnofsky, GPA, RPA etc.)

Wenige kleine Mets: SRS besser als WBRT Bisher keine effektiven Pharmaka zur WBRT

• Singuläre Met • OP effektivste lokale Therapie (alternativ SRS < 3cm), Prognose! • Infratentorielle größere Metastase resezieren • lokale Therapie risikoarm wählen • Keine zusätzliche WBRT • 2-3 Mets • Ggf. SRS bei 2-3 Mets < 2,5 cm schonender als WBRT • OP kann indiziert sein • Multiple Mets • WBRT für diffusen Befall oder im Rezidiv: palliativ • Medis • Keine Radiosensitizer • Medikamentöse Chemotherapie wenn möglich • Gezielte molekulare Therapie wenn möglich Leitlinientherapie Hirnmetastasen Hans Clusmann, 22.11.2014 Seite 41

AWMF-Leitlinie Hirnmetastasen Quintessenz

Perspektive operative Therapie

• Zunehmende Bedeutung molekularer Phänotypen bei Tu ⇒ onkologische Teamentscheidung ⇒ Molekulare Dokumentation ! ⇒ Therapiestudien • Effektive Therapieoption: bestmögliche lokale Tumorkontrolle • Moderne OP Verfahren bieten höhere Sicherheit • molekulare Therapie bessere Kontrolle der

systemischen Erkrankung häufigere Indikation zur OP

Seite 44

=> Dynamik auch zugunsten operativer Therapieverfahren ?

Seite 45

Intrakranielle Volumenreduktion führt zur Druckentlastung: vitale Indikation

Leitlinie soll das strukturierte

Nachdenken fördern,

…nicht ersetzen !

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GPA und Leitlinie Kernaussagen

Leitlinientherapie Hirnmetastasen Hans Clusmann, 22.11.2014 Seite 47

GPA: 0-1: 2,6mo 1,5-2,5: 3.8mo 3: 6,9mo 3,5-4 11mo

OP wenn vertretbar bei solitärer Met, operabel und guter Prognose OP bei größerer Met infratentoriell SRS alternativ wenn singuläre Met < 3cm

Medikamentöse Therapie wenn möglich Gezielte Inhibitoren (individualisiert) erwägen Neue moderne molekulare Therapie u.a. bei Melanom - insb. beim Melanom, NSCLC, Mamma CA - auch möglich: Niere, Prostata, Leber, Hoden etc.

Nach OP/SRS: WBRT senkt Risiko ZNS Rezidiv Nach OP/SRS: WBRT schlecht für die Lebensqualität wichtig: klinische Klassifikation (Karnofsky, GPA, RPA etc.)

Wenige kleine Mets: SRS besser als WBRT Bisher keine effektiven Pharmaka zur WBRT Noch nicht gesichert: Rolle der OP bei wenigen Metastasen Noch nicht gesichert: Rezidivtherapie, Schädelbasis