Leitliniengerechte Behandlung von Patienten mit Aplastischer Anämie

und/oder PNH bei Erstdiagnose

Jens Panse Klinik für Onkologie, Hämatologie und Stammzelltransplantation, UKA

Euregionales comprehensive Cancer Center Aachen (ECCA)

Leitlinien

Blutbildung

täglich > 7 x 109 Blutzellen pro

kg KG

Erkrankungen des Knochenmarks

modifiziert nach Young NS. Ann Intern Med. 2002

MDS

AML PNH

AA

PRCA

AA = Aplastische Anämie, PRCA = Pure Red Cell Anemia, MDS = Myelodysplastisches Syndrom, MPN = Myeloproliferative Neoplasie,

AML = Akute Myeloische Leukämie, LGL = Large Granulocytic Leukemia

fehlerhafte

Produktion

zu geringe

Produktion

vermehrte

Produktion

BM-Failure-Syndromes

PNH – AA - MDS

PNH aus AA

PNH-Klon bei AA Diagnose

20 - 30%

20%

Panzytopenie aus PNH 15%

MDS aus PNH

MDS aus AA

5%

10 - 20%

Socié G et al, Lancet. 1996;348(9027):573-7.

Intravasale Hämolyse fehlende Blutzellen

Hillman R.S. et al, McGraw-Hill 2005; 1 Hillmen et al., N Engl J Med 1995;333:1253–1258 2. Meyers et al., Blood 2007;110:#3683 (Abstract) 3. Hillmen et

al., Blood 2007;#3678 4. Dacie, Lewis, Ser Haematol 1972;5:3–23 5. Luzzatto et al., Int J Hematol 2006;84:104–112

Symptome Auftreten (%)

Thrombose

Atemnot (bei Belastung)

Nierenfkt. (Std. 1–5)

39%(1)

66%(2)

65%(3)

abdominale Schmerzen

Anämie

57%(2)

bis zu 100%(5)

Fatigue, eingeschränkte QoL

96%(2)

Hämoglobinurie 26%(4)

Schluckbeschwerden 41%(2)

erektile Dysfunktion 47%(2)

Zellmangel

Anämie Erschöpfung, Luftnot

Thrombopenie Blutung, blaue Flecken

Leukopenie Infektneigung

Ausschlussdiagnose (MDS, Haarzellleukämie, PMF, Hypersplenismus,

alimentäre Anämie, Anorexie, SLE, PRCA, ...)

PNH Aplastische Anämie

Klassifikation der Aplastischen Anämie (Ursachen)

Medikamenten assozierte AA

Post-Hepatitis AA

idiopathische AA

„Telomeropathie“ AA

1. Diagnose eines aplastischen Syndromes

Differenzialdiagnostik der aplastischen Syndrome

Sekundäre Ursache z.B. Medikamente, Viren,

Vitaminmangel (ca.10%)

Primär Ursache Autoimmunangriff auf die Blutstammzellen (ca.80%)

Telomeropathie Angeborene Erkrankung der Telomere (ca.10%)

2. Differenzial-diagnostik

3. Therapie Behandlung des Auslösers

z.B. Antivirale Therapie

Immunsuppressive Therapie

Stammzelltransplantation Telomeraseaktivierung

Unterschiedliche Therapien -> Kein Ansprechen der Telomeropathien auf Immunsuppressive Therapie

Schwer unterscheidbar

Diagnostisches Dilemma bei Erkrankungen des Knochenmarks (BMFS)

Aachener Diagnostikplattform für Telomererkrankungen

Hämatologische Abt. Unikliniken/ Kliniken

Pädiatrische Abt. Unikliniken/ Kliniken

Pulmonologisch/ Hepatologische Abt. Unikliniken/ Kliniken

Zusender

Aachener Diagnostik-plattform

Probenver-arbeitung

Flow-FISH PCR

Telomer-längen-

screening mittels

flow-FISH und PCR

Mutationsanalyse bei Patienten mit signifikant verkürzten Telomeren

mittels Next-Generation Sequenzer

Solide Analyse mit zwei unter-

schiedlichen Techniken

Zusätzliche Spezialuntersuchungen zur Telomermessung

Anfrage auf Untersuchung auf Telomererkrankung nach

Versagen der Standardtherapie und kein Blut vorhanden

(z.B. wegen allo Tx)

Retrospektive Analyse aus paraffin-eingebetteten Schnitte

z.B. einer Knochemarkshistologie oder auch Leber oder

Lungenbiopsien mittels „confocal Q-FISH“ möglich

Kein Blut zur Analyse vorhanden

Auflösung des diagnostisches Dilemma bei aplastischen Syndromen

1. Diagnose eines aplastischen Syndromes

Differenzialdiagnostik der aplastischen Syndrome

Sekundäre Ursache z.B. Medikamente, Viren,

Vitaminmangel (ca.10%)

Primär Ursache Autoimmunangriff auf die Blutstammzellen (ca.80%)

Telomeropathie Angeborene Erkrankung der Telomere (ca.10%)

2. Differenzial-diagnostik

3. Therapie Behandlung des Auslösers

z.B. Antivirale Therapie

Immunsuppressive Therapie

Stammzelltransplantation Telomeraseaktivierung

Patienten bekommen die Therapie, die Sie benötigen – Vermeidung wirkungsloser Therapien

<- Gut unterscheidbar ->

Mit Hilfe der Aachener Diagnostikplattform:

Erstmalig Therapieverbesserung bei

diesen Patienten möglich

Leitlinien - PNH

Therapieleitlinie - PNH

Therapieleitlinie - PNH

Therapieleitlinie – PNH (Klonbestimmung)

Indikation Diagnostik V.a. hämolytische PNH Initiale Diagnostik gemäß Leitlinien

Nachweis einer signifikanten GPI-defizienten Zellpopulation

Während der ersten 2 Jahre nach Diagnose halbjährlich; danach jährlich, falls stabiler Verlauf

Schwankender Anteil GPI-defizienter Zellen oder bei deutlicher Änderung der klinischen Symptomatik

Individuelle Anpassung der Untersuchungsintervalle

Unter Eculizumab-Therapie Jährliche Wiederholung bzw. bei Änderungen der klinischen Symptomatik oder bei Therapieänderung

Nach allogener Stammzelltransplantation bei PNH

Bei positivem Empfängeranteil in der Chimärismusanalyse Kontrolle alle 3 Monate, bis kein weiterer Nachweis einer GPI-defizienten Population, anschließend jährliche Remissionskontrollen. Im Intervall Untersuchung bei klinischem Verdacht auf Rezidiv

Bei aplastischer Anämie Bei Diagnose und danach jährlich, falls keine Zeichen einer Hämolyse

Schubert J et al., http://www.dgho-onkopedia.de/onkopedia/leitlinien/paroxysmale-naechtliche-haemoglobinurie-pnh

Eculizumab – Wichtig1

Meningokokkenimpfung Empfehlung: tetravalenter Konjugatimpfstoff, (MENVEO)

Wiederholungsimpfung nach 3 Jahren

„pill-in-the-pocket“ (Ciprofloxacin)

Notfallausweis!

Kontrolle extravasaler Hämolyse (DAT)

Kontrolle Eisenparameter

Bei Durchbruchämolysen Eculizumab

Elektive OPs unmittelbar NACH Eculizumab

ca. 15% brauchen weiter Bluttransfusionen

Abbruch Eculizumab unter Kontrolle!

1Schubert J et al., http://www.dgho-onkopedia.de/onkopedia/leitlinien/paroxysmale-naechtliche-haemoglobinurie-pnh

Leitlinien - AA

Schrezenmeier H et al., http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/aplastische-anaemie-diagnostik-und-therapie-der

Leitlinien - AA

Einfluss des Alters auf das Überleben nach Familienspender-KMT (1999-2009) (EBMT Datenbankanalyse)

Passweg, J. R. et al. Hematology 2010;2010:36-42

Üb

erl

eb

en

40 Jahre

Überleben unter Erstlinientherapie mit allogener KMT (MRD) seit 1975 (EBMT Datenbankanalyse)

Passweg, J. R. et al. Hematology 2010;2010:36-42

Üb

erl

eb

en

HLA-id sibling 84.6% (95% CI: 79.3–90.3%)

Matched unrelated donor 70.1% (95% CI: 61.8–79.6%)

P<0.003

Allogene SZT bei AA zwischen 1998 und

2008

Time (days)

Surv

ival pro

babili

ty

Sibling (n=82): interval diagnosis to transplant: 98.5 days

Unrelated MUD (no mismatch; n=114): interval diagnosis to transplant: 515 days

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

0,0 1000,0 2000,0 3000,0 4000,0

(MUD: 10/10 allele-level)

HLA-id sibling 84.6% (95% CI: 79.3–90.3%)

Matched unrelated donor 81.3% (95% CI: 70.8–91.7%)

P=0.4

Time (days)

Surv

ival pro

babili

ty

Sibling (n=182)

Unrelated MUD (10/10 allele match; n=55)

Allogene SZT bei AA zwischen 1998 und

2008

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

0 500 1000 1500 2000 2500

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

0 500 1000 1500 2000 2500

BM oder PBSZT

nur BM

(MUD only 10/10 alleles) MUD (n=48): 78.4%

HLA-id sib (n=80): 81.6%

MUD (n=21): 95.3%

HLA-id sib (n=34): 97.0%

P=0.55

P=0.74

Allogene SZT bei AA zwischen 2003 und

2008

Leitlinien - AA

Überleben unter Erstlinientherapie mit ATG seit 1975 (EBMT Datenbankanalyse)

Passweg, J. R. et al. Hematology 2010;2010:36-42; Scheinberg, P. et al. JAMA 2010;304:1358-1364

Üb

erle

ben

Prognosefaktoren für Ansprechen auf ATG (retrospektiv) Alter Retis (abs.) Lymphozytenzahl i.PB Telomerlänge ATG-Quelle !!!

ATG

Thymoglobulin Lymphoglobulin

seit Juni 2007

hATG vs. rATG

96%

76%

94%

70%

Ansprechen nach 6 Monaten:

68% vs. 37 %

Study

(year)

Horse ATG

N

Rabbit ATG

N

Horse ATG

formulation

Rabbit ATG

formulation

Horse ATG

response, %

Rabbit ATG

response, %

Design Outcome

comparison

between ATGs

Zheng

(2006)

47 32 Lympho-

globulin

Fresenius 79 53 Prospective,

randomized

Comparative

statistics: surv.diff.

Garg

(2009)

--- 13 --- Thymo-

globulin

--- 92 Prospective No comparative

statistics,

comparison with

reported results

with horse ATG

in the literature

Atta

(2010)

42 29 Lympho-

globulin

Thymo-

globulin

60 35 Retro-

spective

Difference at

statistical

significance

(historical

comparison)

Afable

(2011)

67 20 ATGAM Thymo-

globulin

58 45 Retro-

spective

Difference not

statistically

significant

(historical

comparison)

Scheinberg(

2011)

60 60 ATGAM Thymo-

globulin

68 37 Prospective,

randomized

Statistically

significant

difference (direct

comparison)

Studien, die Pferde-ATG/CsA und Kaninchen-ATG/CsA in SAA vergleichen

Scheinberg and Young, Blood 120: 1185-1196; 2012

AA mit PNH

Parker, CJ, Hematology 2011; 21 -29

Pu JJ et al., Eur J Haematol 2011; 87

Spezielle Fragen - AA

Infektionsprophylaxe?

Antibiotika

Antimykotika (Pentamidine,

Impfung

Blutungsprophylaxe?

Regelblutung

Medikamente (ASS, Clopidogrel, ...)

CSA

Interaktionen

Zahnfleischwachstum (Azithromycin)

Bluthochdruck (Amlodipin, keine Ca-Kanalblocker)

Spezielle Fragen - PNH

was ist eine komplette Remission (CR)?

LDH < 1,5 Normwert

keine Transfusionen für > 6 Monate

gibt es Spontanremissionen (Heilung ohne Therapie)?

beschriebene Remissionen aus Zeiten VOR durchfluss-zytometrischer Diagnostik (echt?)

gibt es Soliris als subcutane Injektion?

was kann man selbst tun?

...?

Haben Sie Fragen?

Herzlichen Dank !

jpanse@ukaachen.de

Jens Panse Klinik für Onkologie, Hämatologie und Stammzelltransplantation Universitätsklinikum Aachen, Pauwelsstr. 30, 52074 Aachen Sprechstundenanmeldung Tel: 0241-80-89932, Fax: 0241 80-82107

41

Telomere and Bone Marrow Failure group

RWTH Aachen

Fabian Beier

Tim Brümmendorf

Martha Groth

Cathrin Niedeggen

Jens Panse

Lucie Vankann

Stefan Wilop

Patrick Ziegler

Steffen Koschmieder

Terry Fox Laboratory, Vancouver, Canada

Peter Lansdorp

CNIO, Madrid

Maria Blasco

Universität Ulm

Hubert Schrezenmeier, Britta Höchsmann

Selbsthilfegruppe Aplastische Anämie

Christel Rossbach, Anneruth Jacobi

AAPNH Forum

Pascale Burmester