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Medikamente / Sedierung& Ernährung
bei kritisch KrankenL.Kramer
Innere Medizin IVAKH Wien
Ludwig.kramer@meduniwien.ac.at
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Überblick
• Physiologische Grundlagen • Pathologische Veränderungen
– durch kritische Erkrankung selbst– durch intensivmedizinische Interventionen
• Medikamente– Sedativa, Analgetika, neuromusk. Blockade– Katecholamine
• (Beatmung)• (Ernährungsstrategien)
• Therapieoptionen
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Medikamentöser Einfluß auf die Ernährung des Intensivpatienten
• Motilität und Peristaltik – Mundhöhle bis Rektum
• intestinale Durchblutung– Darmintegrität, „Motor“ der Sepsis ?– bakterielles „Umfeld“
• Energieumsatz– Stressreduktion - Stressverstärkung ?– Modulation der Katabolie?– Energiezufuhr (Propofol)
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Bettseitige Quantifizierung der intestinalen Funktion bei
Intensivpatienten
• Magenentleerung, prox. Dünndarm– Paracetamol 1500mg Resorption
– vollständige Aufnahme im prox. Jejunum– serielle Serumkonzentrationen (2h), AUC
– Permeabilitätstests– Residualvolumen– (Gastrografin), (Szintigraphie): Limitationen
• Orozökale Passage– Lactulose H2- Atemtest
• Colontransit– Pellets
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Überblick
Einleitung: Darm - „Motor“ der Sepsis?
I „Hirn-Darm -Achse“– der Darm als neuronales Organ
II OpioidsystemIII Serotoninerges System IV KatecholaminsystemV Einfluß von Sedativa
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Darm - „Motor“ der Sepsis?
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„Gut origin of sepsis“ - a prospective study
Gut 1999;45:223–228
Homologie
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Organisms translocating to mesenteric lymph nodes in 448 non-septic patients undergoing
laparotomy
O‘Boyle et al, GUT 1998;42:29
TranslokationTranslokation:69 / 448 Pat. (15,4%)
Translokation:41% Sepsis
Keine Translokation:14% Sepsis
p>0.001
HHääufigste Isolate:ufigste Isolate:
E. coli 55%
Klebsiella 10%
Proteus 6%
Enterobacter 6%
Citrobacter f. 6%
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Enterale Immunaktivierung bei malnutritionsinduzierter Translokation
HLA DR - Expression im Duodenum
normal ernährt Malnutrition
Enterozyten mononukleäre Zellen
Welsh et al, Gut 1998;42:396
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Inflammationsinduktion durch gramnegative Keime - nicht nur LPS ...
• Lipopolysaccharid (LPS)• Peptidoglycan• Porin• Lipoproteine• Lipopeptide• Lipid A-associated proteins• Pili• Flagellin• DNA (CpG motifs)• Exotoxine
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I. Hirn - Darm - Achse
• Darm ist zweitgrößtes neurales Organ des Köpers
• Enge Analogie verschiedener Rezeptoren • Viele ZNS- aktive Substanzen sind auch
Darm-aktive Substanzen • Gastrointestinal tract: “A victim of
neuroactive drugs“P. Holzer, Neuroscience Letters 361 (2004) 192
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Darmmotilität - Exogene Einflüsse
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Plexus myentericus- lokale Regulation
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Einige Typen von intestinalen Neuronen
• Exzitatorisch für glatte Muskelzellen• Inhibitorisch für glatte Muskelzellen• sekretomotorisch/+ vasodilatorisch• sekretomotorisch/- vasodilatorisch
– (Sonderform- Belegzellen innervierend)
• enteroendokrine Zellen aktivierend• ...
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Quantifizierung neuronaler Permeabilitätseffekte in vitro
Neunlist et al, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 285: G1028–G1036
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Neunlist et al, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 285: G1028–G1036
Intestinale Dextran-Permeabilität Reduktion durch neuronale
Stimulation !
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II. Opiatrezeptoren - Verteilung
• µ-OR - myenterische Neurone– Ileum > Duodenum > Magen > prox. Colon
• neuronale Zellen in plexus submucosus und myentericus
• mononukleare Zellen der Submukosa, freie Gewebs-Leukozyten
• nicht in der Mucosa
– Ligand-spezifische Endozytose des Rezeptor-Ligand Komplex• bei endogenen Liganden, Morphin• synthetische Opioide: variabel
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Opiatrezeptoren - Immunhistochemie plexus myentericus
dist. Ileum Colon
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Endogene Opioide im Darm
• ß-endorphin• Enkephalin• Dynorphin• Endomorphin 1• Endomorphin 2
• WIRKUNGEN– Analgesie– Inhibition elektrisch
induzierter Kontraktion myenterischer Zellen
Rezeptorklassenδκ
µ
Exogene Opioide
C. Sternini et al.Neurogastroenterology & Motility
Oct 2004
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Wirkung endogener und exogener Opioide auf den Darm
• Höchst komplexes System ...
• Inhibition des gastrointestinalen Transits• Inhibition der Freisetzung von Neurotransmittern • Modulierender Einfluß auf Motoneuronen • Enge Beziehung zu interstitiellen Zellen (Cajal)• Stimulation von Wasser- und Elektrolytadsorption• Modulation von HCl- und HCO3- Sekretion• Inhibition der Magenentleerung
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Refluxvolumen: abhängig von Sedation, nicht von prone position
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Ernährungsprobleme durch Opioidtherapie
• OBD: opioid-induced bowel dysfunction– neuronale Inhibition propulsiver Impulse
– Obstipation, unvollständige Entleerung– abdominelle Distension, Blähungen,– Bauchschmerz– vermehrter gastro-ösophagealer Reflux – Intestinale Pseuedoobstruktion – Ileus– Nausea, Emesis– Gestörte Verabreichung / Adsorption oraler
Medikamente P. Holzer, Neuroscience Letters 361 (2004) 192
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Unterschiede einzelner Substanzen-Morphin vs. Tramadol nach
Hysterektomie
Paracet. AUC 0-2hIQR
Transit orozökalIQR
ColontransitIQR
Morphin Tramadolprä OP post OP prä OP post OP
• Subjektive Schmerzkontrolle gleich effizient• Objektive Schmerzschwellen bei Morphin höher• Darmmotilität durch Operation und durch Morphin beeinträchtigt
Wilder-Smith et al, Anesthesiology, 1999;91:639
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Potentielle Therapieansätze bei OBD
• µ-Opiatrezeptorantagonisten -Anforderungen – lokale (intestinale) Wirkung – nicht (kaum) resorbierbar– fehlende BHS - Penetranz– darm-selektive Wirkung (?)
• Loperamid• Methylnaltrexon• Alvimopan
Turvill J, Farthing MCurr Opin Investig Drugs 2002
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Naloxon - Effekte am isolierten Meerschweinchendarm
P. Holzer, Neuroscience Letters 361 (2004) 192
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P. Meissner et al, Anästh. Intensivmed. Notfallmed Schmerzther 2004
Naloxon vs Placebo bei opiatsedierten Patienten -
doppelblinde RCT
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Aufhebung intestinaler Morphineffekte -
Methylnaltrexon O vs. Naloxon c
Yuan et al. Eur J Pharmacol 1995;276:107–111
MNTX - „quaternärer periph. Opioidantagonist“
• Verbesserung orozökaler Transitzeit bei Opiat-behandelten Patienten
• keine Aufhebung zentraler Opiatwirkung
• keine Entzugserscheinungen bei Opiatabhängigkeit
• Plasmaspiegel nicht mit Wirkung korreliert - lokaler Effekt
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III. Potentielle serotoninerge Therapieansätze -
Periphere 5-HT4 - Agonisten
• Problem: Tachyarrhythmien• Aufhebung der Zulassung (Prepulsid)
Schiller et al. Rev Gastroenterol Disord 2004;4 S2:S43-S51
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Schiller et al. Rev Gastroenterol Disord 2004;4 S2:S43-S51
Peripherer 5HT4 - AgonistTegaserod
• Zulassung dzt. nur bei Colon irritabile• Risiko ischämischer Colitis
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Potentielle Therapieansätze -weitere Substanzen
• Neurotrophin-3– Peptid mit proliferativer Wirkung auf Neuronen– Alzheimer-Studie: Diarrhoe, sonst nichts– Sekundärindikation
• Cl-Kanal-stimulatoren
Schiller et al., Rev Gastroenterol Disord. 2004;4 S2:S43-S51
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IV. Ernährungsprobleme durch Katecholamintherapie-
Physiologie
• Noradrenalin i.S. bei früher Sepsis erhöht• Darm trägt ~50% der gesamten Noradrenalin-
Synthese• Intestinale Noradrenalinfreisetzung resultiert
in suprasystemischen Konzentrationen der V.porta und in hepatischer Dysfunktion
• Rolle exogener Katecholamine ?
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Katecholamin- Differentialindikation hinsichtlich intestinaler Funktionen
• Adrenalin– ausgeprägte Störung der intestinalen Durchblutung– Mikrozirkulatorisches Versagen– kein Mittel der ersten Wahl
• Noradrenalin– Störung der intestinalen Durchblutung bei Gesunden – keine höhergr. Störung der intestinalen Durchblutung
bei septischem Schock
• Dopamin– Erhöhung des intest. Blutflusses bringt kein verbessertes O2- Angebot
- Redistribution– Reduktion bereits erhöhten Blutflusses bei Sepsis– Reduktion des intest. Blutflusses gegenüber Dobutamin– Hyperprolaktinämie- Suppression von Lymphozyten und MΦ– Inhibition anaboler Hormone, SD-Hormone und Wachstumsfaktoren
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Katecholamin- Differentialindikation hinsichtlich intestinaler Funktionen
„Dobutamine and dopexamine have the least potential to block peristalsis; at low concentrations they even stimulate peristalsis“
Fruhwald et al., Crit Care Med 2000
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Arginin-Vasopressin bei LPS- Schock
• AVP bei Endotoxinschock verbessert systemische und renale Hämodynamik ohne nachteilige Effekte auf Ileum-Permeabilität
Levy et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol 287: H209–H215, 2004
Evans Blue (EB) -Extravasation in
Lunge
Ileum
Niere
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Clonidine inhibits colonic motility in rats through activation of central
alpha 2- adrenergic receptors
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V: Effekte von Sedativa: Effects of midazolam (0.03 mg/kg)on small bowel motility in humans
• Migrating motor complex verkürzt (96 vs 133 min)• Dauer und Amplitude der Phase III im Duodenum verlängert • Insgesamt geringe Wirkung auf duodenale/jejunale Motilität
Castedal, Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 571-577
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Gastric emptying in mechanically ventilated critically ill : effects of neuromuscular blocking agents
„the mechanisms required for enteral absorption are maintained despite neuromusc. blockade“
Tamion et al, ICM 2003
Residual volume125 ml110 ml
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Beeinflusst Propofol die Magenentleerung?
Chassard et al. , Anesthesiology 2002; 97:96–101
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Magenentleerung - Feststoffe Oktansäure-Atemtest
• Kein signifikanter Effekt von Propofol
Chassard et al. , Anesthesiology 2002; 97:96–101
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Magenentleerung - Flüssigkeit Paracetamol-Test
• Kein signifikanter Effekt von Propofol
Chassard et al. , Anesthesiology 2002; 97:96–101
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Serum- TG-Konzentrationen: abhängig von Propofol - Fettbelastung
C. A. J. Knibbe et al.
Act Anesthesiol Scand. 2004
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< Fettbelastung durch Propofol < Fettbelastung durch EE / PE
C. A. J. Knibbe et al. Long-term sedation with propofol 60 mg/ml vs. 10mg/ml in critically ill ventilated patients. Act Anesthesiol Scand 2004
Propofol 10mg/ml 60mg/ml
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Effektivität Propofol 1% versus 6%
C. A. J. Knibbe et al. Long-term sedation with propofol 60 mg/ml vs. 10mg/ml in critically ill ventilated patients. Act Anesthesiol Scand 2004
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