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Medizinische und Methodische Anforderungen an

Surrogatparameter

Thomas Kaiser

AWMF in Dialog

Frankfurt, 29.6.2015

Das Arzneimittel im Gesundheitssystem

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Entwicklung

Zulassung

Erstattung / Preisgestaltung

Kann das Arzneimittel eingesetzt

werden (Nutzen/Risiko positiv)?

(Unter welchen Bedingungen)

sollte das Arzneimittel

eingesetzt werden

(Zusatznutzen/Kosten)?

Das Arzneimittel im Gesundheitssystem

3

Entwicklung

Zulassung

Erstattung / Preisgestaltung

seit 2011:

AMNOG

4

Zusatznutzen nach AM-Nutzen-V

Nutzen = patientenrelevanter therapeutischer Effekt

(Verbesserung Gesundheitszustand, Verkürzung

Krankheitsdauer, Verlängerung Überleben, Verringerung

Nebenwirkungen, Verbesserung Lebensqualität).

Zusatznutzen = Nutzen im Vergleich zur zweckmäßigen

Vergleichstherapie

Surrogatendpunkte / patientenrelevante Endpunkte

Antiarrhythmika – Ventrikuläre Extrasystole↓ – Mortalität↑

Fluoride – Knochendichte↑ – Frakturen↑

Hormonersatztherapie – Cholesterin↓ – Herzinfarkte↑

Rosiglitazon – HbA1c↓ – Herzinfarkte↑

Surrogatendpunkte / patientenrelevante Endpunkte

Antiarrhythmika – Ventrikuläre Extrasystole↓ – Mortalität↑

Fluoride – Knochendichte↑ – Frakturen↑

Hormonersatztherapie – Cholesterin↓ – Herzinfarkte↑

Rosiglitazon – HbA1c↓ – Herzinfarkte↑

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(1) Surrogatvalidierung

(Stand der Wissenschaft)

(2) Beispiele

Kolonkarzinom, Brustkrebs

(3) Vorschlag für Vorgehen

bei der Surrogatvalidierung

Prasad V et al. The Strength of Association between Surrogate End Points and Survival in Oncology. A Systematic Review of Trial-Level Meta-

analyses. JAMA Intern Med, doi:10.1001/jamainternmed.2015.2829

Prasad V et al. The Strength of Association between Surrogate End Points and Survival in Oncology. A Systematic Review of Trial-Level Meta-

analyses. JAMA Intern Med, doi:10.1001/jamainternmed.2015.2829

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Wieseler B, Kerekes MF, Vervoelgyi V, McGauran N, Kaiser T. Impact of document type on reporting quality of clinical drug trials: a comparison of

registry reports, clinical study reports, and journal publications. BMJ 2012;344:d8141

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Studienbericht Registerbericht Publikation

Methoden

Endpunkte

Informationsgehalt verschiedener Dokumenttypen

Vollständige Evidenz:

Informationsgewinn durch AMNOG

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Köhler M. et al. BMJ 2015; 350; h796

Beispiele für Surrogatendpunkte in

frühen Nutzenbewertungen

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Valide Surrogate

SVR bei Hepatitis C für hepatozeluläres Karzinom

HCV-RNA bei HIV für AIDS / Tod

HbA1c bei Typ 1 Diabetes mellitus (Insulintherapie) für

mikrovaskuläre Komplikationen

Nicht valide

Blutdruck bei Hypertonie

HbA1c bei Typ 2 Diabetes mellitus

Typ 2 Diabetes mellitus - TECOS

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Typ 2 Diabetes mellitus - TECOS

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Protokoll 2008: The potential impact of T2DM treatment

regimens on cardiovascular (CV) outcomes is a key

consideration in long-term treatment of the disease.

Designpublikation 2013: Microvascular complications are

hallmarks of this condition, but patients with T2DM also

experience high rates of macrovascular disease.

Ergebnispublikation 2015: Good glycemic control among

patients with type 2 diabetes reduces the risk of diabetes-

related microvascular complications.

Woher wissen wir eigentlich, dass es keine

substanzspezifischen Effekte auf mikrovaskuläre

Komplikationen gibt?

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AWMF-Tagung 2025?

Zur Diskussion

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- Auch wenn Surrogate für die Zulassung ausreichend sind

sind, heißt das nicht, dass sie für die Nutzenbewertung

ausreichen.

- Wenn die interessierenden Endpunkte gemessen werden

können, sind Diskussionen über Effekte auf Surrogate nicht

sinnvoll.

- Biologische Plausibilität und Korrelation allein sind nicht

ausreichend und führen zu Trugschlüssen.

- Im Interesse der Patienten sollte Surrogatvalidierung

wissenschaftlich ernst genommen werden. - Negativbeispiele sollten zu größerer Zurückhaltung führen.

- Für viele Fragestellungen stehen Daten zur Verfügung, wurden

aber bislang nicht (vollständig) ausgewertet.

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