Metabolic Screen 2009 IGAP Hamburg · Neurotransmitterfunktionen.ppt Serotonin Neurone, ......

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biovisbiovis´́ GmbHGmbHGeschGeschääftsfftsfüührer und hrer und äärztlicher Leiter rztlicher Leiter

Dr. med. Burkhard SchDr. med. Burkhard Schüütztz

verheiratet verheiratet –– 2 Kinder2 Kinder

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Neues Konzept in der Diagnostik und Ernährungstherapie bei Adipositas und

Metabolischem Syndrom

Dr. med. Burkhard Schütz

Biovis´ Diagnostik

MetabolicMetabolic ScreenScreen

ÜÜbergewicht bergewicht ein wachsendes Problem in Deutschlandein wachsendes Problem in Deutschland

ÜÜbergewicht bergewicht ein wachsendes Problem in Deutschlandein wachsendes Problem in Deutschland

International Obesity Task Force, 2005

DiabetesDiabetes--PrPräävalenzvalenz weltweitweltweit

biovis

DiabetesDiabetes--PrPräävalenzvalenz in Deutschlandin Deutschland

0,5

22,5

3,24

6

10

15

0

2

4

6

8

10

12

14

16

1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020

Prävalenz

Mio

ÜÜbergewichtbergewichtFolgekrankheiten und FolgeproblemeFolgekrankheiten und Folgeprobleme

Zuckerstoffwechsel:Zuckerstoffwechsel:• Diabetes mellitus Typ 2

Gefäßsystem:• Bluthochdruck• Herz-, Hirninfarkte• Krampfadern, Phlebitiden

Leber, Gallenblase, PankreasLeber, Gallenblase, Pankreas• Fettleber, Leberzirrhose• Gallensteine• Schwere Pankreatiden

Lunge:Lunge:• Schlaf-Apnoe-Syndrom• Hypoventilation

ÜÜbergewichtbergewichtFolgekrankheiten und FolgeproblemeFolgekrankheiten und Folgeprobleme

Gelenke:Gelenke:• Gicht (Hyperurikämie)• Arthrose

MalignomhMalignomhääufigkeitufigkeit::• Mammakarzinom• Uteruskarzinom• Zervixkarzinom• Ösophaguskarzinom• Magenkarzinom• Kolonkarzinom• Leberkarzinom• Pankreaskarzinom• Nierenkarzinom• Prostatakarzinom

ÜÜbergewicht und bergewicht und MalignomrisikoMalignomrisiko

Calle EE et al, NEJM, 2003

Frauen

Männer

VerkVerküürzung der Lebenserwartungrzung der Lebenserwartungdurch Typ 2durch Typ 2--DiabetesDiabetes

Roper NA et al., BMJ 2001; 322: 1389-1393

Diabetes Typ 2Diabetes Typ 2

• Mann, 60 Jahre, Typ 2-Diabetes seit 5 Jahren,

• Raucher, HbA1c 9,2%, RR 140/80 mmHg,

• HDL 30 mg/dl:

HERZINFARKTRISIKO (Fatal CHD) IN 10 JAHREN?HERZINFARKTRISIKO (Fatal CHD) IN 10 JAHREN?

A: 15 % B: 22 %

C: 33 % D: 50 %

Ursachen von Ursachen von ÜÜbergewichtbergewicht

FamiliFamiliääre Dispositionre Disposition Endokrine ErkrankungenEndokrine Erkrankungen

(genetische Faktoren) (Hypothyreose, M. Cushing)

GeburtsgewichtGeburtsgewicht MedikamenteMedikamente

(z.B. einige Antidepressiva,

Antidiabetika, ß-Blocker,

FehlernFehlernäährunghrung Glukokortikoide)

BewegungsmangelBewegungsmangel Sonstige FaktorenSonstige Faktoren

Immobilisierung

Nikotinverzicht

AlterAlter Schwangerschaft

MetabolicMetabolic Screen Screen -- Die DiagnostikDie Diagnostik

3. 3. Abklärung ursächlich relevanter Faktoren

•• SchilddrSchilddrüüsenerkrankungensenerkrankungen

•• DarmbakterienDarmbakterien:: Verwertung von Nahrungsbestandteilen

•• SerotoninmangelSerotoninmangel

•• NitrosativerNitrosativer StressStress

ÜÜbergewicht durch Schilddrbergewicht durch Schilddrüüsenerkrankungensenerkrankungen

HypothyreoseHypothyreose::

•• GewichtszunahmeGewichtszunahme

• Obstipation

• Müdigkeit

• Verminderte Belastbarkeit

• depressive Stimmung

Diagnostik:Diagnostik: TSHTSH, wenn erhöht => FT3, FT4FT3, FT4

Zusammensetzung der StuhlfloraZusammensetzung der Stuhlflora

• Anaerobe Florabestandteile 99 %

• Aerobe Florabestandteile 1 %1%

99%

Aerobe Anaerobe

Darmbakterien als Ursache von Darmbakterien als Ursache von ÜÜbergewichtbergewicht

Zusammensetzung der StuhlfloraZusammensetzung der Stuhlflora

Anaerobe Florabestandteile– Bacteroidesarten 65 %– Bifidobakterien 32 %– Eubakterien 3 %– Veillonellen unter 1 %

Aerobe oder fakultativ aerobe Florabestandteile– Escherichia coli 45 %– Enterokokken 45 %– Laktobazillen 9 %– Enterobakteriazeen 1 %

Darmbakterien als Ursache von Darmbakterien als Ursache von ÜÜbergewichtbergewicht

Aufgaben der DarmfloraAufgaben der Darmflora

• Schutz vor endogenen Infektionen durch Aufbau einer mikrobiellenmikrobiellen Barriere Barriere durch Besetzen von Schleimhautrezeptoren

• Stimulation des MukosaimmunsystemsMukosaimmunsystems

•• NNäährstoffversorgung hrstoffversorgung der Darmschleimhaut

•• VitaminproduktionVitaminproduktion- Vitamin K, Panthothensäure, Folsäure

Darmbakterien als Ursache von Darmbakterien als Ursache von ÜÜbergewichtbergewicht

Microbial ecology: Human gut microbes associatedwith obesity

Ruth E. Ley, Peter J. Turnbaugh, Samuel Klein & Jeffrey I. Gordon

Nature 444, 1022-1023 (21 December 2006)

Darmbakterien kDarmbakterien köönnen nnen ÜÜbergewicht begbergewicht begüünstigennstigen

Dickere Menschen haben eine andere BakterienDickere Menschen haben eine andere Bakterien--zusammensetzungzusammensetzung im Darmim Darm

Gibt es Gibt es gute oder schlechte gute oder schlechte

KostverwerterKostverwerter

Darmbakterien als Ursache von Darmbakterien als Ursache von ÜÜbergewichtbergewicht

Nur 2020--30 %30 % der menschlichenDarmflora sind kultivierbar

Molekulargenetische Methoden bieten Informationen

über die restlichen 70restlichen 70--80% 80%

16 S RNA16 S RNA--TechnikTechnik

Darmbakterien als Ursache von Darmbakterien als Ursache von ÜÜbergewichtbergewicht

FirmicutesFirmicutes--BacteroidetesBacteroidetes RatioRatio

Human microbiotaEckburg et al. 2005

Mikrobieller „Barcode“

spezifischspezifisch für jeden Patienten

FirmicutesFirmicutes--BacteroidetesBacteroidetes RatioRatio

FirmicutesFirmicutes--BacteroidetesBacteroidetes RatioRatio

Dominante MicrofloraTTGE ADNr 16S Profile

Die Stuhlflora zeigt patientenspezifische Banden, die über Jahre nachweisbar bleiben („Barcode“)

FirmicutesFirmicutes--BacteroidetesBacteroidetes RatioRatio

ob/ob mice: mutation on the leptingene Ley et al., 2005

FirmicutesFirmicutes--BacteroidetesBacteroidetes RatioRatio

Energiegehalt der StuhlprobenTurnbaugh et al.,Nature 2006

FirmicutesFirmicutes--BacteroidetesBacteroidetes RatioRatio

Veränderungen der Firmicuten-Bacteroidetes-Ratio unter einer kalorienreduzierten Diät

FirmicutesFirmicutes--BacteroidetesBacteroidetes RatioRatio

FirmicutesFirmicutes –– BacteroidetesBacteroidetes RatioRatio

0

10

20

30

40

50

60

70

Ratio

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

Firmicuten-Bacteroidetes Ratio

Sollwert RatioSollwert Ratio

< 4,0< 4,0HHööchste bisher chste bisher

gemessenegemesseneRatio:Ratio:

22002200

SerotoninmangelSerotoninmangel als Ursache von als Ursache von ÜÜbergewichtbergewicht

SerotoninSerotonin wird im Zentralen NervensystemZentralen Nervensystem (ZNS), in der DarmschleimhautDarmschleimhaut,

in der LeberLeber sowie der MilzMilz gebildet.

Die Aminosäure TryptophanTryptophan wird hierbei unter Einfluss der Cofaktoren

Vitamin B 6 und Magnesium zu 55--Hydroxytryptophan (5Hydroxytryptophan (5--HT)HT) hydroxyliert

und dieses unter dem Einfluss von Vitamin B6 zu SerotoninSerotonin decarboxyliert.

• Tryptophan

• 5-Hydroxytryptophan

• SerotoninSerotonin

• N-Acetylserotonin

• Melatonin

TryptophanstoffwechselTryptophanstoffwechsel

•• PeripherPeripher– Blutplättchen Homeostase– GI: Motilität / Resorption

•• ZNSZNS– stimmungsaufhellend– entspannend– schlafregulierend– angstlösend– antidepressiv

Serotonin Serotonin FunktionenFunktionen imim peripherenperipheren und und zentralenzentralen NervensystemNervensystemInteraktivInteraktiv mitmit DopaminDopamin und Noradrenalinund Noradrenalin

Neurotransmitterfunktionen.ppt

Serotonin Neurone, beginnend in Raphe(rot), Ausdehnung über gesamtes ZNS

•• ZNS ZNS Serotonin wirkt:

• Appetitregulierend• Sättigungsgefühl

hohehohe SerotoninspiegelSerotoninspiegel• Appetitreduktion

SerotoninmangelSerotoninmangel• Heißhunger• Essstörungen

Serotonin Serotonin FunktionenFunktionen imim peripherenperipheren und und zentralenzentralen NervensystemNervensystemInteraktivInteraktiv mitmit DopaminDopamin und Noradrenalinund Noradrenalin

Neurotransmitterfunktionen.ppt

Serotonin Neurone, beginnend in Raphe(rot), Ausdehnung über gesamtes ZNS

0

20

40

60

80

100

120

140

160n

g/m

l

1

Kontrollen Adipositas Essstörungen

Depressionen Angstlichkeit Schlafstörungen

Migräne

155 63,5 68,5 60,6 68,0 58,1 55,6

n = 294

SerotoninmangelSerotoninmangel als Ursache von als Ursache von ÜÜbergewichtbergewicht

EntzEntzüündungsreaktionenndungsreaktionen führen zu einer Aktivierung der IDOIDO

Folge:Folge:KynureninKynurenin--

Synthese steigt !Synthese steigt !

SerotoninmangelSerotoninmangel als Ursache von als Ursache von ÜÜbergewichtbergewicht

TryptophanTryptophan –– SerotoninSerotonin -- KynureninKynurenin

Chronische EntzChronische Entzüündung durch IAAndung durch IAA

PAI-1Angiotensinogen

Angiotensin II

Prostaglandine

SexualhormoneGlucocorticoide

Freie Fettsäuren

Leptin Komplement-faktoren

IL 6IL 6

TNFTNF--αααααααα

AdiponektinAdiponektin

Resistin

Stress Stress -- Ursache chronischer EntzUrsache chronischer Entzüündungenndungen

Kulmatycki K.M. and Fakhreddin J.: J Pharm Pharmaceut Sci. 9(3):292-306, 2006

Abb.: Einfluss von Prüfungsstress auf die Produktion inflammatorischerZytokine

geringe Stresstoleranzhohe Stresstoleranz

Folge der Stressantwort von Katecholaminen und Cortisol:

1. Verminderung der zellulzellulääre Immunre Immun--antwortantwort

2. Verstärkte Expression proinflamproinflam--matorischermatorischer ZytokineZytokine IL-6, TNF-α, INF-γ

3. Hemmung der SerotoninSerotonin--SyntheseSynthesedurch INF-γ

KynureninKynurenin

Chronischen Entzündungen Kynurenin-Synthese

Serotonin-Mangel

Entzündungsherde: AdipositasAdipositas –– MetabolischesMetabolisches SyndromSyndrom

ParodontitisParodontitis

chronische Virusinfektechronische Virusinfekte

AutoimmunerkrankungenAutoimmunerkrankungen

NahrungsmittelunvertrNahrungsmittelunverträäglichkeitenglichkeiten

DarmschleimhautentzDarmschleimhautentzüündungenndungen usw.

Aktivierung IDO

Aktivierung IDO

TryptophanTryptophan--StoffwechselStoffwechselim im „„BloodspotBloodspot““--TestTest

Vorteile: Vorteile: geringes Blutvolumengeringes Blutvolumenhohe Probenstabilithohe Probenstabilitäätt

MetabolicMetabolic Screen Screen –– Die DiagnostikDie Diagnostik

„„BloodspotBloodspot““--TestTest

Benötigt wird eingrogroßßer Tropfen Bluter Tropfen Blut

Die Markierung sollte möglichst vollstvollstäändigndig und gleichmgleichmäßäßigigmit Kapillarblut gefüllt sein

MetabolicMetabolic Screen Screen –– Die DiagnostikDie Diagnostik

SerotoninSerotonin Serum Serum versusversus „„BloodspotBloodspot““

Serotonin Serum versus Bloodspot

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

1 2 3 4 5

Tage ( Meßpunkt 5 = 4 Wochen)

Stabilitätsdaten bisherca. 6 Monateca. 6 Monate

ÜÜbergewicht durch bergewicht durch MitochondropathienMitochondropathien oder oder NitrosativenNitrosativen StressStress

• Mitochondrien sind Zellorganellen, deren Hauptfunktion in der

Bereitstellung von EnergieBereitstellung von Energie in Form von AdenosintriphosphatAdenosintriphosphat

(ATPATP) besteht.

• Die Energiegewinnung erfolgt durch Oxidation Oxidation (oxidative

Phosphorelierung), FettsFettsääureverbrennungureverbrennung

oder durch Abbau von Abbau von AcetylAcetyl--CoACoA.

• Bei MitochondropathienMitochondropathien handelt es sich um Defekte von EnzymenDefekte von Enzymen,

die an der Energiegewinnung der Zellen beteiligt sind.

• Da die Hauptfunktion der Mitochondrien in der Bereitstellung

von Energie (ATP) besteht, sind v.a. Organe betroffen, in denen

viel Energieviel Energie bereitgestellt werden muss, also z.B. in Gehirn, HerzGehirn, Herz

oder MuskulaturMuskulatur.

ÜÜbergewicht durch bergewicht durch MitochondropathienMitochondropathien oder oder NitrosativenNitrosativen StressStress

•• MitochondropathieMitochondropathie als Erbkrankheitals Erbkrankheit

Mitochondropathien werden bisher

als Erbkrankheiten angesehen.

Wobei Mitochondropathien

rein maternalmaternal (durch die Mutter)

vererbt werden.

Häufigkeit: 1:5000

ÜÜbergewicht durch bergewicht durch MitochondropathienMitochondropathien oder oder NitrosativenNitrosativen StressStress

•• Erworbene Erworbene MitochondropathienMitochondropathien

Nicht genetische enzymatische Blockaden, sondern erworbeneerworbene

degenerative Prozessedegenerative Prozesse.

ÜÜbergewicht durch bergewicht durch MitochondropathienMitochondropathien oder oder NitrosativerNitrosativer StressStress

• Auslöser der degenerativen Prozesse ist NitrosativerNitrosativer Stress Stress

(Belastung mit Stickstoffmonoxid NOStickstoffmonoxid NO), der StrukturenStrukturen und GenomGenom

von Mitochondrien schädigt.

ÜÜbergewicht durch bergewicht durch MitochondropathienMitochondropathien oder oder NitrosativenNitrosativen StressStress

ÜÜbergewicht durch bergewicht durch MitochondropathienMitochondropathien oder oder NitrosativenNitrosativen StressStress

NO NO -- CharakterisierungCharakterisierung

• farbloses und wasserlösliches Gas

• besitzt ein ungepaartes Elektronungepaartes Elektron (Radikal) – ausgeprägten

biologischen Effekte

• kann in wässrigen Lösungen und über Zellmembranen frei frei

diffundierendiffundieren

Ursachen von Ursachen von NitrosativemNitrosativem Stress:Stress: [[PallPall et al. 2007; et al. 2007; KuklinskiKuklinski 2006, 2007]2006, 2007]

Umweltgifte: Umweltgifte:

Lösungsmittel, Pestizide, Schwermetalle, nitratreiche NM

Medikamente:Medikamente:

Langzeitnitrate, Antihypertonika, CholesterinsynthesehemmerCholesterinsynthesehemmer,

Antidiabetika, mitochondrienschädigende AntibiotikaAntibiotika, usw.

Chronischer Stress, chronische EntzChronischer Stress, chronische Entzüündungenndungen

HWSHWS--TraumenTraumen

ÜÜbergewicht durch bergewicht durch MitochondropathienMitochondropathien oder oder NitrosativenNitrosativen StressStress

Wirkung von NO auf die Mitochondrien

• NO hat die Eigenschaft, sich an EisenEisen--, besonders an FeSFeS--haltigehaltige

EnzymeEnzyme zu binden und diese zu blockieren.

Biochemischen Auswirkungen einer erhöhten NO-Synthese

• Hemmung der FeS-haltigen Enzyme in der mitochondrialenmitochondrialen AtmungsketteAtmungskette,

und zwar in den Komplexen IKomplexen I und IIII. Verminderte Bildung von ATP.

Biochemischen Auswirkungen einer erhöhten NO-Synthese

• Hemmung der FeS-haltigen AconitaseAconitase im ZitronensZitronensääurezyklusurezyklus. Damit wird

die Umwandlung von Zitronensäure in Isozitronensäure gehemmt.

mangelhafte Bereitstellung von NADHmangelhafte Bereitstellung von NADH.

• Hemmung der FeS-haltigen LeberLeber--77αα--HydroxylaseHydroxylase, die die Umwandlung von

Cholesterin in Gallensäuren bewerkstelligt.

CholesterinanstiegCholesterinanstieg, , didiäätresistenttresistent

HHääufig bei adip

ufig bei adipöösen sen

PatientenPatienten

Differentialdiagnose !

Differentialdiagnose !

NitrosativerNitrosativer Stress und dessen FolgenStress und dessen Folgen

• Da in den Mitochondrien Zellatmung (ATP-Synthese), Zitronensäurezyklus

und Fettsäurenoxidation ablaufen, entwickeln sich Stoffwechseldefizite,

die sich vor allem in einem chronischen Energiedefizitchronischen Energiedefizit äußern.

• Betroffene sind leichter erschleichter erschööpfbarpfbar, brauchen lläängere ngere

ErholungspausenErholungspausen, KonzentrationsleistungenKonzentrationsleistungen sind nur noch

eingeschränkt, AusdauerleistungenAusdauerleistungen sind kaum noch möglich.

NitrosativerNitrosativer Stress und dessen FolgenStress und dessen Folgen

• Das Energiedefizit verursacht ein ststäändiges Hungergefndiges Hungergefüühlhl und zwingt

Betroffene zu essen (häufige Folge ÜÜbergewicht bergewicht )

•• EnergietrEnergieträäger ausger aus KohlenhydratenKohlenhydraten können nicht verwertet werden. Sie

blockieren zusätzlich die Energieerzeugung (PyruvatdehydrogenasePyruvatdehydrogenase--DefizitDefizit in

den Mitochondrien), so dass durch Aufnahme von Kohlenhydraten das

Energiedefizit nicht korrigiert, sondern verstärkt wird.

•• EiweiEiweißße und Fettse und Fettsääurenuren können energetisch besser verwertet werden, da sie

über AcetylcoenzymAcetylcoenzym AA in den Zitronensäurezyklus eingeschleust werden

können.

NitrosativerNitrosativer Stress und dessen FolgenStress und dessen Folgen

Kohlenhydratarme Kost bei Kohlenhydratarme Kost bei MitochondropathienMitochondropathien

MetabolicMetabolic Screen Screen –– Die DiagnostikDie Diagnostik

Arginin + Sauerstoff =

NO + Citrullin

NitrosativerNitrosativer Stress LabordiagnostikStress LabordiagnostikNitrotyrosinNitrotyrosin

Normwert Normwert NitrotyrosinNitrotyrosin::

< 10 nmol/l< 10 nmol/l

0

25

50

75

100

125

150

175

200

225

nmol/l

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

Adipositas: Nitrotyrosin im EDTA-Blut

20%20%über

10 nmol/l

MetabolicMetabolic Screen Screen –– Die DiagnostikDie DiagnostikNitrotyrosinNitrotyrosin