Serotonin Kompakt Teil 1* Neurobiologische und ... · Die Entdeckung von Serotonin! Die Geschichte des Neurotransmitters Serotonin (5-Hydroxy-tryptamin, 5-HT) beginnt bereits in den

Serotonin Kompakt – Teil 1*Neurobiologische und entwicklungsgenetischeGrundlagenSerotonin Now: Part 1Neurobiology and Developmental Genetics

Autoren C. Kriegebaum, L. Gutknecht, A. Schmitt, K.-P. Lesch, A. Reif

Institut Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie, Universität Würzburg (Leiter: Prof. Jürgen Deckert)

Schlüsselwörter●▶ Neurotransmitter●▶ Metabolismus●▶ Entwicklung●▶ Physiologie●▶ Serotonin-Transporter

Keywords●▶ neurotransmitter●▶ metabolism●▶ development●▶ physiology●▶ serotonin transporter

BibliografieDOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0029-1245240Fortschr Neurol Psychiat© Georg Thieme Verlag KGStuttgart ∙ New York ∙ISSN 0720-4299

KorrespondenzadresseClaudia KriegebaumKlinik für Psychiatrie,Psychosomatik undPsychotherapie,Universität WürzburgFüchsleinstr. 1597080 Wü[email protected]

Zusammenfassung!

Bereits in den 1960er-Jahren wurde eine Beteili-gung von Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT)an psychischen Krankheiten erkannt, was durchunterschiedlichste Forschungsansätze in denfolgenden Jahren weiter untermauert werdenkonnte. Das Indolamin 5-HT wird zu den Mono-amintransmittern gezählt und befindet sich inden serotonergen Neuronen (Raphe-Nuclei) desHirnstamms sowie peripher hauptsächlich imGastrointestinaltrakt und der Zirbeldrüse. 5-HTist bei unterschiedlichstem kognitiven, emotio-nalen und autonomen Verhalten und bei zirka-dianen Rhythmen beteiligt. Zusätzlich zu seinerBedeutung als Neurotransmitter kommt 5-HT,das einem exakt geregelten Expressionsmusterunterliegt, eine wichtige Rolle während der prä-natalen Entwicklung und auch in der adultenNeurogenese zu. Seine zahlreichen physiolo-gischen und pathophysiologischen Effekte ver-mittelt 5-HT über spezifische prä- und postsy-naptische 5-HT-Rezeptoren, deren Vorkommenund Wirkung hier näher ausgeführt werden. DerSerotonin-Transporter (SERT), der nach Ausschüt-tung des Botenstoffs in den synaptischen Spalt 5-HT aktiv in die Zelle zurücktransportiert, spieltnicht nur eine wichtige Rolle bei der Termi-nierung der serotonergen Neurotransmission,sondern ist auch ein wichtiges Angriffsziel fürAntidepressiva. In diesem ersten Teil des Über-sichtsartikels wird detailliert auf die neurobiolo-gischen Grundlagen von 5-HT-Synthese, -Abbauund -Speicherung sowie die serotonerge Neuro-transmission und die damit verbundenen physio-logischen Effekte eingegangen, während derzweite Teil klinische Befunde näher erläutertund kritisch diskutiert.

Abstract!

As soon as in the 1960’s, the role of serotonin(5-Hydroxytryptamin, 5-HT) in psychiatric dis-orders was realized, which was further substan-tiated by several lines of evidence amounting toa huge body of knowledge. The indolamine 5-HT belongs to the class of monoamine transmit-ters and can be found in the serotonergic neu-rons of the raphe nuclei in the brain stem. Inthe periphery, it is mainly present in the gas-trointestinal system and the pineal gland. 5-HTis implicated in a variety of cognitive, emotionaland vegetative behaviors, as well as in the reg-ulation of circadian rhythms. Apart from its roleas a neurotransmitter, it has an important func-tion in prenatal development, where its expres-sion pattern is tightly regulated, and in adultneurogenesis. The numerous effects of 5-HTare mediated by specific pre- and postsynapticreceptors, whose localization and functions arefurther described here. The serotonin transpor-ter (SERT), which accomplishes the re-uptakeof 5-HT into the neuron following its release inthe synaptic cleft, not only has an importantrole in the termination of serotonergic neuro-transmission but is also an important drug tar-get for antidepressant compounds. In this partof the review, the neurobiological underpin-nings of 5-HT synthesis, metabolism, and neu-rotransmission as well as the correspondingphysiological consequences are summarized,while in the second part, an overview on clini-cal findings is provided and critically discussed.

* Die dieser Arbeit zugrunde liegenden Untersuchungenwurden durch die DFG (GK-1156, an CK und KPL,RE1632/1-5 an AR, KFO 125 an AR und KPL; SFB 581 anAS und KPL, SFB TRR 58 an AR und KPL), das BMBF (IZKFWürzburg, 01KS9603, an KPL; IZKF N-27-N, an AR) unddie EU (NEWMOOD LSHM-CT-2003-503474, an KPL) ge-fördert.

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Die Entdeckung von Serotonin!

Die Geschichte des Neurotransmitters Serotonin (5-Hydroxy-tryptamin, 5-HT) beginnt bereits in den frühen 1930er-Jahren, als Vittorio Erspamer durch sein Interesse an einerzum großem Teil in den Enterochromaffinzellen der Darm-wandmukosa befindlichen Substanz feststellen konnte, dassein Isolat dieser Substanz Kontraktionen der glatten Muskula-tur verursacht. Als Darmstimulans erhielt 5-HT zunächst denNamen Enteramin [1]. Studien zur essentiellen Hypertensionbrachten Irvine Page 1948 dazu, zusammen mit dem organi-schen Chemiker Maurice Rapport und dem Biochemiker ArdaGreen Blut nach Komponenten, die zu Vasokonstriktion füh-ren, zu untersuchen. Aus Unmengen Rinderblut isoliertenund charakterisierten sie eine Serumsubstanz, der sie denNamen Serotonin (von „Serum“ und „Tonus“ abgeleitet)gaben. 1949 konnte Maurice Rapport deren Struktur nach-weisen [2]. Der noch heute allgemein gebräuchliche NameSerotonin setzte sich hauptsächlich wegen der erstmals vonder American Drug Company Upjohn Pharmaceutical syntheti-sierten Version von 5-HT durch. Betty Twarog erkannte dann1951, dass neben dem kontraktionsauslösenden Neurotrans-mitter Acetylcholin ein relaxierender Neurotransmitter inMytilus vorhanden sein muss, der starke chemische Ähnlich-keiten zu Noradrenalin bzw. Adrenalin und den Mutterkorn-Alkaloiden aufweist. Sie entdeckte in der Folge erstmals 5-HTim Gehirn von Säugetieren [3]. Durch die Arbeit von D. W.Woolley mit LSD und 5-HT im menschlichen Gehirn wurdespäter die Beteiligung von 5-HT an psychischen Krankheitenerkannt. 1967 wurde dann erstmals durch Coppen et al. dieverminderte Aktivität serotonerger Neurone in derPathogenese affektiver Erkrankungen untersucht und disku-tiert [4, 5].

Das serotonerge System!

Entwicklung und Ontogenese des serotonergen SystemsDas serotonerge System stellt eine während der pränatalenEntwicklung formgebende Komponente des zentralen Nerven-systems und dessen neuronalen Schaltkreisen dar. Sowohl on-togenetisch als auch phylogenetisch manifestiert sich das sero-tonerge System als eines der ersten Neurotransmittersystemeim Gehirn von Säugern; seine Neurone gehören zu den sicham frühesten entwickelnden Neuronenpopulationen. Zusätz-lich zu seiner Bedeutung als Neurotransmitter kommt 5-HTeine Rolle als Regulator von morphogenetischen Aktivitätennicht nur während der frühen Gehirnentwicklung, sondernauch in der adulten Neurogenese zu [6].5-HT-Neurone entstehen in zwei Gruppen im anterioren undposterioren embryonalen Hinterhirn zwischen Embryonaltag(E)10,5–11,5 in der Maus und zwischen der 5. und 6. Gesta-tionalwoche im Menschen [7]. An Nagern wurde gezeigt, dassdas embryonale Hinterhirn entlang der Anterior-posterior-Ach-se in sieben bis acht Kompartimente (Rhombomere) zerteiltwird, kurz bevor die beiden 5-HT-Zellgruppen auftreten. DieseKompartimente bringen dann die späteren Raphe-Nuclei als 9Zellgruppen (nummeriert von B1–B9 von anterior nach poste-rior, ●▶ Abb. 2a) entlang der Mittellinie des Hirnstamms imspäteren neonatalen und adulten Gehirn hervor.Serotonerge Zellen in der anterioren Gruppe bilden die Raphe-Nuclei des Mittelhirns und der oberen Pons (B9–B5) und pro-jizieren zu zahlreichen kortikalen und einigen zerebellaren Ge-bieten. Die größte und sich als erstes spezifizierende Gruppevon serotonergen Zellen (B7) entspricht dem dorsalen Raphe-Nucleus (DRN) und entsteht vermutlich aus dem ersten Rhom-bomer (r1). Etwas später entwickelt sich der Rest der anterio-ren Raphe-Nuclei aus r1–r3. 5-HT-Neurone des kaudalenRhombencephalons (posteriore Gruppe) entwickeln sich wäh-rend der zweiten Entwicklungswelle etwa 1–2 Tage später

Abb.1 Entwicklung des serotonergen Systems in der Maus. Die Rhombo-mere r1–r7, die zuvor Motoneurone produziert haben, differenzieren zuserotonergen Neuronen durch Inhibition des serotonergen RepressorsPhox2b mittels Nkx2.2. Ausnahmen dabei stellen r1 und r4 dar; r1 enthältkeinen Phox2b und generiert keine Motoneurone, während r4 weiterhinMotoneurone produziert und nie serotonerg wird, da durch Nkx6.1 diePhox2b-Expression aufrechterhalten wird. In Verbindung mit Mash1 akti-viert Nkx2.2 die Transkriptionsfaktoren Gata3 und Gata2 sowie Lmx1b und

Pet1, die zusammen den serotonergen Zelltyp determinieren. SerotonergeZellen der anterioren Gruppe (Raphe pontis, dorsalis, medianus, lineariscaudalis nuclei) entwickeln sich aus r1–r3. Serotonerge Neurone der poste-rioren Gruppe (Raphe obscurus, pallidus, magnus nuclei) entwickeln sichetwa 1–2 Tage später aus r5–r7. Wichtige Determinationsfaktoren sindFGF (fibroblast growth factor) 8, der vom Mittelhirn-Hinterhirn-Organisator(MHO) erzeugt wird, und FGF4, der vom Primitive Streak produziert wird,sowie Shh (Sonic Hedghog), das von der Floorplate synthetisiert wird.


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als die anteriore Gruppe aus r5–r7 und werden zu den B1–B4-Raphe-Nuclei (pallidus, obscurus und magnus), die deszen-dierende Projektionen zum Dorsalhorn (B3) und Ventralhorn(B1/B4, B2) des Rückenmarks ausbilden.Der serotonerge Phänotyp der Zellen wird durch eine Reihe vonTranskriptionsfaktoren determiniert. Die Transkriptionsfaktorenlassen sich in zwei Gruppen gliedern: Nkx2.2, Nkx6.1 undMash1 werden benötigt, um die 5-HT-Vorläuferzellen zu erzeu-gen. Gata2, Gata3, Lmx1b und Pet1 sind nachfolgend notwendig,um die 5-HT-Subtypenselektion und die terminale neuronaleDifferenzierung auszuführen [7]. Wichtige Determinationsfakto-ren für die Entwicklung serotonerger Neurone sind überdiesder diffusionsfähige FGF (fibroblast growth factor) 8, der vomMittelhirn-Hinterhirn-Organisator erzeugt wird, und FGF4, dervom Primitive Streak gebildet wird, sowie Sonic Hedghog (Shh),das von der Floorplate synthetisiert wird [8] (●▶ Abb.1). AbE10,5 beginnen sich in der Maus die Rhombomere r1–r7, diezuvor Motoneurone produziert haben, durch Inhibition desQ50-ähnlichen Transkriptionsfaktors Phox2b zu serotonergenNeuronen zu differenzieren. Die Inhibition des zentralen seroto-nergen Repressors Phox2b wird vermutlich durch den Transkrip-tionsfaktor Nkx2.2 ausgelöst [9]. Ausnahmen dabei stellen r1und r4 dar; Ersteres enthält keinen Phox2b und generiert keineMotoneurone, während r4 weiterhin Motoneurone produziertund nie serotonerg wird, da durch Nkx6.1 die Phox2b-Expres-sion aufrechterhalten wird. In Verbindung mit dem Helix-Loop-

Helix-Transkriptionsfaktor Mash1 aktiviert Nkx2.2 die GATA-Motiv-bindenden Transkriptionsfaktoren Gata3 und Gata2 sowieden LIM-Homeobox-Transkriptionsfaktor Lmx1b und den ETS-Domänen-Transkriptionsfaktor Pet1 [10], die zusammen durchdie Aktivierung von Markergenen wie Tryptophan-Hydroxylase(Tph), aromatische Aminosäure-Decarboxylase (Aaad), Serotonin-Transporter (Sert), vesikulärer Monoamin-Transporter (Vmat) undeinigen 5-HT-Rezeptoren den serotonergen Zelltyp determinie-ren (●▶ Tab. 1).5-HT selbst verfügt ebenfalls über eine starke Organisations-funktion im sich entwickelnden Nervensystem, die zu morpho-genetischen Effekten wie neuraler Differenzierung, axonalem

Tab. 1 Erste Expressionszeitpunkte von serotonergen Genen in der Maus;5-HT =5-Hydroxytryptamin, Lmx1b= LIM-Homeobox-Transkriptionsfaktor,Pet1= ETS-Domänen-Transkriptionsfaktor, Sert = Serotonin-Transporter,Tph2 = Tryptophan-Hydroxylase 2.

serotonerges Gen erster Expressionszeitpunkt

Tph2 E10,5

Lmx1b E10,75

Pet1 E11

5-HT (Serotonin) E10,5 – 11,5

Sert E12

5-HT1a-Rezeptor E14

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Abb.2 Das serotonerge System im zentralen Ner-vensystem (ZNS). a Schematische Darstellung einesRattenhirns. Sagittaler Schnitt mit der Anordnungvon serotonergen Zellen in den Raphe-Nuclei (B1–B9) und deren Projektionen. b Das humane seroto-nerge System im ZNS (sagittaler Schnitt). Die Ra-phe-Nuclei sind als Ansammlung von Zellgruppenparamedian im Hirnstamm verteilt. Der rostraleRaphe-Komplex projiziert hauptsächlich zu einergroßen Anzahl von Vorderhirnstrukturen und zumZerebellum, während der kaudale Raphe-Komplexzum Rückenmark und ins Zerebellum projiziert.


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Wachstum und Synapsenbildung führt. Da 5-HT noch vor derSynaptogenese synthetisiert wird, scheint es ein Entwicklungs-signal für rezeptive Zellen zu sein und einen Einfluss auf diebiochemische sowie morphologische Differenzierung der em-bryonalen Raphe-Neurone wie auch der Targetingzellen zu ha-ben [11]. 5-HT beeinflusst die Entwicklung serotonerger Neuro-ne über Autoregulation [12, 13], fördert das Größenwachstumdes Axons und des Zellkörpers, sowie deren Überleben in Kultur[14]. Ferner beeinflusst 5-HT die Entwicklung serotonerg inner-vierter Hirnregionen, da hier das Einwandern serotonergerFasern zum gleichen Zeitpunkt wie die Proliferation und Diffe-renzierung neuronaler und glialer Vorstufen erfolgt [15]. Ent-sprechend verändert eine Konzentrationsverringerung von 5-HTdurch Tryptophan-Hydroxylase-(TPH-)Inhibition die Zellteilungverschiedener Populationen von neuronalen Vorläufern [16].Auch vermindert eine Hemmung der TPH während der Synapto-genese die Dichte der Synapsen im Hippocampus und führt zuLerndefiziten bei adulten Ratten [17]. Den Studien ist nicht zuentnehmen, um welche TPH-Isoform es sich handelt, jedoch istdies wahrscheinlich TPH2, da nur sie im Gehirn relevant expri-miert wird [18] (s. Kapitel 5-HT-Metabolismus). Interessanter-weise besitzen heterozygote (+ /–) Tph1-KO-Embryos, die durcheine Kreuzung einer homozygoten Tph1-(–/–)-Mutter und eineshomozygoten Wildtyp-Vaters nur ein Allel des Tph1-Gens aus-geschaltet hatten, starke Veränderungen in der Gehirnentwick-lung, im Gegensatz zu heterozygoten Embryos, die aus derKreuzung eines homozygoten Tph1-KO-Vaters mit einer Wild-typ-Mutter entstanden [19]. Daher scheint normaler Gehalt anmütterlichem peripheren 5-HT, das den Embryo versorgt, sehrviel wichtiger für die Entwicklung des Mausembryos zu seinals die Produktion von eigenem 5-HT durch Tph2 im embryona-len Gehirn. 5-HT wirkt auf die Entwicklung von anderen Trans-mitter-Neuronen ein, z.B. begünstigt es die Differenzierung vonglutamatergen Neuronen während der kortikalen Entwicklung,ohne jedoch deren Proliferation zu beeinflussen [20]. Bei Mäu-sen mit stark reduzierter 5-HT-Bildung während der Entwick-lung zeigen sich Abnormalitäten in späten Entwicklungsstadien.Sie besitzen eine veränderte Axonverzweigung, eine Dendriten-umgestaltung und es kommt zu Zelltod während der Entwick-lung [21]. Auch dem Serotonin-Transporter (SERT) wird eine po-tenzielle Rolle bei der Vernetzung synaptischer Verknüpfungenwährend der Entwicklung wie auch im adulten Stadium sowieim hohen Alter zugeschrieben [22]. Wahrscheinlich ist der 5-HT1A-Rezeptor ebenfalls bei der Differenzierung serotonergerNeurone während der embryonalen Entwicklung beteiligt [23].Bei Raphe-Zellkulturen aus E14-Ratten konnte ein Zuwachs anTph2-immunreaktiven Zellen durch 5-HT-Behandlung gemessenwerden, die über Aktivierung des 5-HT1a-Rezeptors vermitteltwurde [24]. Der Hinweis, dass 5-HT1A-Rezeptoren an der Freiset-zung des Wachstumsfaktors S100β aus Astrozyten beteiligt sind,deutet darauf hin, dass der 5-HT1A-Rezeptor eine neurotrophi-sche Rolle bei der Entwicklung und auch im adulten Gehirnspielt [25, 26].Durch die wichtige Funktion von 5-HT als Differenzierungssig-nal im sich entwickelnden Nervensystem ist eine gewisseSkepsis bei der Behandlung schwangerer Frauen mit serotoner-gen Psychopharmaka angebracht, da diese Medikamente diePlazenta durchdringen und somit möglicherweise teratogenwirken können [11], wobei allerdings bislang keine erhöhtezentralnervöse Fehlbildungsrate nach Exposition mit selektivenSerotoninwiederaufnahmeinhibitoren (SSRI) gefunden werdenkonnte; entsprechende Langzeitdaten zu psychischen Erkran-

kungen im Erwachsenenalter nach pränataler SSRI-Expositionstehen jedoch noch aus.

5-HT und serotonerge Fasern im GehirnSerotonerge Neurone befinden sich hauptsächlich in Zellgruppen(Raphe-Nuclei) paramedian des Hirnstamms. Vor allem hinsicht-lich ihrer Projektionsgebiete lassen sich zwei Raphe-Komplexeunterscheiden: der kaudale Raphe-Komplex in der Medullaoblongata und der kaudalen Pons und der rostrale Raphe-Kom-plex im Mittelhirn und der rostralen Pons. Die einzelnen Raphe-Kerne wurden bei der Ratte entsprechend ihrer Lage und ihrenProjektionen von B1 bis B9 durchnummeriert [27].Neurone des kaudalen Raphe-Komplexes entsprechen den Ra-phe obscurus (B2), Raphe pallidus (B1 und B4) und Raphemagnus (B3) nuclei sowie Teilen der angrenzenden lateralenretikulären Formation und bilden deszendierende Projektionenzum motorischen und autonomen System des Rückenmarks(●▶ Abb.2). Fasern der Raphe obscurus und pallidus wirkenaktivierend auf die motorischen Vorderhornzellen von Exten-soren und Flexoren im Rückenmark. Der N. raphe magnus aufHöhe der rostralen Medulla wirkt inhibierend auf das Dorsal-horn des Rückenmarks, das nozizeptorische Impulse empfängtund somit bei der Wahrnehmung von Schmerzen beteiligt ist.Hierbei spielt die Freisetzung von Endorphinen an den Synap-sen im Rückenmark eine wichtige Rolle.Serotonerge Gruppen des rostralen Raphe-Komplexes entspre-chen den Raphe pontis (B5), Raphe dorsalis (B6/B7), Raphemedianus (B5 und B8) und Raphe linearis caudalis (B8) nucleisowie dem Nucleus tegmenti retikularis pontis (B9) und proji-zieren hauptsächlich ins Dienzephalon und Vorderhirn(●▶ Abb.2). Dort innervieren die serotonergen Fasern unter an-derem Kortex, Striatum, Hippocampus und Amygdala und sindbei der Regulation von Gedächtnisbildung, Stimmung, Kogni-tion, Wach-Schlaf-Zyklen, emotionalem und sozialem Verhal-ten, Thermoregulation, Ess- und Sexualverhalten sowie Kont-rolle des Angstverhaltens beteiligt. Die regionale Verteilungserotonerger Neurone ist bei allen Säugern weitgehend gleich[28]; die Lokalisation der serotonergen Neurone in einer evo-lutionsbiologisch sehr früh entstandenen Gehirnregion, demHirnstamm, sowie die weite Verteilung von 5-HT in vielen bio-logischen Systemen inklusive Pflanzen, Invertebraten und Ver-tebraten deutet auf einen sehr frühen phylogenetischenUrsprung des serotonergen Systems hin.

5-HT-Vorkommen außerhalb des zentralenNervensystems (ZNS)Der Hauptanteil (98%) des körpereigenen 5-HTs befindet sichaußerhalb des ZNS. In der Peripherie weisen die Enterochromaf-finzellen des Gastrointestinaltrakts den größten Teil des 5-HT-Vorkommens (90%) auf. In Vesikeln der Magen- und Darm-schleimhaut gespeichertes 5-HT, das ins Darmlumen freigesetztwird, bewirkt Kontraktionen der glatten Gefäßmuskulatur undreguliert somit die Darmmotilität, während von Enterochromaf-finzellen ins Blut abgegebenes 5-HT [29] hauptsächlich inThrombozyten gespeichert und bei der Blutgerinnung an Stellenvaskulärer Läsionen ausgeschüttet wird [30]. Damit besitzt 5-HTeine wichtige Rolle in der Blutplättchenaggregation, aber auchbei der T-Zell-vermittelten Immunantwort [31, 32], bei derModulation von Makrophagen-Phagozytose [33] sowie bei derInitiierung von allergischen Reaktionen. In der Haut befindliches5-HT verursacht Pro-Ödeme, Vasodilatation, proinflammatori-sche und pruritogene Effekte [34]. Des Weiteren lässt sich in


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Lunge, Niere, Hoden und dem Ganglion superior [35, 36] sowieim Ziliarkörper [37], den Geschmacksknospen [38, 39], denpankreatischen ß-Zellen [40], den Kardiomyozyten [41] undden Epithelzellen der Brustdrüse [42] 5-HT feststellen.

Die Rolle von 5-HT bei zirkadianen RhythmenDen neuroanatomischen Schrittmacher der zirkadianen innerenUhr stellt der suprachiasmatische Nucleus (SCN) im Hypothala-mus dar. Der SCN empfängt serotonerge Projektionen vom me-dianen Raphe-Nucleus sowie direkte Innervationen ausgehendvon der Retina über den retinohypothalamischen Trakt. Überdieserreichen den SCN indirekte Photo-Informationen von der Reti-na über eine Schnittstelle (Intergeniculate Leaflet) im Thalamus,die ihrerseits durch serotonerge Fasern des dorsalen Raphe-Nucleus innerviert wird [43]. 5-HT fungiert dabei mutmaßlichals inhibitorischer Neuromodulator des Lichteffekts auf die zir-kadiane Rhythmik. Ferner spielt die Melatoninproduktion inder Zirbeldrüse eine wichtige Rolle in der Entstehung von zirka-dianen Rhythmen. Das pleiotrope [44–46] Melatonin wird inAbhängigkeit vom Hell-Dunkel-Rhythmus aus dem Zwischen-produkt 5-HT durch das Schrittmacherenzym N-Acetyltransfera-se (NAT) in der Zirbeldrüse produziert (●▶ Abb.3) und kann alsneuroendokrine Arbeitskraft der inneren Uhr betrachtet werden.Die NAT wird durch sympathische Fasern, die ihren Ursprung imSuperior Cervical Ganglion (SCG) im Rückenmark haben, inner-viert und reguliert [47]. Durch einen nokturnalen Anstieg derAktivität des Produkt-limitierenden Enzyms NAT kommt es zueinem starken Melatoninanstieg bei gleichzeitigem 5-HT-Abfallin der Nacht, der in Abhängigkeit vom Lichteinfall am Tag ab-nimmt und damit wieder eine 5-HT-Erhöhung bewirkt. DieHauptaufgabe der Zirbeldrüse ist es, die physikalischen Parame-ter Tageszeit und Jahreszeit in ein Hormonsignal umzuwandeln,das vom Organismus als endokriner Zeitgeber interpretiert wirdund den endogenen zirkadianen Rhythmus mit exogenen Zeit-gebern – nämlich dem Hell-Dunkel-Phasenwechsel – zu syn-chronisieren (ohne diese Synchronisierung ist der endogene

zirkadiane Rhythmus etwas länger als 24 Stunden) [48]. Sowird retardiertes Melatonin auch als Pharmakon gegenSchlafstörungen vor allem bei Senioren, Jetlag-Leidenden undSchichtarbeitern eingesetzt; der Melatonin-Agonist Agomelatin(zugleich ein 5-HT2c-Antagonist) wurde vor Kurzem als Antide-pressivum mit schlafanstoßender Wirkung zugelassen. Melato-nin kann als extrem lipophile Substanz die Blut-Hirn-Schrankeproblemlos passieren und sich überdies in Nervenzellen anrei-chern und durch seine potente Radikalfängerrolle als eine ArtSchutzsubstanz für das Nervensystem fungieren [45, 49].

5-HT-Metabolismus!

5-HT wird als Indolamin wie die drei Katecholamine Adrenalin(Epinephrin), Noradrenalin, und Dopamin sowie der Neuro-transmitter Histamin zu den Monoamintransmittern gezählt.Diese zeichnen sich durch Vorhandensein einer Aminogruppeaus und ähneln damit den Aminosäuren, aus denen sie durchDecarboxylierung synthetisiert werden.

5-HT-Biosynthese (TPH1/TPH2)Die Biosynthese von 5-HT findet über zwei Reaktionsschrittezum Großteil im Soma, aber auch in den Dendriten und Axonenstatt. Im ersten und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt, derdamit auch Produkt-limitierend ist, wird die essentielle Amino-säure L-Tryptophan mithilfe von molekularem Sauerstoff zu L-5-Hydroxytryptophan (5-HTP) hydroxyliert. Wichtige Kofaktorenbei diesem Schritt sind Tetrahydrobiopterin und Eisen(II)-Ionen,die als Elektronendonoren dienen (●▶ Abb. 4b). Die hochgradigregulierte Reaktion wird durch die Tryptophan-Hydroxylase(TPH) katalysiert. Derzeit sind zwei Isoformen (TPH1 und TPH2)in diversen Spezies einschließlich des Menschen identifiziert (imFolgenden wird die Abkürzung TPH verwendet, wenn sich Aus-sagen nicht speziell auf eine Isoform beziehen). Die beiden TPH-Isoformen besitzen eine starke Sequenzhomologie mit einer all-

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Abb. 3 Zirbeldrüse und Melatoninsynthese. Sche-matische Darstellung und die Lokalisation der huma-nen a und der Nagetier-Zirbeldrüse b. c Strukturfor-mel der Melatoninsynthese. Melatonin wird in denPinalozyten der Zirbeldrüse mithilfe der Tryptophan-Hydroxylase (TPH) 1 aus Tryptophan synthetisiert.Die synthetische Aktivität beginnt während der Dun-kelphase mit einer starken Erhöhung der Serotonin-N-Acetyltransferase (NAT). Obwohl die NAT als Pro-dukt-limitierendes Enzym fungiert, kann gleichzeitigdie Verfügbarkeit von 5-HT einen limitierenden Fak-tor bei der Melatoninproduktion darstellen. Der Pro-duktionsrhythmus ist endogen und wird durch Inter-aktionen von Netzwerken aus sogenannten clock-Genen im suprachiasmatischen Nucleus (SCN) desHypothalamus gebildet. Der SCN-Rhythmus wird auf24 Stunden synchronisiert. Dies geschieht haupt-sächlich durch die Licht-Dunkel-Phasen, die über dieRetina und die retinohypothalamischen Projektionenauf den SCN wirken. Die NATwird außerdem durchsympathische Fasern, die ihren Ursprung im SuperiorCervical Ganglion (SCG) im Rückenmark haben, in-nerviert und reguliert. MFB =medial forebrain bund-le, PVN=paraventrikulärer Nucleus.


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gemeinen Sequenzidentität von 71% [50, 51] und einer fastkomplett identischen katalytischen Domäne. Jedoch unterschei-den sie sich in ihrer N-terminalen, regulatorischen Domäneund in einigen kinetischen Eigenschaften. Mithilfe einer umfas-senden Expressionsanalyse während der prä- und postnatalenEntwicklung des Mausgehirns sowie im adulten menschlichemGehirn konnte nachgewiesen werden, dass die 5-HT-Biosyntheseim Gehirn während der gesamten Lebenszeit durch TPH2 auf-rechterhalten wird, wohingegen TPH1 ausschließlich in der Peri-

pherie und der Zirbeldrüse exprimiert wird [18]. Auch die Cha-rakterisierung von Tph2-Knockout-Mäusen, die komplett freivon 5-HT im Gehirn sind und dort auch keine kompensatorischeTph1-Expression aufweisen, unterstützte diese Befunde [18, 52].Beim schnelleren zweiten Reaktionsschritt wird die Carboxyl-gruppe des 5-HTPs mithilfe der aromatischen L-Aminosäure-Decarboxylase (AAAD) entfernt und es entsteht 5-HT. DieAAAD ist ein lösliches, ubiquitäres Enzym, das nicht spezifischfür die Decarboxylierung von 5-HTP, sondern auch an der Ka-

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Abb.4 5-HT-Metabolismus und -Neurotransmission. a Schematische Dar-stellung eines serotonergen Neurons mit Synapse. b Strukturformel des5-HT-Metabolismus. Tryptophan (Trp) wird durch den Large-neutral-amino-acid-(LNAA-)Transporter über die Blut-Hirn-Schranke in das serotonergeNeuron transportiert. Im Zellkörper wird Trp in 5-Hydroxy-Tryptophan(5-HTP) umgewandelt. Diese Reaktion kann über die beiden Enzyme Tryp-tophan-Hydroxylase 1 und 2 (TPH1 oder TPH2) katalysiert werden. Im Ge-hirn ist jedoch TPH2 die vorherrschende Isoform. 5-HTP wird dann durch diearomatische L-Aminosäure-Decarboxylase (AAAD) in Serotonin (5-HT) um-gewandelt und mithilfe des vesikulären Monoamin-Transporters (VMAT) 1oder 2 in synaptischen Vesikeln gespeichert. Wenn ein Aktionspotenzial daspräsynaptische Ende des serotonergen Neurons erreicht und dabei die

synaptische Membran depolarisiert, kommt es zu einem Kalziumeinstromin die Zelle, was 5-HT-Ausschüttung in den synaptischen Spalt zur Folge hat.Dort binden die Neurotransmittermoleküle entweder an postsynaptischeoder an präsynaptische (Autorezeptoren) Rezeptoren und führen so zu spe-zifischen Signalen. Nach der Ausschüttung wird 5-HT aktiv über den Sero-tonin-Transporter (SERT) ins präsynaptische Ende zurücktransportiert undwieder in Vesikel verpackt oder durch die Mitochondrienmembran-ständigeMonoaminoxidase (MAO)-A oder MAO-B desaminiert. Das dabei entstehen-de Zwischenprodukt 5-Hydroxyindolacetaldehyd wird durch die Aldehyd-Dehydrogenase in 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) umgewandelt, wasim Liquor und Blut mittels HPLC (high performance liquid chromatography)gemessen werden kann.


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techolaminbiosynthese beteiligt ist. Als Kofaktor wird bei die-ser Reaktion Pyridoxal-5’-Phosphat (Vitamin B6) benötigt. Die5-HT-Syntheserate kann durch Konzentrationsänderungen vonTryptophan, Sauerstoff und BH4 beeinflusst werden, da diesein der Zelle für die TPH in ungesättigter Konzentration vorlie-gen.Decarboxylierte Monoamintransmitter wie 5-HT besitzen so gutwie keine Blut-Hirn-Schranken-Permeabilität. Wird ein Defizitan Transmittern vermutet, wie etwa bei der 5-HT-Mangel-Hypo-these der Depression, kann durch Verabreichung von sogenann-ten Aminpräkursoren (L-Tryptophan und L-5-HTP), die als Ami-nosäuren bzw. modifizierte Aminosäuren gut die Blut-Hirn-Schranke passieren können, eine Anregung der 5-HT-Produktionim Gehirn erzielt werden. Der Transport von Substanzen überdie Blut-Hirn-Schranke wird hauptsächlich durch Transporter-proteine erreicht, die sich in der Membran von Endothelzellender Kapillargefäße befinden und über aktiven Transport kleineMoleküle in das Neuron schleusen. So gewährleistet der Na+-abhängige Transporter für große neutrale Aminosäuren (LNAA)den aktiven Transport von Tryptophan aus dem Blut in die ex-trazelluläre Flüssigkeit und in das Neuron (●▶ Abb. 4a).

5-HT-Speicherung (VMAT1/VMAT2)Um eine regulierte Ausschüttung von 5-HT in Abhängigkeit vonneuronaler Aktivität zu garantieren, muss 5-HT in intrazellulä-ren Vesikeln gespeichert werden. Im ZNS sind diese in derSynapse lokalisiert und rühren von endosomalen Kompartimen-ten her, wohingegen es sich in der Peripherie um sekretorischeGranula handelt, die vom Golgikomplex stammen. Für denTransport und die Speicherung von Monoamintransmittern inVesikel sind zwei strukturell sehr ähnliche Transporterproteinezuständig: die vesikulären Monoamin-Transporter (VMAT) 1und VMAT2. VMAT2 weist eine 2- bis 3-fach höhere Affinitätzu den Monoamintransmittern auf als VMAT1, ferner besitzenbeide Transporter eine höhere Affinität zu 5-HT als zu den dreiKatecholaminen und Histamin. VMAT1 kommt hauptsächlich inder Peripherie vor, wohingegen VMAT2 besonders stark im ZNSzu finden ist [53–55]. Die Energie für den Transport und dieAnreicherung von 5-HT entsteht durch einen elektrochemischenProtonengradienten aufgrund einer ATP-abhängigen Protonen-pumpe.

Serotonerge Neurotransmission (t/v-SNAREs/SNAPs)Die Speichervesikel für 5-HT können innerhalb eines Neuronsim Zellkörper, entlang des Axons sowie an der Synapse selbstgebildet und mit hoher 5-HT-Konzentration versehen werden.5-HT selbst wird zum Großteil im Zytoplasma der Zelle, aberauch entlang des Axons und in den Dendriten über TPH2 syn-thetisiert und aktiv in die durch Endozytose entstandenen Vesi-kel verpackt. Synaptische Vesikel außerhalb der aktiven Zonestellen ein Transmitter-Reservoir dar und sind nicht frei beweg-lich, sondern mithilfe der Synapsin-Proteinfamilie (Synapsin 1A,1B, 2A und 2B) an ein Netzwerk von Zytoskelettfilamentengebunden, entlang dessen sie zur aktiven Zone transportiertwerden. Synapsin 1A und 1B sind Substrate für die cAMP-abhängige Proteinkinase A, sowie für die Ca2+/Calmodulin-abhängige Kinase. Durch ein Aktionspotenzial kommt es zurDepolarisation, Ca2+ strömt ein und aktiviert die Ca2+/Calmodu-lin-abhängige Kinase, die dann wiederum Synapsin 1 phospho-ryliert, wodurch das Vesikel vom Zytoskelett der Zelle gelöstwird. Befreite synaptische Vesikel finden ihren Weg an die spe-zifische Andockstelle der präsynaptischen Membran durch die

Vesikelmembran-assoziierten Rab-Proteine Rab3A oder Rab3C,Mitglieder der ras-Proto-Onkogen-Superfamilie.Die nachfolgenden Schritte beinhalten komplexe Interaktionenzwischen integralen Proteinen der Vesikelmembran (vesicularsoluble N-ethylmaleimide-sensitive-factor attachment receptor,vSNAREs) und Rezeptorproteinen der präsynaptischen Mem-bran (targeting, tSNAREs). Unter Ca2+-Einstrom bilden dievSNAREs mit den tSNAREs einen stabilen SNARE-Komplexund verursachen damit das Andocken des Vesikels an die akti-ve Zone, die Fusion des Vesikels mit der präsynaptischenMembran und die damit verbundene exozytotische Entleerungin den synaptischen Spalt. Von wichtiger Bedeutung im Gehirnsind die beiden tSNAREs Syntaxin und SNAP-25 sowie dasvSNARE Synaptobrevin (VAMP) und der Ca2+-Sensor Synapto-tagmin (p65). Eine weitere wichtige Rolle kommt Syntaxin1Azu, da es mit SERT interagiert und die subzelluläre Lokalisationdes Transporters verändert, was zu einem reduzierten 5-HT-Transport in die Zelle führt [56].Nach erfolgter Exozytose binden zytoplasmatische SNAP-Proteine (die keine Verwandtschaft zu SNAP-25 besitzen) anden stabilen SNARE-Komplex, lösen diesen mithilfe einer andie SNAPs bindenden ATPase (NSF, N-ethylmaleimide-sensitivefusion protein) auf und es kommt über Endozytose zumVesikelrecycling (●▶ Abb. 5). Bei einer hohen Transmitteraus-schüttungsrate bildet sich nach Fusion des Vesikels an derpräsynaptischen Membran außerhalb der aktiven Zone eineMembran-Ausstülpung, die mit einer Clathrin-Hülle versehenund von der synaptischen Membran abgezwickt wird. Beieiner niedrigeren Transmitterausschüttungsrate gibt es dieMöglichkeit des Kiss-and-run-Mechanismus, bei dem das Ve-sikel nicht komplett mit der präsynaptischen Membran ver-schmilzt und die Transmitter durch eine Fusionspore in densynaptischen Spalt entlassen werden. Recycelte Vesikel kön-nen erneut mit 5-HT, das entweder durch SERT wiederaufge-nommen wurde oder durch TPH2 im Axon neu synthetisiertwurde, gefüllt werden.

5-HT-Abbau (MAO-A/MAO-B)Nicht alles wiederaufgenommene 5-HT wird erneut in Vesikelverpackt. Der Großteil des vom SERT in die Zelle geschleusten5-HTs wird mithilfe von H2O, O2 und der Monoaminoxidase(MAO-A oder MAO-B) zunächst zu 5-Hydroxyindolacetaldehyddesaminiert. MAO-A und MAO-B sind in der äußeren Mito-chondrienmembran lokalisiert und nicht nur für den Abbauvon 5-HT, sondern für den Abbau aller Monoamine zuständig.Es gibt keine konkrete Unterteilung von Substraten, die spezi-fisch von MAO-A oder MAO-B abgebaut werden, es handeltsich viel mehr um ein Kontinuum [57]. MAO-A ist vor allemin der Peripherie, aber auch in einigen Gehirnregionen zu fin-den und scheint eine Präferenz für Noradrenalin und 5-HT zubesitzen, wohingegen MAO-B mehr im ZNS nachweisbar istund vermutlich eine Präferenz für Dopamin besitzt [58, 59].Es scheint innerhalb von monoaminergen Neuronen mehrMAO-A, extraneuronal (z.B. in Gliazellen) jedoch mehr MAO-B verfügbar zu sein [57].Wie bei der 5-HT-Synthese ist beim 5-HT-Abbau der erste Re-aktionsschritt der geschwindigkeits- und damit Produkt-limi-tierende Schritt. Bei der nachfolgenden, schnelleren Reaktionwird 5-Hydroxyindolacetaldehyd mithilfe der Aldehyd-Dehyd-rogenase weiter zu 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) oxi-diert. Die in den Liquor abgegebene 5-HIAA wird in den Blut-kreislauf transportiert und über die Nieren ausgeschieden.


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Sowohl 5-HT wie auch 5-HIAA lassen sich mittels HPLC inLiquor, Blut und Urin nachweisen, was sich zahlreiche Studienzu psychischen Erkrankungen zunutze machten.

Der Serotonin-Transporter (SERT)Der SERT ist in der präsynaptischen Membran lokalisiert undgehört wie die strukturähnlichen Noradrenalin- (NET) und Do-pamin-Transporter (DAT) zu den Monoamintransportern. Derzellulär und molekular stark regulierte SERT spielt eine wich-tige Rolle bei der Terminierung der serotonergen Neurotrans-mission und bei der Aufrechterhaltung der präsynaptischen 5-HT-Speicherung. 5-HT wird dabei aktiv in die Zelle zurück-transportiert, was als 5-HT-Wiederaufnahme bezeichnet wird.Damit reguliert der SERT nicht nur die extrazelluläre Konzent-ration von 5-HT, sondern ist auch an der homöostatischenAufrechterhaltung der präsynaptischen Funktion beteiligt [60].Das Vorkommen des SERTs beschränkt sich im Gehirn auf denRaphe-Komplex und entlang der serotonergen Axone [61, 62].In der Peripherie lässt sich SERT in Thrombozyten, im Intesti-naltrakt, im Herz, den Blutgefäßen, der Niere und der Neben-niere nachweisen [63]. Die Proteinstruktur des SERTs ähneltder des VMAT mit 12 membrandurchspannenden α-Helix-Domänen und einem intrazellulär befindlichen Amino- undCarboxyl-Terminus. Die ersten drei Transmembrandomänensind vermutlich bei der Interaktion mit 5-HT beteiligt und da-mit für die Substraterkennung und die Translokation von 5-HTaus dem synaptischen Spalt in die Zelle verantwortlich. Ein ex-trazellulärer Loop enthält stabilitäts- und wirkungsrelevanteGlykosylierungsstellen. Im N- und C-Terminus sowie im intra-

zellulären Loop befinden sich Konsensus-Phosphorylierungs-stellen [63]. Die Regulation von SERT erfolgt über Second-Mes-senger-Kaskaden wie z.B. den cAMP- bzw. cGMP-aktiviertenKinasen MAP und PKC [64–69]. Die synaptische Wiederauf-nahme von 5-HT in das serotonerge Neuron wird über einenNa+- und Cl–-gekoppelten Mechanismus vermittelt, bei demein Kotransport von 5-HT, Na+ und Cl– stattfindet. Überschüs-siges 5-HT kann vom SERT zusammen mit K+ wieder aus derZelle hinaus transportiert werden. Das Gen für den humanenSERT ist auf 17q12.2 lokalisiert. Es besteht aus 14 Exons, um-fasst 35 kb und 5’-flankierende, nicht kodierende regulatori-sche Sequenzen [70, 71].

5-HT-Rezeptoren!

Seine zahlreichen physiologischen und pathophysiologischenEffekte vermittelt 5-HT über die Aktivierung verschiedener andie Zellmembran gebundener Rezeptoren. Derzeit können 14Rezeptortypen unterschieden werden, die sich anhand ihrerStrukturhomologie und Effektormechanismen in 6 Familien zu-sammenfassen lassen (5-HT1 – 5-HT7; ●▶ Tab. 2). In dieser Ein-teilung nimmt der 5-HT3-Rezeptor eine gesonderte Stellung ein,da er zu den Liganden-gesteuerten Ionenkanälen zählt, wohin-gegen die restlichen 6 Familien zur Superfamilie der G-Proteingekoppelten, metabotropen Rezeptoren mit der typischen Sie-ben-Transmembrandomänen-Struktur gehören [72].Die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren lassen sich in dreiGruppen gliedern: 1. die an stimulierende G-Proteine (Gs)gebundenen Rezeptoren (5-HT4, 5-HT6, 5-HT7), die zu einerAktivierung der Adenylatcyclase führen; 2. die an inhibierendeG-Proteine (Gi) gebundenen Rezeptoren (5-HT1), die zu einerHemmung der Adenylatcyclase führen; und 3. die an Gq/11-Pro-teine gebundenen Rezeptoren (5-HT2), die beim Phospholipa-se-C-(PLC-)Signalweg beteiligt sind (●▶ Abb. 6). Eine Aktivierungder Adenylatcyclase hat einen Anstieg an cAMP zur Folge, wel-cher zur Aktivierung der Proteinkinase A (PKA) führt. EineAktivierung der PLC hingegen bewirkt eine Umwandlung vonPhosphatidylinositol-4,5-Biphosphat (PIP2) in Inositol-1,4,5-Trisphosphat (IP3) und Diacylglycerin (DAG), was zur Erhöhungdes intrazellulären Ca2+-Spiegels durch direktes Öffnen vonCa2+-Kanälen bzw. zur Aktivierung der PKC führt [73]. Die 5-HT5A- und 5-HT5B-Rezeptoren stellen eine neue Rezeptorfami-lie dar, die nicht in Zusammenhang mit Modulation der Aden-ylatcyclase oder der PLC stehen und deren Effektorsystemenoch unbekannt sind. Jedoch konnte gezeigt werden, dass derhumane 5-HT5A-Rezeptor in HEK 293 Zellen an Gi/Go Proteinebindet und die Adenylatcyclase inhibiert [74].Die Verteilung der 5HT-Rezeptoren im menschlichen Körperist breit gefächert. Die 5-HT1-Rezeptoren stellen mit fünf Sub-typen (A, B, D, E und F) die größte Gruppe dar. Neben 5-HTwerden 5-HT1-Rezeptoren auch durch 5-Carboxyamidtrypta-min aktiviert. Erwähnenswert sind in der 5-HT1-Rezeptorgrup-pe die Autorezeptoren, präsynaptisch lokalisierte 5-HT1A-, 5-HT1B- oder 5-HT1D-Rezeptoren, die bei 5-HT-Ausschüttung denTransmitter binden und dadurch die Zelle über die Transmit-terkonzentration im synaptischen Spalt informieren und zurverminderten Transmittersynthese und -ausschüttung beitra-gen (negatives Feedback).Eine hohe Affinität für 5-HT besitzt der 5-HT1A-Rezeptor, derprä- und postsynaptisch hauptsächlich im ZNS im entorhinalenund frontalen Kortex, im Hippocampus, in der Amygdala, im

Abb.5 Exozytotische Vesikelentleerung an einer serotonergen Synapse.Durch ein ankommendes Aktionspotenzial an der Nervenzelle kommt eszur Depolarisierung und damit zum Kalziumeinstrom an der Synapsen-membran. Dadurch können die Transmitter-enthaltenden Vesikel vomZytoskelett befreit werden (1). Über komplexe Interaktionen zwischen denvSNARES in der Vesikelmembran und den tSNARES in der präsynaptischenMembran, die unter Ca2+ -Einstrom einen stabilen SNARE-Komplex bilden,können die Vesikel an die präsynaptische Membran andocken und mit die-ser fusionieren (2 –4). Es kommt zur exozytotischen Entleerung des Vesi-kels in den synaptischen Spalt (5). Nach erfolgter Exozytose binden zyto-plasmatische SNAP-Proteine an den stabilen SNARE-Komplex, lösen diesenauf und es kommt außerhalb der aktiven Zone zu einer Membran-Ausstül-pung, die mit einer Clathrin-Hülle versehen und von der synaptischenMembran abgezwickt wird (6). Über diese Endozytose kommt es zumVesikelrecycling.


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Septum, im Hypothalamus und in den Raphe-Nuclei zu findenist [75–78] und dort durch Hyperpolarisation die neuronale In-hibition initiiert. Er wird mit Lernvorgängen, Regulation derKörpertemperatur, Ess- und Sexualverhalten, Signalweiterleitungund zentraler Blutdruckregulation in Zusammenhang gebracht[79–82]. Daneben findet sich bei Angsterkrankungen und De-pressionen eine verminderte 5-HT1A-Rezeptor-Bindung und-Dichte in unterschiedlichen Gehirnbereichen wie frontalemKortex, Hippocampus und den Raphe-Nuclei [83, 84]. Der 5-HT1A-Rezeptor-Agonist 8-OH-DPAT (8-Hydroxy-2-[di-N-propyla-mino]-Tetralin) bewirkt ein Absenken des aggressiven Verhal-tens bei männlichen Mäusen und Ratten [85, 86]. Buspiron, einweiterer 5-HT1A-Rezeptor-Agonist, wird als Anxiolytikum einge-setzt. Damit übereinstimmend zeigte sich in drei unabhängigenStudien, dass Mäuse, bei denen der 5-HT1a-Rezeptor genetischinaktiviert ist, vermehrt ängstliches Verhalten an den Tag legen[87–89]. Dies ist möglicherweise eine Folge von gesteigerter sy-naptischer 5-HT-Konzentration als Konsequenz eines verminder-

ten präsynaptischen 5-HT1a-Autorezeptor-vermittelten negativenFeedbacks. Die Inaktivierung des 5-HT1a-Rezeptors scheint wäh-rend der Gehirnentwicklung einen ängstlichen Phänotyp zurFolge zu haben, da die Wiederherstellung der 5-HT1a-Rezeptor-Expression im adulten Organismus die Ängstlichkeit nicht ver-hindert [23].Die beiden Rezeptorsubtypen 5-HT1B und 5-HT1D sind phyloge-netisch eng miteinander verwandt. Sie befinden sich im fron-talen Kortex, im Striatum, im lateralen N. geniculatus und denRaphe-Nuclei [90–93] wohingegen 5-HT1D-Rezeptoren imfrontalen Kortex, Hippocampus, Amygdala, Substantia nigra,im N. caudatus, Putamen, Globus pallidus und Colliculus supe-rior lokalisiert sind [91, 94, 95]. Beide Rezeptorsubtypenunterdrücken die durch Migräne ausgelösten neuronalen Ent-zündungsprozesse, weshalb 5-HT1B/D-Rezeptor-Agonisten (Trip-tane) als Migräne-Therapeutika eingesetzt werden. Aufgrundpharmakologischer Befunde wird vermutet, dass der 5-HT1B-Rezeptor wichtig in der Regulation aggressiven und re-

Tab. 2 5-HT-Rezeptoren.

Rezeptor Vorkommen im ZNS Vorkommen in der Peripherie physiologische Rolle

5-HT1A Kortex, Hippocampus, Amygdala, Sep-tum, Hypothalamus, Raphe-Nuclei

myenterischer Plexus (Darm), Milz Lernvorgänge, Regulation der Körpertemperatur, Ess-und Sexualverhalten, Signalweiterleitung, zentraleBlutdruckregulation, Anxiolyse,

5-HT1B Kortex, Striatum, lateraler GeniculateNucleus, Raphe-Nuclei;geringe Konzentration: Substantia nigra,Globus pallidus

Herz, Vaskulatur, nasale Mukosa Unterdrückung der durch Migräne ausgelösten neuro-nalen Entzündungsprozesse, Vasokonstriktion in Koro-nar- und Meningealgefäßen, MDMA- (Ecstasy) Wirkung

5-HT1D Kortex, Hippocampus, Amygdala, Sub-stantia nigra, Nucleus caudatus, Puta-men, Globus pallidus, Superior Colliculus

Herz, Vaskulatur Unterdrückung der durch Migräne ausgelöstenneuronalen Entzündungsprozesse

5-HT1E Kortex, Hippocampus, Nucleus cauda-tus, Putamen, Globus pallidus, Amyg-dala, Hypothalamus

In geringer Konzentration: Herz-kranzarterien, dorsales Wurzel-ganglion

emotionales Verhalten, Schmerzen, motorischeAktivität

5-HT1F Kortex, Striatum, Gyrus Dentatus (Hip-pocampus), Nucleus tractus solitarius,Bulbus olfactorius, Rückenmark

Uterus an der Unterdrückung von neuronalen Entzündungenbeteiligt

5-HT2A Kortex, Hippocampus, Amygdala,Nucleus accumbens, Striatum, Hypo-thalamus, Bulbus olfactorius

Thrombozyten, glatte Muskulatur,Blutgefäße, Harnwege, Darm,Uterus, dorsales Wurzelganglion

Wundverschluss, Kontraktion von Blutgefäßen, Harn-wegen, Darm und Uterus, Erhöhung der Kapillarper-meabilität, Blutgerinnung, LSD-Wirkung

5-HT2B in geringer Konzentration: Neokortex,Amygdala, Septum, Hypothalamus,Zerebellum

in hoher Konzentration: Darm,Herz, Leber, Niere, Lunge, Vasku-latur, Plazenta

Migräne, chronische Hypertonie, Kontraktion der glat-ten Muskulatur, Vasorelaxation durch Ausschüttungvon NO, Kontrolle der SERT-Aktivität in Raphe-Neuro-nen

5-HT2C Plexus choroideus, Kortex, Substantianigra, Globus pallidus, Septum, Hypo-thalamus, Rückenmark

keine Expression in der Peripherie Ess- und Sexualverhalten; Rezeptor-Antagonistenwirken anxiolytisch

5-HT3 Kortex, Hippocampus, Amygdala, Bulbusolfactorius, Rückenmark

an den Zellwänden von autono-men und sensorischen Neuronen

Darmmotilität, intestinale Sekretion, Auslösung desBrechreflexes (Nausea, Emesis)

5-HT4 Neokortex, Hippocampus, Basalganglien(Nucleus caudatus, Putamen, Globuspallidus, Substantia nigra)

Darm, Blase, Nebenniere, Herz Neurotransmissionsverstärkung und Gedächtnisbil-dung durch erhöhte Transmitterfreisetzung, Kontrolleder Atmung, Regulation der Darmaktivität durch ACh-Ausschüttung

5-HT5A Rezeptor auch beim Menschen identi-fiziert; Kortex, Hippocampus, Hypo-thalamus, Zerebellum

keine Expression in der Peripherie Einfluss auf das adaptive Verhalten bei Stress

5-HT5B Rezeptor-Sequenz nur in Maus und Ratteexprimiert;beim Menschen: Pseudogen, durchStopcodons unterbrochen

keine Expression in der Peripherie Einfluss auf das adaptive Verhalten bei Stress

5-HT6 Kortex, limbisches System keine Expression in der Peripherie Regulation von kognitivem Verhalten und Lernen,Ernährung, Gemütszustände, Krämpfe

5-HT7 Hippocampus, Thalamus,suprachiasmatischer Nucleus (SCN)

glatte Muskulatur, Gastrointesti-naltrakt, kardiovaskuläres System,dorsales Wurzelganglion

Relaxation von Muskulatur, Tag-Nacht- und Wach-Schlaf-Zyklen, Ängstlichkeit, kognitive Beschwerden,Schmerzen


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produktiven Verhaltens ist. 5-HT1b-Knockout-Mäuse zeigendementsprechend ein gesteigertes Explorationsverhalten undgesteigerte Aggressivität [96–99]. Die durch MDMA (3,4-Me-thylendioxy-N-methylamphetamin; Ecstasy) ausgelöste loko-motorische Aktivität wird mit der Aktivierung des 5-HT1B-Re-zeptors in Verbindung gebracht [79].Auch der 5-HT1F-Rezeptor ist an der Unterdrückung von neu-ronalen Entzündungen beteiligt und bietet daher ein neuarti-ges Ziel zur Entwicklung von Migränemedikamenten [100].Lokalisiert ist er in weiten Teilen des ZNS, überwiegend imKortex, Striatum, Gyrus dentatus des Hippocampus, N. tractussolitarius, Bulbus olfactorius und Rückenmark [101].Der 5-HT1E-Rezeptor ist im frontalen Kortex, Hippocampus,Striatum, Globus pallidus, Amygdala, Hypothalamus sowie imdorsalen Wurzelganglion verteilt und vermutlich bei emotio-nalem Verhalten, Schmerzen und motorischer Aktivität betei-ligt [94, 102–104].5-HT2-Rezeptoren lassen sich in drei Subtypen (A, B, C) unter-gliedern und werden durch 5-HT und α-Methyl-5-HT aktiviert.Der 5-HT2A-Rezeptor übernimmt eine wichtige Rolle beimWundverschluss, er führt zur Kontraktion von Blutgefäßen,Harnwegen, Darm und Uterus. Überdies erhöht er die Kapillar-permeabilität und ist in den Thrombozyten für die Blutgerin-nung verantwortlich [105, 106]. Daneben ist er im Kortex,Hippocampus, Amygdala, N. accumbens, Striatum und Hypo-thalamus zu finden [107–109]. Durch LSD ausgelöste Effekteim ZNS werden ebenfalls mit der Aktivierung von 5-HT2A inVerbindung gebracht [110]. Folglich werden 5-HT2A-Rezeptor-Agonisten als Thrombozytenaggregationshemmer und zurBehandlung arterieller Hypertonie eingesetzt. Auch mancheatypischen Antipsychotika besitzen 5-HT2A-Agonismus.Der überwiegend in Blutgefäßen vorkommende 5-HT2B-Rezep-tor ist mit Erkrankungen wie Migräne und chronischer

Hypertonie assoziiert, weswegen 5-HT2B-Rezeptor-Agonistenwie Pizotifen und Lisurid zur Migräneprophylaxe angewandtwerden [111, 112]. Auch führt dessen Aktivierung zur Kon-traktion der glatten Muskulatur und zur Vasorelaxation durchAusschüttung von NO[113]. Intrinsische 5-HT2B-Aktivität kont-rolliert die SERT-Aktivität in Raphe-Neuronen durch NO-ver-mittelte SERT-Phosphorylierung und führt so zur maximalen5-HT-Aufnahme in die Zellen [114]. Im ZNS kommt der 5-HT2B-Rezeptor in geringer Konzentration im Kortex, Amygdala,Septum, Hypothalamus und Zerebellum vor, wohingegen er inder Peripherie in hoher Konzentration zu finden ist. Dagegenist der 5-HT2C-Rezeptor ausschließlich im ZNS (Plexus chorioi-deus, Kortex, Substantia nigra, Globus pallidus, Septum, Hypo-thalamus und Rückenmark) anzutreffen, wo er mit Ess- undSexualverhalten in Zusammenhang steht [108, 115]. 5-HT2C-Rezeptor-Antagonisten wirken anxiolytisch [116].5-HT3-Rezeptoren bewirken als Ligand-gesteuerte Ionenkanäleeine schnelle Depolarisation des Neurons durch einen selektivenNa+- und K+-Einstrom. 5-HT3-Rezeptoren sind für die Darm-motilität, die intestinale Sekretion sowie die Auslösung desBrechreflexes verantwortlich [117]. Deshalb werden 5-HT3-Anta-gonisten (Ondansetron, Tropisetron) hochwirksam zur Unterdrü-ckung Zytostatika-induzierten Erbrechens eingesetzt. Im ZNS be-findet sich 5-HT3 hauptsächlich im entorhinalen Kortex,Hippocampus, Amygdala, Bulbus olfactorius und Rückenmark[118]. In der Peripherie kommen 5-HT3-Rezeptoren insbesonde-re an den Zellwänden autonomer und sensorischer Neuronenvor [118].Auch 5-HT4-Rezeptoren sind in der Peripherie (Darm, Blase,Nebenniere, Herz) und im ZNS (Neokortex, Hippocampus,Basalganglien) verteilt [119–122]. Im ZNS verstärken sie dieNeurotransmission und die Gedächtnisbildung durch erhöhteTransmitterfreisetzung [123], wohingegen sie in der Peripheriebei der Atmungskontrolle beteiligt sind und die Darmaktivitätregulieren [124].Über die 5-HT5- sowie 5-HT6-Rezeptoren ist bislang noch we-nig bekannt. Beide Subtypen sind ausschließlich im ZNS,hauptsächlich in limbischen und kortikalen Regionen zu fin-den und scheinen Einfluss auf das adaptive Verhalten beiStress (5-HT5A, 5-HT5B) bzw. auf die Regulation von kognitivemVerhalten und Lernen sowie Gemütszuständen und epilepti-schen Anfällen (5-HT6) zu haben [125, 126]. Derzeit wurdeder 5-HT5A-Rezeptor in Maus, Ratte und Mensch identifiziert,wohingegen die 5-HT5B-Rezeptor-Sequenz beim Menschen einPseudogen darstellt, welches durch Stopcodons unterbrochenist [125].Besser untersucht ist der ubiquitär vorkommende 5-HT7-Rezep-tor, der neben der Relaxation der glatten Muskulatur vermutlicheine Rolle in der zirkadianen Schrittmacherfunktion des SCNspielt und damit Tag-Nacht- und Wach-Schlaf-Zyklen moduliert.Des Weiteren ist er hauptsächlich in Hippocampus und Thala-mus an der Modulation neuronaler Funktionen beteiligt [127].Die codierenden Regionen der 5-HT2- bis 5-HT7-Rezeptor-Genesind durch Introns unterbrochen, wohingegen die Gene der 5-HT1A-F-Rezeptoren keine Introns enthalten. Die 5-HT2B-, 5-HT4-,5-HT6- und 5-HT7-Rezeptoren werden alternativ gespleißt unddie 5-HT2C-Rezeptor-RNA im zweiten intrazellulärem Loop edi-tiert, was zu unterschiedlichen Rezeptorfunktionalitäten führt[128]. Durch die zahlreichen unterschiedlichen Rezeptortypen,die sich zum Teil mittels posttranskriptionaler Modifikation wieRNA-Editierung und RNA-Spleißing sowie posttranslationalerModifikation wie Glykosylierung und Phosphorylierung auf eine

Abb.6 5-HT-Rezeptoren, G-Protein-Signalwege. 5-HT4-, 5-HT6-, 5-HT7-Rezeptoren stimulieren die Adenylatcyclase (AC) durch G-Proteine derGs-Familie; 5-HT1-Rezeptoren inhibieren die AC durch G-Proteine der Gi-Familie. Aktivierung der AC führt zu einem Anstieg an cAMP, was die Pro-teinkinase A (PKA) aktiviert. 5-HT2- Rezeptoren aktivieren die Phospholipa-se C durch die G-Proteine der Gq/11- Familie, was zu einer Umwandlungvon Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) in Inositoltrisphosphat (IP3)und Diacylglycerol (DAG) führt. DAG aktiviert daraufhin die Ca2+ - undPhospholipid-abhängige Proteinkinase C (PKC) und IP 3 erhöht die intrazel-luläre Ca2+ -Konzentration.


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noch höhere Anzahl von Isoformen erweitern lassen, wird dieKomplexität des serotonergen Systems noch verstärkt. An ein-und derselben Zelle lokalisierte unterschiedliche Rezeptortypen,die auf unterschiedliche Weise und über unterschiedliche Wegewirken, machen zudem eine klare und einbahnige Reaktionswir-kung unmöglich. So können beispielsweise Rezeptorsubtypen,die gegensätzliche Effekte vermitteln, an demselben Neuron vor-kommen, wie z.B. der präsynaptische 5-HT1A-Autorezeptor, derschon auf geringe Konzentrationen von 5-HT anspricht und dasFeuern der Nervenzelle unterdrückt, und der 5-HT2A-Rezeptor,der eine etwa 1000-mal höhere 5-HT Konzentration benötigtund erregend auf die Nervenzelle wirkt. Dies ist insbesonderebeim Einsatz von Pharmaka, die ihre Wirkung über 5-HT-Rezep-toren vermitteln, hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen zu be-achten, da durch die Vielzahl von Rezeptorsubtypen und dieVerteilung eines Subtyps im kompletten Organismus solchePharmaka nie einen isolierten Effekt erzielen können.Das 5-HT-System ist also außerordentlich eng reguliert undhochkomplex; seine Auswirkungen auf Verhalten und psy-chische Erkrankungen sind vielfältig und hochrelevant.

Take Home Message

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das 5-HT-Systemaußerordentlich eng reguliert und hochkomplex ist. Spezifi-sche Gene regulieren die Entwicklung des serotonergen Sys-tems präzise, und eine Vielzahl unterschiedlicher Subtypenund Isoformen von Enzymen und Rezeptormolekülen wieauch nachgeschalteter Second-Messenger-Kaskaden zeigt einhöchst komplexes neurobiologisches System auf, dessen Aus-wirkungen auf Verhalten und psychische Erkrankungen viel-fältig und sehr relevant sind. Lesen Sie mehr über diese Aus-wirkungen von 5-HT auf psychische Funktionen im zweitenTeil dieses Übersichtsartikels.

Interessenkonflikt: Die Autoren geben an, dass kein Interessen-konflikt besteht.

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Serotonin Kompakt Teil 1* Neurobiologische und ... · Die Entdeckung von Serotonin! Die Geschichte des Neurotransmitters Serotonin (5-Hydroxy-tryptamin, 5-HT) beginnt bereits in den