Michael Faust Klinik II und Poliklinik für Innere Medizin Kompetenzfeld Diabetes Teil III...

Michael FaustKlinik II und Poliklinik für Innere Medizin

Kompetenzfeld Diabetes Teil III

Insulintherapie

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Kompetenzfeld Diabetes mellitus Teil IIIDr. Michael Faust1, Dr. Jan Matthes2

Lernziele:

Die Studierenden des 6. klinischen Semesters sollen am Ende des Kompetenzfeldes in der Lage sein:

- die Wirkprofile der wichtigsten Insulinarten zu benennen

- eine Insulintherapie zu initiieren und zu modizifzieren

- die Grundzüge der intensivierten Insulintherapie zu verstehen

- Wirkweisen neuer Therapieprinzipien beim Typ 2 Diabetes (GLP1-System) zu benennen

1: Klinik II und Poliklinik für Innere Medizin2: Institut für Pharmakologie

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Kompetenzfeld Diabetes mellitus III

Ablauf:

Dienstag 29.04.2008 LFI HS 3 09.15 – 10.45 Uhr Insulintherapie M. Faust

- Mittwoch 30.04.2008 LFI HS 3 09.15 – 10.00 Uhr Insulintherapie M. Faust

LFI HS 3 10.00 – 10.45 Uhr GLP-1 System J. Matthes

- Montag 05.05.2008 LFI HS 1 16.15.-17.00 Uhr Klausur

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F.B. männlich, 27 Jahre

- kommt wegen zunehmender Schwäche in die Notaufnahme

- Grösse 181cm , Gewicht 62 kg

- seit Wochen Gewichtsabnahme von ca. 12 kg

- Polydipsie und Polyurie

- mukokutane Kandidose

- Blutzucker 632 mg/dl, BGA: leichtgradige metabolische Azidose

- C-Peptid vermindert, GAD-AK: positiv

- Diagnose:

Erstmanifestation eins Diabetes mellitus Typ 1

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„Der Diabetes ist eine rätselhafte Erkrankung.“„Diabetes ist ein furchtbares Leiden, nicht sehr häufig beim Menschen, ein Schmelzen des Fleisches und der Glieder zu Harn... Das Leben ist kurz, unangenehm und schmerzvoll, der Durst unstillbar, ... und der Tod unausweichlich.“

Aretaios (Aretäus) (* 80 oder 81 in Kappadokien in Kleinasien)

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1869 beschreibt Paul Langerhans in seiner Dissertation die Inselzellen im Gewebe des Pankreas

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1889 entfernt Oskar Minkowski Hunden das Pankreas um die Prinzipien des Fettsäurestoffwechsels zu erforschen. Er entdeckt dabei, dass die Hunde einen Diabetes mellitus entwickeln.

1889 Oskar Minkowski

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Banting, Collip, Best, Mcleod

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1922 Banting und Best

Seite 10

1922 stellt die Fa. Lilly das erste Insulin her und der erste Patient wird behandelt

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Die ersten Insuline sind Rinder- bzw. Kälberinsuline, die intramuskulär verabreicht

werden

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Schon in den 20er Jahren beginnt weltweit die Produktion von Insulin für Typ 1 Diabetiker

- Canada, USA:

- Skandinavien

- Deutschland

Seite 13Zeit [h]

Insu

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U/L

]

Physiologische Insulinsekretion

Bolus

Basis

ca. 50%

ca. 50%

Tagesbedarf:ca. 40 I.E.

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Wozu dient die basale Insulinproduktion ?

• Hemmung der Gluconeogenese und Glykogenolyse

• Hemmung der peripheren Lipolyse

• Hemmung der Carnitin-Palmityl-Transferase und damit der Ketogenese

Seite 15Zeit [h]

Insu

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U/L

]

Therapie mit Normalinsulin i.m.

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Normalinsulin subcutan

Wirkung auf den Blutzucker:

Beginn: nach 15-20 Minuten

Maximum: nach ca. 2 Stunden

Dauer: ca. 4-6 Stunden

= Alt-Insulin

Seite 17 Zeit [h]

Insu

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[m

U/L

]Profile kurzwirksamer Insuline (s.c.)

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Christian Hagedorn

1936 wird neutrales Protamin Hagedorn (NPH-) Insulin entwickelt

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NPH-Insulin subcutan

Wirkung auf den Blutzucker:

Beginn: nach ca. 2 Stunden

Maximum: nach ca. 4-6 Stunden

Dauer: ca. 8-12 Stunden

NPH-

Insulin

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Seite 21

Seite 22Zeit [h]

Insu

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U/L

]

Konventionelle Therapie

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F.B. männlich, 27 Jahre

- kommt wegen zunehmender Schwäche in die Notaufnahme

- Grösse 181cm , Gewicht 62 kg

- seit Wochen Gewichtsabnahme von ca. 12 kg

- Polydipsie und Polyurie

- mukokutane Kandidose

- Blutzucker 632 mg/dl, BGA: leichtgradige metabolische Azidose

- C-Peptid vermindert, GAD-AK: positiv

- Diagnose:

Erstmanifestation eins Diabetes mellitus Typ 1

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Mittlerer Insulinbedarf eines gesunden Menschen

0,7 I.E./kgKG

0,7 x 60 = 42 I.E.

Da der Insulinbedarf morgens höher ist als abends, sollten ca. 2/3eines Mischinsulins morgens und 1/3 abends gegeben werden:

z.B. Actraphane 30: 28-0-14 I.E.

Seite 25Michael Berger † 2002

70er Jahre: Entwicklung der Intensivierte, konventionellen Insulintherapie (ICT)

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Selbstinjektion und Selbstmessung

Blutzuckermessung nach Burmann um 1940

Seite 27Zeit [h]

Insu

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U/L

]

Intensivierte konventionelle Therapie (ICT)

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The Effect of Intensive Treatment of Diabetes on the Development and Progression of Long-Term Complications

in Insulin-Dependent Diabetes MellitusThe Diabetes Control and Complications Trial Research Group

Volume 329:977-986 September 30, 1993

Seite 29

DCCT - Design

1441 Typ 1 Diabetiker

Konventionelle Behandlung

Intensivierte Behandlung726 ohne

Retinopathie715 mit milder Retinopathie

mittel: 6,5 Jahre

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DCCT - Design

Konventionelle Therapie

1 bis 2 fest dosierte Insulininjektionen (in der Regel Mischinsuline)

Tägliche Urinzuckerkontrolle

Diätberatung

Intensivierte Therapie

≥ 3 berechnete Insulininjektionen

Blutzuckerselbstmessung

Diätberatung

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Studienverlauf [Jahre]

Hb

A1c

DCCT – HbA1c-Verlauf

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Blutzuckertagesprofile

Früh Mittag Abend Nacht

Kap

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[mg

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Seite 33

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teil

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]

Studienverlauf [Jahre]

Einfluss einer intensivierten Insulintherapieauf das Neuauftreten einer diabetischen Retinopathie

RRR: -76%

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Einfluss einer intensivierten Insulintherapie (ICT)auf die Progression einer diabetischen Retinopathie

An

teil

Pat

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t [%

]

Studienverlauf [Jahre]

RRR: -54%

Seite 35 Studienverlauf [Jahre]

An

teil

Pat

ien

t [%

]Einfluss einer ICT auf die diabetische Nephropathie

Primär-Präventionsgruppe (keine Retinopathie)

> 40mg Albumin/24h

> 300mg Albumin/

24h

-34% RRR

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Einfluss einer ICT auf die diabetische NephropathieSekundär-Interventionsgruppe (mit Retinopathie)

An

teil

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]

Studienverlauf [Jahre]

> 40mg Albumin/24h

-43 % RRR

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%]

NeurologischeUntersuchung

AutonomeNeuropathie

Elektrophysiol.Untersuchung

Einfluss einer ICT auf die diabetischen Neuropathie

ICT

Kontr.

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HbA1C [%]

Risiko einer anhaltenden Progression der diabetischen Retinopathie in Abhängigkeit vom HbA1c

Seite 39

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HbA1C [%]

Risiko schwerer Hypoglykämien in Abhängigkeit vom HbA1c

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F.B. männlich, 27 Jahre

- kommt wegen zunehmender Schwäche in die Notaufnahme

- Grösse 181cm , Gewicht 62 kg

- seit Wochen Gewichtsabnahme von ca. 12 kg

- Polydipsie und Polyurie

- mukokutane Kandidose

- Blutzucker 632 mg/dl, BGA: leichtgradige metabolische Azidose

- C-Peptid vermindert, GAD-AK: positiv

- Diagnose:

Erstmanifestation eins Diabetes mellitus Typ 1

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Grundsätze der intensivierten Insulintherapie

- Es erfolgt eine Trennung zwischen basaler Insulinversorgung (Basis) und den Bolusgaben

- Die basale Insulinversorgung wird mit langwirksamen Insulinen abgedeckt

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Beispiel Basalinsulin bei Patient F.B.

- Gesamtinsulinbedarf 0,7 x 60 = 42 I.E.

- Ca. 50% entfallen auf den basalen Insulinbedarf: 42:2= 21 I.E.

- Bei Verwendung eines NPH-Insulins kann mit einer Wirkdauer von ca. 8 Stunden gerechnet werden. Um 24 Stunden abzudecken werden also 3 Injektionen im Abstand von ca. 8 Stunden benötigt

• 07.00 Uhr: 7 I.E. Protaphane

• 15.00 Uhr: 7 I.E. Protaphane

• 23.00 Uhr: 7 I.E. Protaphane

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Berechnung des Insulin-Bolus

- Der Bolus soll den Anstieg des Blutzuckers nach einer Mahlzeit verhindern (Mahlzeiten-Faktor)

- Der Bolus dient auch der Korrektur erhöhter Blutzuckerwerte (Korrektur-Faktur)

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Berechnung des Insulin-Bolus

- Der Bolus soll den Anstieg des Blutzuckers nach einer Mahlzeit verhindern (Mahlzeiten-Faktor)

• Die Aufnahme von Kohlenhydraten führt zu einem Blutzuckeranstieg

• Der Diabetiker muss also den Kohlenhydratgehalt der Mahlzeit schätzen, die er gleich zu sich nehmen wird

• Als Schätzeinheit dienen die Begriffe „Broteinheit“ (BE) oder „Kohlenhydrateinheit“ (KHE)

• 1 BE/KHE steht für etwa 10-12 g verwertbarer Kohlenydrate

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Berechnung des Insulin-Bolus

- Der Bolus soll den Anstieg des Blutzuckers nach einer Mahlzeit verhindern (Mahlzeiten-Faktor)

• Bei einem Gesamtkalorienbedarf von ca. 2.400 kcal/d sollten ca. 50% in Form von Kohlenhydraten zugeführt werden

• Dies entspricht etwa 24 BE (z.B. 8-8-8)

• Die Insulinempfindlichkeit schwankt im Tagesverlauf. Sie ist morgens am geringsten und nachts am stärksten

• Insofern ist der Insulinbedarf pro BE unterschiedlich zu den verschiedenen Tageszeiten

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Berechnung des Insulin-Bolus

- Der Bolus soll den Anstieg des Blutzuckers nach einer Mahlzeit verhindern (Mahlzeiten-Faktor)

• Die Insulinmenge, die benötigt wird, damit es bei Aufnahme von einer BE nicht zu einem Blutzuckeranstieg kommt, wird BE-Faktor genannt

• Eine typische Verteilung von BE-Faktoren wäre:Morgens: 2 I.E./BE

Mittags: 1 I.E. /BE

Abends: 1,5 I.E./BE

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Beispielberechnung der Boli

• Bei einer Verteilung von 3 x 8 BE/Tag und einer typischen BE-Faktor-Verteilung ergäben sich folgende Bolusmengen:

• Morgens 8 BE, Faktor 2/BE = 16 I.E.

• Mittags 8 BE, Faktor 1/BE = 8 I.E.

• Abends 8 BE, Fakor 1,5/BE = 12 I.E.

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Korrekturfaktor

• Bei einem Insulin-empfindlichen Menschen senkt eine Einheit Insulin den Blutzucker um ca. 30 mg/dl

• Wenn der Blutzucker also 130mg/dl beträgt, muss 1 Einheit Normalinsulin gegeben werden, um ihn auf 100 mg/dl zu senken

• Mit dem Diabetiker soll ein Zielwert vereinbart werden. Dieser Zielwert soll i.d.R. normnah liegen, z.B. bei 100 mg/dl

• Vor der Mahlzeit soll der Diabetiker seinen aktuellen Blutzucker kontrollieren. Überschreitet der aktuelle Blutzucker den vereinbarten Zielwert, soll er pro 30 mg/dl Überschreitung zusätzlich 1 I.E. Normalinsulin spritzen(so genannte 30er-Regel)

Seite 49

Bolusberechnung

Mahlzeitenfaktor

Korrekturfaktor

Gesamtbolus

Wieviel BE ?BE-Faktor ?

Aktueller BZ ?Korrekturfaktur ?

Zielwert ?

Seite 50

Beispiel Bolusberechnung

- vor dem Frühstück

- BZ: 193 mg/dl

- 4 BE sollen gegessen werden

- BE-Faktor: 2

- Zielwert 100 mg/dl

- Korrektur nach 30er Regel

Mahlzeitenfaktor:

4 (BE) x 2 (BE-Faktor) = 8 (I.E.)

Korrekturfaktor:

193 (BZ aktuell)

- 100 (Zielwert)

93 : 30 (30er Regel)

= 3,1 (abgerundet 3,0)

Gesamtbolus: 8 + 3 = 11

Seite 51

Beispiel Bolusberechnung

- vor dem Abendessen

- BZ: 270 mg/dl

- 6 BE sollen gegessen werden

- BE-Faktor: 4,5

- Zielwert 90 mg/dl

- Korrektur nach 15er Regel

Mahlzeitenfaktor:

6 (BE) x 4,5 (BE-Faktor) = 27 (I.E.)

Korrekturfaktor:

270 (BZ aktuell)

- 90 (Zielwert)

180 : 15 (15er Regel)

= 12

Gesamtbolus: 27 + 12 = 39

Seite 52

Beispiel Bolusberechnung

- vor dem Mittagessen

- BZ: 90 mg/dl

- 4 BE sollen gegessen werden

- BE-Faktor: 0,75

- Zielwert 120 mg/dl

- Korrektur nach 40er Regel

Mahlzeitenfaktor:

4 (BE) x0,75 (BE-Faktor) = 3 (I.E.)

Korrekturfaktor:

90 (BZ aktuell)

- 120 (Zielwert)

-30

= - 1 Einheit

Gesamtbolus: 3 – 1 = 2

Seite 53

Der Spritz-Ess-Abstand (SEA)

• Da die Wirkung des Normalinsulins erst nach 15-20 Minuten einsetzt (wenn es subkutan injeziert wird), die Kohlenhydrate aber rasch ins Blut aufgenommen werden, ist es notwendig einen Abstand zwischen Injektion und Beginn der Mahlzeit einzuhalten, um prostprandiale Blutzuckerspitzen zu vermeiden

• Der SEA liegt normalerweise bei 15-20 Minuten

• Wenn der BZ vor der Mahlzeit niedrig ist, sollte der SEA verkürzt werden

• Wenn der BZ vor der Mahlzeit sehr hoch ist, sollte der SEA verlängert werden

• Wenn postprandialen Spitzen vermieden werden sollen, sollte der SEA verlängert werden (z.B. Schwangerschaft)

Seite 54

1979: Erste gentechnische Herstellung eines Humaninsulins

• Bis Ende der 70er Jahre Verwendung von hochgereinigtem Rinder- oder Schweineinsulin

• Da sich die Aminosäuresequenz beim Schweineinsulin an einer, bei Rinderinsulin an zwei Stellen vom humanen Insulin unterscheidet, konnten in manchem Fällen Antikörper gegen diese Insuline gebildet werden

• Die Antikörper konnten eine Bindung an den Rezeptor verhindern, welshalb häufig hohe Dosen gespritzt werden mussten

• Da die Bindung reversibel war, konnten in der Folge auch schwere, langdauernde Hypoglykämien auftreten.

Seite 55

1985 Einführung des Insulinpens

Seite 56

Überprüfung des Basalinsulins

• Die Aufgabe des Basalinsulins ist es, den Blutzucker gleich zu halten

• Die Dosis ist dann korrekt, wenn der Blutzucker in Phasen, in denen keine Nahrung zugeführt wird, und kein Normalinsulin gespritzt wird, gleich bleibt.

• Entscheidend für die korrekte Dosis ist also der prä-prandiale Wert

• Tagsüber kann die korrekte Dosis nur anhand von Essen-Auslassversuchen getestet werden.

Seite 57

Überprüfung des Basalinsulins

Seite 58

Überprüfung des Basalinsulins

Seite 59

10er-Regel

• Die Veränderung des Basalinsulins sollte in kleinen Schritten erfolgen: +/- 10% der Vordosis

Seite 60

Überprüfung des Basalinsulins

9

Seite 61

Überprüfung des Basalinsulins

5

Reaktive Hyperglykämie

Seite 62

Überprüfung des Nachtinsulins

Seite 63

Problem des hohen Nüchternblutzuckers

oder „Viele Wege führen nach Rom“

Seite 64

22 24 2 4 6 8

Physiol.

NPH

Problem der nächtlichen Insulinversorgung

Seite 65

Ursachen hoher BZ-Werte am Morgen

0

50

100

150

200

250

23.00 02.00 07.00

Uhrzeit

BZ [mg/dl]

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Bed-Time Regel

Sinn: Vermeidung nächtlicher Hypoglykämien

• BZ vor dem Schlafen < 100 mg/dl: + 1 BE essen

• BZ vor dem Schlafen < 80 mg/dl: + 2 BE essen und Kontrolle

Auch zusätzliche BEs und nächtliche Kontrolle bei

• Konsum größerer Mengen Alkohol

• Sport am Abend

Seite 67

Dawn-Phänomen

• Anstieg des Blutzucker in den frühen Morgenstunden

• Grund: Wirkung der kontrainsulinären Hormone, insbesondere Wachstumshormon

• Lösungsansätze:

• Länger wirkende Insuline

• Verzögerungsinsulin abends später spritzen

• Kleine Menge Normalinsulin in den frühen Morgenstunden

• Insulinpumpe

Seite 68

Kontinuierliche subkutane Insulininfusion (CSII)

Seite 69

Beispiel einer Basalrate einer Insulinpumpe

Seite 70

Vom Übel des Spritz-Ess-Abstandes

Oder: „Neulich in der Pizzaria“

Seite 71

Vom Übel des Spritz-Ess-Abstandes

Wann kommt die Pizza ?

Seite 72

Vom Übel des Spritz-Ess-Abstandes

Ist sie eher groß ?

12 BE

Oder doch eher klein ?

0,2 BE

Seite 73

Vom Übel des Spritz-Ess-Abstandes

…und schmeckt sie überhaupt ?

Seite 74

Postprandiale Blutzuckerspitze

Seite 75

Späte Hypoglykämie

Seite 76 Zeit [h]

Insu

lin

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gel

[m

U/L

]Profile kurzwirksamer Insuline (s.c.)

Seite 77

Späte Hypoglykämie

+1

Seite 78

S

S

S

S

1996: Mit dem Insulin Lispro kommt das ersteKurzwirksame Insulinanalogon auf den Markt

Lys Pro

Seite 79

Seite 80 Zeit [h]

Insu

lin

spie

gel

[m

U/L

]Profile kurzwirksamer Insuline (s.c.)

Seite 81

Kurzwirkende Insulinanaloga

Wirkung auf den Blutzucker:

Beginn: sofort

Maximum: nach ca. 2 Stunden

Dauer: ca. 2-4 Stunden

Lilly: Lispro (Humalog)Novonordisk: Insulin aspart (NovoRapid)Aventis: Glulisin (Apidra)

Seite 82

Vorteile kurzwirksame Insulinanaloga

• Kein Spritz-Ess-Abstand mehr nötig

• Weniger „späte Hypoglykämien“

• Häufigere Mahlzeiten und Korrekturen möglich

• Möglicherweise geringer postprandiale Hyperglykämien

Seite 83

Nachteile kurzwirksame Insulinanaloga

• Sie sind teurer

• Keine überzeugenden Studien zur besseren HbA1c-Senkung

• Veränderte Aminosäurenstrukuter – Langzeitwirkung ?

• Möglicherweise bald keine Erstattung mehr durch die GKV

Seite 84

2001: Mit Insulin Glargin kommt das erstelangwirksame Insulin auf den Markt

Seite 85

Langwirkende Insulinanaloga

Wirkung auf den Blutzucker:

Glargin (Lantus)

Beginn: nach ca. 2 Stunden

Maximum: keins

Dauer: bis 30 Stunden

Detemir (Levemir):

Beginn: nach ca. 2 Stunden

Maximum: keins

Dauer: ca. 12-16 Stunden

Glargin/Detemir

Seite 86

Pharmakokinetik verschiedener Insuline

Scholtz, H.E. et al. Diabetologia (2005) 48: 1988

Insulin Glargin NPH-Insulin Zink-Insulin

Seite 87

An

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Pat

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ten

[%

]

Alle Hypoglykämien Nächtliche Hypoglykämien

Yki-Jarvinen H, Diabetes Care (2000) 23:1130

Hypoglykämieraten bei Typ 2 Diabetikern über 52 Wochen

Seite 88

Wirkprofile unterschiedlicher Insuline

•Actrapid•Huminsulin normal •Insuman Rapid

•Apidra•Humalog•NovoRapid

•Huminsulin basal•Insuman Basal•Protaphane

•Lantus•Levemir

Seite 89

InsulinregimeDiabetes mellitus Typ2

Seite 90

Seite 91

Das „finnische“ Konzept

• Patient erhät basale Schulung mit Anleitung zur Insulininjektion und BZ-Selbstmessung

• Patient nimmt seine oralen Antidiabetika am Tag weiter und beginnt mit einer abendlichen Injektion von 10 Einheiten langwirksamen Insulin

• Patient misst den Nüchternblutzucker

• Liegt der Nüchternblutzucker an drei aufeinanderfolgenden Tagen über 100 mg/dL, erhöht der Patient die Insulindosis um 2 Einheiten

Seite 92

Zeit [Monate]

Nü

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L]

Individueller Verlauf der Nüchtern-Blutzuckerwerte eines Patienten

Yki-Järvinen, H. Euro J Clin Invest (2004) 34:410

Seite 93

Behandlungsalternativen für den Typ 2 Diabetes mellitus: Von den Anfängen bis zur Gegenwart

1982-5 1995 20011922 1950er 1996 2003

Sulfonylharnstoffe

Humaninsulin

Metformin

?

Tierisches Insulin

2006

Glinide

Aspart

Glitazone

Glargin

Detemir

Exenatide (USA) 2005

Inhalatives Insulin (2006)

Alpha-Glukosidasehemmer

Mehnert et al., Diabetologie in Klinik und Praxis, S. 218ff. u. 802ff., 5. Auflage 2003; www.vfa.de

Lispro

Behandlungsalternativen für den Typ 2 Diabetes mellitus: Von den Anfängen bis zur Gegenwart

1982-5 1995 20011922 1950er 1996 2003

Sulfonylharnstoffe

Humaninsulin

Metformin

?

Tierisches Insulin

2006

Glinide

Aspart

Glitazone

Glargin

Detemir

Exenatide (USA) 2005

Inhalatives Insulin (2006)

Alpha-Glukosidasehemmer

Mehnert et al., Diabetologie in Klinik und Praxis, S. 218ff. u. 802ff., 5. Auflage 2003; www.vfa.de

Lispro

Seite 94

Seite 95

Seite 96

Mischinsuline

Actraphane 30: 30% Normalinsulin – 70% NPH-Insulin

Huminsulin Profll III: 30% Normalinsulin – 70% NPH-Insulin

Insuman Comb 25: 25% Normalinsulin – 75% NPH-Insulin

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Gerhardt Katsch (* 14. Mai 1887 in Berlin; † 7. März 1961 in Greifswald)

Zentralinstitut für Diabetes in Karlsburg