Prinzipien der Insulintherapie bei Diabetes mellitus

Torsten Donaubauer - www.kardiodiab.de31. März 2010

Pathophysiologie des Typ 2 Diabetes

Nach: Pfützner A., Forst T, Diab. Stoffw. 14 (2004) 193-200

Pathophysiologie des Typ 2 Diabetes

Nach: Pfützner A., Forst T, Diab. Stoffw. 14 (2004) 193-200

Pathophysiologie des Typ 2 Diabetes

Nach: Pfützner A., Forst T, Diab. Stoffw. 14 (2004) 193-200

0 3 6 9 12 15

Peop

le w

ith e

vent

(%)

Years from randomization

Intensive

25% risk reductionP<0.01

Intensive

Conventional

UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853

0

10

20

30

Folgeschäden: mikrovaskulär nach UKPDS

0

10

20

30

0 3 6 9 12 15Years from randomization

Intensive

Conventional

UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853

Folgeschäden: Herzinfarkte nach UKPDS

16% riskreductionP=0.052

Peop

le w

ith e

vent

(%)

Folgeschäden: kardiovaskulär nach DCCT-EDIC (Typ 1 Diabetes)

Nathan DM et al. N Engl J Med. 2005;353:2643-2653

At risk (n)Conventional 714 688 618 92Intensive 705 683 629 113

Any Cardiovascular Outcome12

10

8

6

4

2

00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Years since entry

Cum

ulati

ve in

cide

nce

(%)

42% riskreductionP=0.02

Conventional

Intensive

Diabetes mellitus und KHK

• Straffe HbA1c-Einstellung bringt nur in den ersten 12 Jahren was. Danach schadet sie.

Subgruppen-analyse aus VADT-Studie

Empfehlungen der DDG 2008Leitlinie zur medikamentösen-antihyperglykämischen Therapie des Typ-2-Diabetikers

• Absenkung des HbA1c-Ziels auf 6,5% vorteilhaft unter Vermeidung von:

– Hypoglykämien (insbesondere schwere)

– Wenig untersuchten OAD-Mehrfachkombinationen

– OAD-Mehrfachkombinationen (> 2) bei zusätzlicher Gabe von Insulin

• Vermeidung von Nebenwirkungen hat Priorität– Hypoglykämien

– Wesentliche Gewichtszunahme

• Medikamentöses Vorgehen– Präferenzieller Einsatz von Metformin als Mittel der 1. Wahl

– Einsatz von Insulin, falls HbA1c bei max. 2fach-OAD ≥ 6,5%

– Einsatz von Insulin, falls HbA1c mit Metformin ≥ 7,5%

Mod. nach Matthaei S et al. Diabetologie und Stoffwechsel 2009, 4: 32-64

Empfehlungen von ADA und AHA 2009Standards der medizinischen Versorgung

• HbA1c-Ziel für die meisten Typ-2-Diabetiker bleibt < 7%

– Evidenzgrad 1a aus kontrollierten klinischen Studien für mikrovaskuläre Ereignisse

– Evidenzgrad 2b aus Langzeit-Kohortenstudien (DCCT, UKPDS) zur Reduktion des kardio-vaskulären Risikos

• Niedrigere HbA1c-Ziele als das allgemeine Ziel < 7% für einige Typ-2-Diabetiker

– Erreichbar ohne signifikante Hypoglykämien

– Kurze Diabetesdauer, hohe Lebenserwartung und keine auffälligen kardio-vaskulären Erkrankungen (Evidenzgrad 2b)

• Weniger strenges HbA1c-Ziel als das allgemeine Ziel < 7% für einige Typ-2-Diabetiker

– Aufgetretene Hypoglykämien, geringere Lebenserwartung

– Fortgeschrittene mikro- und makrovaskuläre Erkrankungen

– Multiple Komorbiditäten und Schwierigkeiten bei der Zielwert-Erhaltung

Mod. Skyler JS et al. Circulation. 2009; 119: 351-7

Algorithmus der medikamentösen Therapiedes Typ-2-Diabetes nach ADA/EASD-Konsens

Mod. Nathan DM et al. Diabetes Care 2009;32: 193-203

+ Basalinsulin

bei HbA1c ≥ 7,0 % nach 3 Monaten

Lebensstilmodifikation und Metformin

Intensivierung Insulintherapie (+ Lebensstil + Metformin)

+ Sulfonylharnstoff

bei HbA1c ≥ 7,0 % nach 3 Monaten

Diagnose

Schritt 1

gut validierte TherapienSchritt 2 weniger gut validierte Therapien

+ Pioglitazon + GLP-1 Agonist

bei HbA1c ≥ 7,0 % nach 3 Monaten

Schritt 3

+ Basalinsulin + Sulfonylharnstoff

+ Pioglitazon

Vorgehen bei Insulintherapie des Typ-2-DM (Konsens der amerikanischen und europäischen Diabetesgesellschaft)

Bei Hypoglykämien oder NBZ < 70 mg/dl

Dosisreduktion 4 E(bzw. 10% bei Gesamt > 60 E)

Dosissteigerung 2 E alle 3 Tage bis NBZ 70-130 mg/dl (3,9-7,2 mmol/l)

Morgendliche oder abendliche Gabe eines langwirksamen Insulins(z.B. Insulin glargin (Lantus®))

oder Bed-time-Gabe eines intermediären Insulins (z.B. NPH-Insulin)Start mit 10 E oder 0,2 Einheiten/kg

HbA1c ≥ 7,0 % nach 2-3 Monaten

Blutglukose-Überprüfung in Nüchtern-Phasen vor Mittag, Abend und Nacht

NBZ im Zielbereich

NBZ außerhalb Zielbereich

Weiterführung undKontrolle HbA1c alle 3 Monate

Vor Mittag zu hoch:kw. Insulin zum

Frühstück

Vor Abend zu hoch:kw. Insulin zum

Mittag

Vor Nacht zu hoch: kw. Insulin zum

Abend

HbA1c < 7,0 % nach 2-3 Monaten

HbA1c ≥ 7,0 % nach 2-3 Monaten

Mod. Nathan DM et al. Diabetes Care 2009;32: 193-203

Schrittweise Insulinierung (Typ 2)

Progressive Verschlechterung der -ZellfunktionFortschreiten der Erkrankung

Veränderung des Lebensstils

OAD

OAD + Basalinsulin (BOT)

+ bedarfsgerechtes MahlzeiteninsulinBOTplus

OAD + Kurzinsulin (SIT)

CSII

ICT

CSII Continuierliche subkutane Insulin-Infusion („Pumpe“)ICT Intensivierte conventionelle Insulin-Therapie („Basis-Bolus“)BOT plusBOT + zur Hauptmahlzeit Kurzzeit-InsulinCT Conventionelle Insulin-TherapieSIT Supplementäre Insulin-Therapie (=prandiale Insulin-Therapie) BOT Basalinsulin-unterstützte orale Therapie

CT

Insulinsekretion und Insulinzufuhr

Diabetologie in Klinik und Praxis, Mehner, Standl, Usadel, Häring, Thieme-Verlag S. 246, 5. Auflage

BOT: Basalinsulin unterstütze orale Therapie

Insulin glargin ersetzt zum Teil die Basalrate und unterstützt die Betazelle

Dadurch ist endogenes Insulin zu den Mahlzeiten vermehrt vorhanden, unterstützt durch orale Antidiabetika

BOT

7 13 19 22

BOT mit Lantus – Die „2 in 3“-Regel

• Start mit 10 E Insulin glargin• Erhöhung der Insulin glargin-Dosis – „2 in 3“-Regel:

schrittweise mit 2 E alle 3 Tage

und

wiederholenso lange bis NBZ ≤ 100 mg/dl bzw. ≤ 5,6 mmol/l

Ryysy l et al. Diabetologia 2004; 47 (Suppl. 1): A271 Abstr. 749Davies M et al. Diabetes Care 2005;28:1282―8

BOT: Basalinsulin-unterstützte orale Therapie

• Wenn Nüchtern-BZ zu hoch• langwirksame Insulinanaloga (z.B. LANTUS)• Beibehalten der oralen Therapie (insbes.

Metformin)

BOT plus: Basalinsulin-unterstützte orale Therapie + 1x kurzes Analoginsulin

• Wenn bei trotz BOT postprandial zur Hauptmahlzeit zu hoch

• langwirksame Insulinanaloga (z.B. LANTUS) + kurzes Analogon

• Beibehalten der oralen Therapie (insbes. Metformin)

SIT: Supplementäre Insulin-Therapie

• Bei guten NüchernBZ• Postprandial zu hoch.• Insulinbedarf präprandial:

– Früh 1...3IE/BE– Mittags 0,5...1,5IE/BE– Abends 1...2IE/BE

• Anpassung des Insulins an aktuellen BZ-Wert (Korrektur-Insulin) und an BE möglich

• Beibehalten der oralen Therapie (insbes. Metformin)

CT: Konventionelle Therapie

• 2 x tgl. Injektion eines Mischinsulins bestehend aus

• Normal- und Verzögerungs-(NPH)-Insulin

• Fixes Injektionsschema

Vor- und Nachteile der CT

Vorteile• Nur 2 Injektionen pro

Tag• BZ-Selbstmessung nicht

zwingend erforderlich• Nur unwesentliche

Mitarbeit des Patienten erforderlich

• Relativ einfach durch Dritte applizierbar

Nachteile• Unzureichendes

unphysiologisches Insulinprofil am Tag

• Rigide Diät erforderlich• Meist

Zwischenmahlzeiten erforderlich

ICT: Intensivierte konventionelle Insulintherapie

• Morgens und abends Gabe eines Verzögerungsinsulin (NPH) oder langen Analoginsulins

• Mahlzeiten-adaptierte Gabe von Normal- oder kurzem Analoginsulin• = Standardtherapie bei Typ-1 Diabetes• BZ-Selbstmessung notwendig (>4 x tgl.)• Anpassung des Insulins an aktuellen BZ-Wert (Korrektur-Insulin) und

an BE möglich• Langzeit-Insulin (30)...40...(50)% des GesamtTagesInsulins

ICT: Intensivierte konventionelle Insulintherapie

• Ziele – morgens, nüchtern: <6,7– Präprandial: <6,7– Postprandial: <8,0

Physiologisches Profil

Insulinglulisin

Insulin glargin

Uhrzeit (h)7 13 19

Ser

um

insu

linsp

ieg

el

Alle schulbaren Typ-1- und Typ-2-Diabetiker Typ-1-Diabetiker mit absolutem Insulindefizit Erhöhte morgendliche Nüchtern-Blutzuckerwerte (u.U. DAWN-Phänomen)Flexible Lebensführung, unregelmäßiger TagesablaufDiabetische Folgeerkrankungen (evtl. passager-stationär)Präkonzeptionell, Schwangerschaft, Stillzeit bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes

Indikationen der intensivierten Insulintherapie (ICT)

Kontraindikationen der intensivierten Insulintherapie (ICT)

Patienten mit reduzierten intellektuellen FähigkeitenUnzuverlässige PatientenPatienten mit mangelnder MotivationPatienten ohne Bereitschaft zur Blutzucker-Selbstkontrolle und DokumentationPsychisch labile Patienten (Borderline-Psychosen, Eßstörungen)Patienten mit SuizidgefahrAlkohol- und drogenabhängige Patienten

Durchführung der ICT

• Trennung des basalen und prandialen Insulinbedarfs

• Basaler Insulinbedarf:

– Erreichung eines normnahen Nüchtern-Blutzuckers (80-120 mg/dl bzw. 4,4-6,7 mmol/l)

– Hemmung der hepatischen Glukoseproduktion

– Hemmung der kontrainsulinären Hormone – Entlastung der ß-Zelle

– Ersetzen des Basalbedarfs über 24 h

• Prandialer Insulinbedarf: – Abfangen der Blutzucker-Spitzen bei Nahrungsaufnahme

– Korrektur eines erhöhten pp-Blutzuckerwertes

Differenzierung des Tagesinsulinbedarfs in den basalen und prandialen Anteil

Tagesinsulinbedarf

Basalinsulin Bolusinsulin

50% Erwachsene 0,7 E /kg KG 50%

45% Jugendliche 0,8 E /kg KG 55%

35% Kinder 1,0 E /kg KG 65%

KG = Körpergewicht

Nächtliche Schwankungen des basalen Insulinbedarfs

Insulinbedarf

Blutspiegel kontrainsulinärer

Hormone

0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 Uhr

STHAdrenalin

NoradrenalinKortisol

22.00 6.00 14.00 22.00

Basaler Insulinbedarf = Biorhythmus der Insulinempfindlichkeit

Korrektur des Basalinsulins

Beurteilung der abendlichen/spätabendlichen Basaldosis:Der Blutzuckerwert frühmorgens (7 Uhr) sollte dem vom Vorabend (22 Uhr) entsprechen (Cave: Somogy-Effekt: Hyperglycämie nach nächtlicher Hypoglycämie, DAWN-Phänomen: früh besonders hohe Werte)

Regeln:Änderung nicht mehr als 10 %Blutzucker über 240 mg/dl bzw. 13,3 mmol/l: kohlenhydratfrei essenBei nächtlichen Hypoglykämien sofortige Änderung der Insulindosis bzw. Umstellung des Insulins wenn Werte um 22-23 Uhr

90-120 mg/dl bzw. 5,0-6,7 mmol/l : 1 BE zusätzlich 60- 90 mg/dl bzw. 3,3-5,0 mmol/l : 2 BE zusätzlich

Bestimmung des Mahlzeiten-Bolus

Der Mahlzeiten-Bolus richtet sich in erster Linie nach:Art und Menge an Kohlenhydraten (BE oder KHE)Individuellem Verhältnis von Insulin pro BE (oder KHE)Zusammensetzung der Nahrung (größere Mengen Eiweiß oder Fett können die Resorption und den Insulinbedarf verändern)Tageszeit

Richtwerte:morgens mittags abends

1,5 bis 3,0 E / BE 0,5 bis 1,5 E / BE 1,0 bis 2,0 E / BE

BE = Broteinheit / BerechnungseinheitKHE = Kohlenhydrateinheit

Situative Korrektur des Mahlzeiten-Bolus

Die Höhe des Korrekturbolus ist abhängig von: Aktuellen BlutzuckerwertenAutoregulation: bis 200 mg/dl bzw. 11 mmol/l 1E Insulin senkt in oberen Bereichen stärker

Glukotoxizität: bis zu 3fach erhöhte Insulinmengen nötig

Individueller Insulinempfindlichkeit

Insulin-Tagesbedarf

Geplanter Blutzucker-SenkungDifferenz zwischen aktuellem Blutzuckerwert und Ziel

Korrekturziel: Tagsüber 150 mg/dl bzw. 8,3 mmol/l

Nachts (ab 21 Uhr) 200 mg/dl bzw. 11,1 mmol/l

Kurzes Mahlzeiten-Insulin = Mahlzeiten-Bolus + Korrekturbolus

Findung des Mahlzeiten-Bolus bei prandialer Insulingabe

Den prandialen Insulinbedarf (Startdosis) bestimmenBMI unter 30 = 0,16 E x kg Körpergewicht

BMI größer 30 = 0,2 E x kg Körpergewicht

Die ermittelte Start-Dosis im Verhältnis 2:1:1 (morgens:mittags:abends) aufteilen

Dosisanpassung (Titration) alle 3-7 Tage um 1-2 E so lange der präprandiale Blutzuckerwert der Mahlzeit nach Insulingabe noch > 100 mg/dl bzw. > 5,6 mmol/l

Insuline

2,5h

4 h

11 h

16...30 h

Kurz, Analog

Normal

Normal, retardiert (NPH-Insulin)

Analog, retardiert

nach 15 Min

Wirkbeginn:

nach 30 Min

nach 90 Min

nach 180 Min

Kurzes Normal vs Analoginsulin

•Analoga einfacher handelbar•Weniger Gewichtszunahme

Resorption von Insulinpolymeren aus der Subkutis

• Normalinsulin

Hexamer

Dimer

Monomer

Resorption von Insulinpolymeren aus der Subkutis

• Kurzes Analoginsulin

Hexamer

Dimer

Monomer

xx

Präzipitation von Insulinglargin

Hexamer

Dimer

Monomer

Präzipitat

CSII: Kontinuierliche subkutane Insulin-Infusion

• Insulinpumpe (Normalinsulin/Insulinanaloga) mit zeitgesteuerten Basalraten

• Mahlzeiten-adaptierte Gabe von Insulin aus Pumpe (Boli)

• Optimale Therapie für Typ-1 Diabetiker mit guten ICT-Kenntnissen

• BZ-Selbstmessung zwingend notwendig (>4 x tgl.)• Profitabel besonders zur Hyporeduzierung und

Behandlung des DAWN-Phänomens

Hypoglykämien

• Bei Bewußtlosigkeit keine orale Therapie: 40 ml 40% Glukose i.v.

• Notfall-Glucagon-Kit bewirkt rasche Glykogenolyse in der Leber. Nach Applikation und Erwachen des Patienten orale Glukose-Gabe. Keine wiederholten Applikationen von Glucagon wegen Erschöpfung der Leber-Glykogen-Reserven. Schulung der Angehörigen notwendig.

Insulin perioperativ

• OP so früh wie möglich am Tag• Insulin iv. (Perfusor)• Infusion 5...10g Glucose iv. pro Stunde• BZ-Kontrollen aller 1...2h (Ziele: 7...11mmol/l)• Kalium mit kontrollieren.

Insulin und Gewicht

Insulin Therapy Does Not Itself Induce Weight Gain in Patients With type 2 Diabetes. Etienne Larger, MD, Pierre Rufat, MD, Danièle Dubois-Laforgue, MD, Séverine Ledoux, MD. Diabetes Care October 2001 vol. 24 no. 10 1849-1850

Ketoazidose, hyperosmolares Koma

• 5...12l Flüssigkeit ersetzen in ca. 1 Tag• Normalinsulin 0,1 IE/kg/h iv. • BZ-Ziel: -3mmol/l pro Stunde• Kalium ersetzen

Ausgewählte Patienten

Mann: 37J

• 25.06.2007: Patient fühlte sich die letzten 4 Wochen sehr schlapp, müde, abgeschlagen und habe auch sehr viel Wasser getrunken. 10kg Gewichtsabnahme in den letzten 4 Wochen.

• HBA1C=12,7 %, TGs=279 mg/dl, Autoantikörper negativ, GRÖSSE=174; KGEW=95,1; BZ=16.2, BMI=31,41, RRsys=155; RRdia=100, Urinstatus: LEUKZ=0; NIT=neg.; PH-U=5; EIWEI=0; GLU=1000; KET=+++; UBG=norm. MIKALB=22.

Mann: 37J

• Schulungsprogramm, Lantus 6, Apidra 6-4-4; Pat geht’s deutlich besser.

• 21.08.2007: Hypo-Neigung -> Lantus 2, Apidra 4-0-4

• 21.09.2007: HBA1C=6.4 %, TGs=96 mg/dl• 11.09.2007: Insulin pausiert• 16.01.2008: HBA1C=5.7 %, TGs=47 mg/dl

Mann: 37JInitial Insulin wegen Ketonurie Später eventuell nicht mehr nötig (Insulinresistenz durchbrochen)

Mann 84J• Diabetes mellitus 2 seit Ende der 80er Jahre, OAD bis 12/2004,

danach BOT mit Glimepirid1 1-0-0 + früh Levemir 8 IE.

NO

VORA

PID

4 IE

BZ-Werte wurden immer postprandial gemessen.

Mann 84J• BOT plus

Glimepirid 1 + Levemir 0-0-8 + Novorapid 0-0-4.

NO

VORA

PID

4 IE

BZ-Werte wurden immer postprandial gemessen.

Mann 54J

• DM 2 seit 1998, OAD: Met+Pio. BOL ab 2005. BOL plus ab 2006. • 1/2008: Gewicht 100kg (+ 8kg im Zusammenhang mit

Insulinbeginn)

EXEN

ATID

E

Mann 54J

• Jetzt: Met + Pio + Exenatide 2x10µg

• - 9kg Gewicht in 9 Monaten• Keine Hypogefahr mehr! Neue Hosen notwendig!

Zusammenfassung

• OAD´s + GlP1-Agonisten, die keine Hypos machen, ausreizen.

• Insulin vorsichtig dosieren. Mögliche Hypos + Gewichtszunahme beachten.

• Therapie in Abhängigkeit von Miterkrankungen und Diabetesdauer.

• CT und auch Hypo machende OAD´s = Kompromisslösung/Notlösung.

• CSE-Hemmer und Blutdruck nicht vergessen.