Die prandiale Insulintherapie - dr-milek.infodr-milek.info/PRESSE/av219366_1Apidra_CME-Bro_Inh_Umschl_LR.pdf · Pathophysiologie des Diabetes mellitus Typ-2 Für das Verständnis

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Die prandiale Insulintherapie

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Kurzwirksame Insuline in der Therapie des Diabetes mellitus Typ-2

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Die prandiale InsulintherapieKurzwirksame Insuline in der Therapie des Diabetes mellitus Typ-2

7 13 19 22

... beim Typ-2 Diabetiker

7 13 19 22

Insulinausschüttung bei Gesunden

7 13 19 227 13 19 22

Prandiale TherapieSupplementäre Insulintherapie (SIT)

mit Analoginsulin

Prandiales Insulin, z. B. Apidra®, zu jeder Mahlzeit; evtl. plus OAD

Prandiale TherapieSupplementäre Insulintherapie (SIT)

mit Normalinsulin

Normalinsulin zu jeder Mahlzeit; evtl. plus OAD


3Kurzwirksame Insuline in der Therapie des Diabetes mellitus Typ-2


Zusammenfassung

Typ-2 Diabetiker sind durch das Auftreten mikro- und makrovaskulärer Folgeerkrankun-gen und Komplikationen stark gefährdet, weswegen frühzeitig multimodale therapeuti-sche Interventionen einzuleiten sind. Steuerungsparameter sind der prä- und der post-prandiale Blutzuckerwert sowie der HbA1c-Wert. Auf diese durch Leitlinien vorgegebenen Richtwerte sollte in Anlehnung an das Therapiestufenschema streng geachtet werden.

Eine postprandiale Hyperglykämie ist schädlich und muss konsequent therapiert wer-den. Die supplementäre Insulintherapie mit prandialer Applikation kurzwirksamer Insuline ist als Einstieg in eine Insulin-gestützte Therapie für Patienten mit noch ausreichender endogener Rest-Insulinsekretion und damit noch normwertigen Nüchternblutzuckerwer-ten geeignet. Hierbei kommen neben kurzwirksamen Normalinsulinen Insulinanaloga mit dem Vorteil hoher Patientenfl exibilität und geringer Hypoglykämieraten bei einer besseren postprandialen Blutzuckerkontrolle zum Einsatz.

Schlüsselwörter

Diabetes mellitus Typ-2 – evidenzbasierte Leitlinien IDF / DDG – postprandialer Blut-zu-cker – supplementäre Insulintherapie – SMBG – kurzwirksame Insuline

Einleitung

Weltweit nimmt die Häufi gkeit des Typ-2 Diabetes so stark zu, dass mittlerweile von einer epidemischen Stoffwechselerkrankung gesprochen wird. Es liegen Schätzungen vor, dass im Jahr 2010 weltweit 221 Millionen Menschen an Diabetes mellitus erkrankt sein werden 39. Diabetiker tragen bei unzureichender Einstellung ein hohes Risiko, Mikroan-giopathien wie Retino-, Neuro- und Nephropathie und Makroangiopathien wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu entwickeln, da diese vorrangig für die hohe Morbidität und Mortalität der Typ-2 Diabetiker verantwortlich sind, gilt es, die Typ-2 Diabetiker anhand von festgelegten Zielparametern qualitativ hochwertig im Rahmen eines multimodalen Therapieansatzes zu führen.

Pathophysiologie des Diabetes mellitus Typ-2

Für das Verständnis der antihyperglykämischen Therapie ist ein Exkurs in die Physiologie der Blutzuckerregulation des Gesunden im Vergleich zum Diabetiker sinnvoll. Insulin wird in den B-Zellen der Langerhans`schen Inseln des Pankreas gebildet und dort in Granula gespeichert. Es wird proportional zu dem Blutzuckerspiegel aus den Granula ins Blut sezerniert. Die Halbwertzeit von endogenem Insulin ist mit fünf Minuten aufgrund seiner raschen Inaktivierung durch Insulinasen kurz.

Insulin hat neben seinem Membraneffekt mit der Förderung des Transportes der Glukose,von Aminosäuren und Kalium in die Muskel- und Fettzellen auch metabolische Auswir-kungen: Anabole Stoffwechselprozesse werden gefördert, katabolen entgegen gewirkt. So bewirkt Insulin eine Glykogen-, Lipid- und Proteinsynthese.

Membran- und

metabolischer

Effekt des Insulins



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Die prandiale InsulintherapieKu

D

Delen

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Die endogene Insulinsekretion teilt sich in die basale Insulinsekretion und die mahlzeiten-abhängige Insulinsekretion. Die basale Insulinausschüttung ist notwendig, damit auch im Nüchternzustand der Stoffwechsel aufrecht erhalten wird. Die Versorgung des Orga-nismus wird im Nüchternzustand durch Glukose-Neubildung (Glukoneogenese) aus der Leber gewährleistet.

Die durch Kohlenhydratzufuhr bedingte Insulinausschüttung hat die Verwertung und Speicherung der Glukose aus der Nahrung zum Ziel. Nach einem Glukosereiz wird Insulin in zwei Phasen ausgeschüttet 34: In der ersten schnellen Phase wird ein schnell verfüg-barer Anteil an Insulin ausgeschüttet, wobei hohe Glukosekonzentrationen auch höhere Insulinanstiege bewirken. Diese erste Insulinsekretion bewirkt wahrscheinlich die Hem-mung der Glukoneogenese in der Leber. In der folgenden, länger andauernden zweiten, stärkeren Phase erfolgt eine von der Glukosemenge abhängige Insulinausschüttung. Diese zweite Phase der Insulinsekretion bewirkt die Aufnahme der Glukose in die Ziel-gewebe. Im Weiteren folgt eine Desensibilisierungsphase.

Abbildung 1 veranschaulicht diese Phasen der Insulinsekretion.

Durch die endogene Insulinsekretion ist es möglich, dass die Blutglukose bei Gesunden in einem Spektrum zwischen 70 und 160 mg / dl (3,9 und 8,9 mmol / l) gehalten werden kann.

Für die Therapie des Diabetes mellitus Typ-2 ist das Verständnis der Pathophysiologie dieser Erkrankung von zentraler Bedeutung. Beim Typ-2 Diabetes besteht einerseits eine Störung der Insulinsekretion und andererseits eine periphere Insulinresistenz des Zielgewebes. Daher kann man beim Typ-2 Diabetes von einer „dualen“ Erkrankung sprechen 12,13. Abbildung 2 spiegelt diesen Sachverhalt des gleichzeitigen Vorliegens einer Insulinresistenz und einer gestörten Insulinsekretion bei bestehender ß-Zelldysfunktion des Pankreas beim Typ-2 Diabetiker wieder.

Beim Diabetes mellitus liegt schon frühzeitig eine Störung in der ersten Phase der Insulin-sekretion vor. Zudem wird die hepatische Glukoseproduktion – sowohl im Nüchtern- als auch im postprandialen Zustand – aufgrund der reduzierten Insulinsekretion nur unzurei-chend gehemmt.

Zwei Phasen der

Insulinsekretion

nach Glukosereiz

Zwei Phasen der

Insulinsekretion

(modifi ziert nach 34)

Diabetes mellitus

Typ-2: Pathophysio-

logische Störung der

Insulinsekretion und

-resistenz

Basale und mahl-

zeitengetriggerte

Insulinsekretion

schnelle Phase

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B

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Der Manifestation des Typ-2 Diabetes gehen Jahre eines prädiabetischen Stadiums mit erhöhten postprandia-len Blutzuckerwerten voraus.

Zielwerte der antihyperglykämischen Therapie

Die Vermeidung von Folgeerkrankungen ist ein wichtiges Ziel in der Therapie des Dia-betes mellitus. Die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG), wie auch die internationalen Fachgesellschaften legen daher Zielwerte für die Diabetes-Therapie fest, die zur Vermei-dung von Folgeerkrankungen angestrebt werden sollen (Tabelle 1).

der

on

reiz

der

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ach 34)

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on und

Diabetes mellitus

als duale Erkran-

kung: Störung der

Insulinsekretion

und der Insulin-

resistenz

Leitlinien basierte

Therapieziele

Therapieziele bei

Diabetes mellitus

Typ-2 (DDG 31, IDF 15)

ahl-

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PRÄ-DIABETES MANIFESTER D IABETES

Insulinsensivität

Insulinsekretion

Blutzucker

NüchternblutzuckerPostprandialer Blutzucker

Mikrovaskuläre Erkrankung

Makrovaskuläre Erkrankung

Kriterium Einheit Zielwert laut

DDG IDF

HbA1c

% ≤ 6,5 < 6,5

Blutzucker nüchtern / präprandial mg / dl 80–120 < 100

mmol / l 4,4–6,7 < 5,5

Blutzucker 2 Stunden postprandial mg / dl < 140

mmol / l < 7,8

Gesamtcholesterin mg / dl < 180 < 185

mmol / l < 4,7 < 4,8

LDL-Cholesterin mg / dl < 100 < 115

mmol / l < 2,6 < 3,0

HDL-Cholesterin mg / dl > 45 > 46

mmol / l > 1,2 > 1,2

Triglyzeride mg / dl < 150 < 150

mmol / l < 1,7 < 1,7

Albuminurie mg / l < 20

Blutdruck mmHg RR < 130 / < 85 RR < 140 / 85

RR < 120 / < 80 bei Albumi-nurie > 20 mg / l

Gewicht Reduktion bei Übergewicht

Nikotin Verzicht




D

2007 wurden von der International Diabetes Federation (IDF) Leitlinien für die postprandiale Glukoseeinstellung niedergelegt 15. Die postprandiale Hyperglykämie ist defi niert als ein Plas-maglukosespiegel > 140 mg / dl (>7,8 mmol / l) zwei Stunden nach einer Mahlzeit 15,38.

In der japanischen Kumamato-Studie 30 konnte gezeigt werden, dass bei Typ-2 Diabe-tikern durch eine intensivierte Insulintherapie mit einem HbA1c-Zielwert von unter 7,0 %, einem Nüchternblutzucker unter 140 mg / dl (7,8 mmol / l) und einem postprandialen Blutzucker unter 200 mg / dl (11,1 mmol / l) die Progression der mikrovaskulären Kompli-kationen wie Retino-, Nephro- und Neuropathie und die diabetesbezogenen Todesfälle gesenkt werden konnten.

Postprandialer Blutzucker

Bei Patienten mit normaler Glukosetoleranz steigt der postprandiale Blutzucker selten über 140 mg / dl (7,8 mmol / l) an und normalisiert sich binnen zwei bis drei Stunden nach der Nahrungsaufnahme. Es konnte in verschiedenen Studien nachgewiesen werden, dass bereits bei Nicht-Diabetikern das kardiovaskuläre Risiko durch postprandiale Hyperglykämien gesteigert wird 2,6. In der Phase des Prädiabetes (einer gestörten Glu-kosetoleranz) treten zunächst erhöhte postprandiale Blutzuckerspitzen auf, während der Nüchternblutzucker im Normbereich bleibt. Bereits in dieser Phase erhöhter postprandi-aler Blutzuckerwerte steigt das kardiovaskuläre Risiko 7. Es konnte gezeigt werden, dass in dieser frühen Phase durch therapeutische Beeinfl ussung der postprandialen Hypergly-kämie bei vorliegendem normwertigen Nüchternblutzucker- und HbA1c-Wert eine Diabe-tesentwicklung verhindert werden konnte und eine Progression der Intima-Media-Dicke der Arteria carotis interna und das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse reduziert werden konnte 5.

Im Verlauf der Diabetesprogression folgt einige Jahre später die Erhöhung des Nüchtern-blutzuckerspiegels, so dass ein manifester Diabetes mellitus vorliegt.

Große Kohortenstudien 6,29 haben gezeigt, dass der Plasmaglukosespiegel zwei Stunden postprandial als ein stärkerer prädiktiver Faktor für das Auftreten von kardiovaskulären Erkrankungen und die Gesamtmortalität gewertet werden kann als die Nüchtern-Plasma-glukose. Es konnte kein Schwellenwert des postprandialen 2-Stunden-Glukosespiegels defi niert werden, da die Häufi gkeit kardiovaskulärer Ereignisse linear mit der 2-Stunden-Plasma-Glukose ansteigt. Bei der Nüchtern-Plasma-Glukose wird ein möglicher Schwel-leneffekt von 99 mg / dl (5,5 mmol / l) diskutiert 23. Auch scheinen Hinweise vorzuliegen, dass postprandiale Hyperglykämien einen stärkeren prädiktiven Faktor für das Auftreten einer diabetischen Retinopathie darstellen als der HbA1c-Wert 33.

Auch für die Zunahme der Intima-Media-Dicke (IMT) der Arteria carotis stellt die post-prandiale Blutglukose einen Risikofaktor dar 17.

Sowohl oxidativer Stress, eine Erhöhung von Konzentrationen Atherosklerose-auslösen-der Adhäsionsmoleküle, als auch Wirkungen auf die endothelabhängige Vasodilatation werden durch postprandiale Glukoseschwankungen ausgelöst.

Es konnte ein Zusammenhang zwischen erhöhten postprandialen Blutzuckerwerten und einem erhöhten Risiko für ein Pankreaskarzinom aufgezeigt werden 22.

Bei älteren Diabetikern zeigen sich bei deutlich erhöhten postprandialen Hyperglykämien reduzierte kognitive Funktionen.

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DiThSt

Postprandiale Hyper-

glykämien müssen

therapiert werden

Makro- bzw. mikro-

vaskuläre Erkrankungen

IMT

Oxidativer Stress,

Infl ammation, endo-

theliale Dysfunktion

Erhöhtes Krebsrisiko

Verminderte kognitive

Leistung

Postprandiale Hypergly-

kämie bei BZ > 140 mg/dl

(> 7,8 mmol/l) zwei Stunden

postprandial




Rationale für die Therapie der postprandialen Hyperglykämie

Der HbA1c-Wert spiegelt die Plasmaglukosespiegel der letzten 60 bis 90 Tage wieder –sowohl der Nüchternglukose als auch der postprandialen Glukose – und gilt so als wichtigster Indikator für Folgekomplikationen. Eine strenge HbA1c-orientierte Blutzucker-einstellung geht mit einer Reduktion der Inzidenz, aber auch der Progression diabetischer Folgeerkrankungen einher. Therapeutische Strategien mit optimaler Einstellung der Nüch-tern- und der postprandialen Blutzuckerwerte sind indiziert.

Der postprandiale Blutzucker trägt im niedrigen HbA1c-Messbereich in hohem Maße zum HbA1c-Ergebnis bei: Je niedriger der HbA1c-Wert ist, desto höher ist der Einfl uss der postprandialen Blutglukose auf dessen Auslenkung 28. So kann trotz Vorliegens norm-wertiger Nüchternglukose ein erhöhter HbA1c-Wert weiterhin vorliegen. Daher ist über die Kontrolle des Nüchternblutzuckers hinaus auch die Kontrolle des postprandialen Blut-zuckers zur Erlangung des Therapiezieles eines normwertigen HbA1c-Wertes zwingend notwendig. Die Auslenkung des postprandialen Blutzuckers hat insbesondere bei kurzer Diabetesdauer eine größere Bedeutung als bei lange bestehendem Diabetes mellitus 27. Auch die Aufklärung des betroffenen Diabetikers über den anzustrebende HbA1c-Zielwert ist wegen der Patientencompliance notwendig. Wie eine Umfrage ergab 32, kannten weni-ger als 50 % der befragten Diabetiker den HbA1c-Test.

Therapie

Die Therapie des Typ-2 Diabetikers muss individuell angepasst werden. Neben der Orien-tierung an den Zielwerten sind aber auch die Wünsche und Möglichkeiten des Patienten zu berücksichtigen. Es gilt, die Lebensqualität zu erhalten bzw. wiederherzustellen, Sym-ptomfreiheit zu erzielen, Akutkomplikationen wie Infektionen und Hypoglykämien sowie Folgekrankheiten zu vermeiden und bei Risikofaktoren entsprechend zu intervenieren.

Das Patientengut der zu therapierenden Typ-2 Diabetiker ist sehr heterogen. Daher ist die Wahl der für den betreffenden Patienten geeigneten und zielführenden antihyperglykämi-schen Therapie abhängig von:

• dem Alter des Diabetikers,

• der intellektuellen Fähigkeit des Patienten,

• dem Körpergewicht des Patienten,

• der Dauer des Diabetes mellitus,

• den bereits bestehenden diabetischen Komplikationen,

• den Begleiterkrankungen,

• der Motivation sowie dem sozioökonomischen Umfeld des Patienten selbst,

• den Blutzuckerwerten (HbA1c, postprandialer Blutzucker, Nüchternblutzucker).

Die evidenzbasierten Leitlinien der DDG zur medikamentösen antihyperglykämischen Therapie des Diabetes mellitus Typ-2 enthalten als Gerüst zur Therapieentscheidung ein Stufenschema (Abbildung 3) 24.

Hyper-

ssen

den

mikro-

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ess,

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nktion

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ognitive

Individuelle

antihyper-

glykämische

Therapie

Hypergly-

> 140 mg/dl

zwei Stunden




D

Gemäß diesem werden vier Stufen in Abhängigkeit der Ergebnisse der 3-monatigen Messung des HbA1c-Wertes angegeben. Bei Nichterreichen des HbA1c-Therapiezieles wird die Therapie intensiviert. Der Zielwert des HbA1c-Wert wird mit < 6,5 % mit einer Interventi-onsgrenze auch bereits ab 6,5 % empfohlen. Die bislang empfohlene Interventionsgrenze von 7,0 % wurde reduziert, um der UKPDS-Studie, den UKPDS-10-Jahresdaten und der ADVANCE Studie Rechenschaft zu tragen, die eine Risikoreduktion für mikro- und makro-vaskuläre Endpunkte bei intensiver Blutzucker-senkender Therapie zeigten.

Es wird aber darauf hingewiesen, dass eine Absenkung des HbA1c-Wertes auf < 6,5 % nur unter Berücksichtigung der individuellen Patientensituation mit Vermeidung von Ne-benwirkungen wie Hypoglykämien und Gewichtszunahme sowie Mehrfachkombinationen von oralen Antidiabetika mit und ohne Insulin vorteilhaft sein kann.

Das Stufenschema sieht vor, dass Patienten mit neu diagnostiziertem Diabetes mellitus leitliniengerecht zunächst eine Basistherapie im Sinne einer Lebensstiländerung mit einer Gewichtsreduktion, diabetesgerechten Ernährungsumstellung, Erhöhung der körperlichen Aktivität und Teilnahme an einer strukturierten Schulung erhalten sollen. Zusätzlich soll zeitnah mit einer Metformintherapie begonnen werden. Bei Kontraindikationen zu Met-formin mit einer anderen oralen Monotherapie.

Wenn durch diese Intervention der HbA1c-Wert nach drei bis sechs Monaten über 6,5 % liegt, wird in der folgenden Stufe die Therapie intensiviert. Nur bei einem HbA1c kleiner 7,5 % kann eine orale Kombinationstherapie erfolgen. Bei einem HbA1c ≥ 7,5 % ist der Einstieg in die Insulintherapie indiziert. Bei weiterer Zielverfehlung erfolgt eine weitere Intensivierung der Insulintherapie.

Der Beginn einer Insulintherapie ist grundsätzlich auf jeder Stufe möglich bzw. auch notwendig.

Primäre Indikationen für eine Insulintherapie eines Typ-2 Diabetikers sind:

• Patienten mit schweren Begleit- bzw. Folgeerkrankungen,

• schwerer Blutzuckerentgleisung,

• Ketonurie,

• operative Interventionen,

• bestehender oder geplanter Schwangerschaft,

• Kontraindikationen gegen orale Antidiabetika.

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DeNavevapeeinInsstiweNü

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Stufenplan der

medikamentösen

Therapie des Typ-2

Diabetikers nach

den Leitlinien der

DDG (modifi ziert

nach 24)

Insulintherapie-

Indikationen

Leitliniengerechter

Stufenplan des Dia-

betes mellitus Typ-2

Schulung, Ernährungstherapie, Bewegungstherapie, Metformin

Intensivierung der Insulintherapie

OAD-Kombinations-therapie

OAD / InsulinOAD + Basalinsulin (BOT) oder

OAD + Prandiale Insulintherapie

HbA1c ≥ 6,5 %nach 3–6 Monaten


HbA1c < 7,5 % HbA1c ≥ 7,5 %





Prandiale Insulintherapie

Die prandiale Insulintherapie ist neben der basalunterstützten oralen Therapie (BOT) eine häufi g gewählte Möglichkeit zum Einstieg in die Insulintherapie.

Häufi g liegen in dieser frühen Phase der Erkrankung die Nüchternblutzuckerwerte ober-halb des Zielwertes von 100 mg / dl (5,5 mmol / l), da die endogene Glukoseproduktion nicht mehr ausreichend durch endogenes Insulin supprimiert wird. In diesem Fall bietet sich die Verwendung von Basalinsulin an, das die endogene Glukoseproduktion in der Nacht hemmt 24. Typ-2 Diabetiker, die postprandiale Hyperglykämien bei normwertigen Nüchternglusosewerten infolge noch ausreichender endogener Insulin-(Rest)-Sekretion aufweisen, sind für die prandriale Insulintherapie die geeigneten Patienten. Die gegebe-nenfalls bestehende, jedoch nicht mehr suffi zient ausreichende orale Medikation kann unter Umständen beigehalten werden, muss aber eventuell modifi ziert werden.

Der Vorteil der prandialen Insulintherapie ist die hohe fl exible Gestaltung hinsichtlich der Nahrungsaufnahme in Bezug auf Zeitpunkt und Menge: Bei Bedarf können Mahlzeiten verschoben oder auch ausgelassen werden, die Menge des Kohlenhydratanteils kann variiert werden. Durch diese maximal erhaltene oder unter Umständen wiedererlangte persönliche Flexibilität kann der Patienten in eine antidiabetische Therapie mit Insulin eingeführt werden, die ihm offensichtlich Vorteile bringt und damit das „Stigma des nun Insulin-pfl ichtigen Patienten“ überwiegt. Häufi g wird die prandiale Insulintherapie als Ein-stieg in eine intensivierte Insulintherapie (ICT) genutzt. Zu dieser muss dann übergangen werden, wenn die endogene Insulinrest-Sekretion nicht mehr ausreicht, um normwertige Nüchternglukosewerte zu erzielen.

In der Einstellungsphase ist es in jedem Fall sinnvoll, von den Patienten ein 5- bis 7-Punkte-Blutzuckerprofi l zu erstellen. Wichtig ist das Erlernen des eigenständigen Blutzuckermes-sens. Es hat sich gezeigt, dass nicht nur die Selbstkontrolle an sich, sondern auch die Häufi gkeit einer BZ-Messung einen Einfl uss auf den HbA1c-Wert hat 21. Der Patient misst seinen Blutzucker vor einer geplanten Nahrungsaufnahme und – bis zum Erreichen einer stabilen Stoffwechsellage – zwei Stunden nach einer Mahlzeit selbstständig (SMBG).

Auch wenn nach einer Mahlzeit ein Testzeitraum zwischen ein bis vier Stunden möglich ist, wird die Bestimmung des 2-Stundenwertes empfohlen. Dies entspricht den allgemein publizierten Glukoserichtlinien 14. Zudem wird vermieden, dass der meist noch im Um-gang mit Insulin ungeübte Patient bei zu hohen 1-Stundenwerten zu additiven Insulin-dosen verleitet wird („Insulin-Stacking“) 15.

Zu den Mahlzeiten appliziert sich der Patient ein schnell wirksames Insulin. Die Insulin-menge ist von folgenden Punkten abhängig:

• von dem ermittelten Blutzucker,

• dem Kohlenhydratanteil der bevorstehenden Mahlzeit,

• der Tageszeit,

• der Insulinsensivität des Patienten.

r

sen

Typ-2

ach

der

ert

e-

Indikation für

prandiale

Insulintherapie

Maximale Patienten-

fl exibilität

Praktisches Vorgehen

SMBG

SMBG präprandial

und 2 Stunden

postprandial

Insulindosis

abhängig von

gemessenem

BZ, Umfang der

Mahlzeit, Tages-

zeit

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s Dia-

Typ-2




D

Ermittelter Blutzucker:

Liegt der Blutzucker im Normbereich, so appliziert der Patient sich entweder eine fi xe oder eine variable Insulinmenge (siehe unten). Bei Abweichungen des gemessenen Blut-zuckers vom Norm- bzw. festgelegten Zielwert werden individuell bestimmte Korrektur-einheiten zu den Insulineinheiten, die die KE (Kohlehydrateinheiten) der Mahlzeit abdecken sollen, hinzugerechnet – so ein hyperglykämischer BZ-Wert ermittelt wurde bzw. von den Insulineinheiten abgezogen – so ein BZ-Wert unter der Norm festgestellt wurde.

Bei adipösen, insulinresistenten Typ-2 Diabetikern sind häufi g sehr hohe Dosen von kurz wirkendem Insulin erforderlich. Es gilt als Regel: eine zusätzliche I.E. Insulin senkt den BZ um ca. 20 bis 60 mg / dl (1,1 bis 3,3 mmol / l), umgekehrt erhöht eine zusätzliche KE den BZ um ca. 20 bis 60 mg / dl (1,1 bis 3,3 mmol / l). Oftmals sind interindividuell sehr unter-schiedliche Insulindosen notwendig.

Mahlzeit:

Bei der prandialen Insulintherapie kann zwischen einer fi xen und einer fl exiblen Insulin-therapie unterschieden werden, das heißt der Patient kann vor den Mahlzeiten fi xe oder variable Insulinmengen applizieren: Bei der fi xen Insulinmenge spritzt der Patient eine für ihn in Absprache mit dem Arzt festgelegte Menge Insulin – daher sollte die Kohlenhydrat-menge der bevorstehenden Mahlzeit berechnet und auf die Insulindosis abgestimmt sein. Die variable Insulindosis wird KE-abhängig mittels eines Berechnungsfaktors vor jeder Applikation ermittelt, indem die KE-Menge der anstehenden Mahlzeit eingeschätzt wird und mit dem für den Patienten individuell ermittelten Berechnungsfaktor multipliziert wird. Es hat sich gezeigt, dass eine fi xe Insulindosis in der Konsequenz eine deutlich seltenere Blutzuckertagesprofi lmessung erforderlich macht als ein fl exibles Schema 26. In beiden Gruppen gelang eine Senkung des HbA1c-Wertes unter 7 %.

Tageszeit:

Die Insulinsensitivität unterliegt einer diurnalen Schwankung mit morgendlicher (relativer) Resistenz und mittäglicher höherer Sensitivität. Konsekutiv sind morgens mehr Insulin-einheiten pro KE zu applizieren als abends und hier wiederum mehr als mittags, so dass sich ein Verhältnis der Insulin-I.E. zu KE im Tagesverlauf von 3:1:2 ergibt.

Kurzwirksame Insuline

Die bei der prandialen Insulintherapie verwendeten kurzwirkenden Insuline können Normalinsulin oder Insulinanaloga sein.

Das Normalinsulin wird auch als reguläres Insulin oder als Altinsulin bezeichnet. Der Be-griff Altinsulin erinnert daran, dass dieses Insulin das erste verfügbare Insulin nach dessen Entdeckung im Jahr 1921 war.

Das bei der prandialen Insulintherapie präprandial applizierte Insulin soll in seinem Wirk-profi l das physiologische Insulinprofi l möglichst nachempfi nden, da die physiologischen Abläufe der Insulinsekretion des Nichtdiabetikers simuliert werden sollen 4. Wie Abbildung 4 aufzeigt, empfi ndet das Wirkprofi l des Normalinsulins die physiologische Insulinse-kretionskurve lediglich mit einem verzögerten Wirkeintritt, einem zeitlich verschobenen Wirkmaximum und einer verlängerten Wirkdauer nach.

Dibisap

AuNotioHy

AndeVo(InsäSiekükude

1 Bk

Normalinsulin

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A




Dies hat Auswirkungen hinsichtlich der Handhabung: Wegen des Wirkeintritts nach 15 bis 60 Minuten muss das Normalinsulin mit einem entsprechenden Spritz-Ess-Abstand appliziert werden.

Aufgrund des Wirkmaximums nach zwei bis vier Stunden und einer Wirkdauer des Normalinsulins von sechs bis acht Stunden ist der Patient – insbesondere nach Applika-tion höherer Insulindosen – gezwungen, eine Zwischenmahlzeit einzunehmen, um eine Hypoglykämie zu vermeiden.

Analoginsuline werden gentechnisch hergestellt. Die Entwicklung der Gentechnik hat in den letzten Jahren die Herstellung von kurzwirksamen Analoginsulinen ermöglicht, die Vorteile im Vergleich zu Humanilsulin aufweisen. Bei den kurzwirksamen Analoginsulinen (Insulinaspart, Insulinglulisin, Insulin lispro) ist im Vergleich zum Normalinsulin die Amino-säuresequenz leicht verändert, so dass eine veränderte Pharmakokinetik resultiert: Sie werden schneller als Humaninsulin in die Blutbahn aufgenommen und haben eine kürzere Wirkdauer als Humaninsulin (Tabelle 2) 3. Die dadurch bestehenden Vorteile von kurzwirksamem Analoginsulin gegenüber Humaninsulin sind vielfältig und werden auch in den Leitlinien der DDG anerkannt 24.

1 Bei allen Insulinen variiert die Wirkdauer in Abhängigkeit von Dosis, Injektionsstelle, Blutfl uss, Temperatur, körperliche Bewegung

Wirkprofi le:

Normalinsulin,

Analoginsulin,

physiologisches

Insulin (modifi -

ziert nach 9)

Normalinsulin:

Spritz-Ess-

Abstand

Normalinsulin:

Zwischenmahl-

zeit

Insulinanaloga

Pharmakodyna-

mische Merkmale

kurzwirksamer

Insuline bei s. c.-

Injektion

Insulinkurve Nichtdiabetiker

Kurzwirksames Analoginsulin

Normalinsulin

Zeit (Stunden)

0 2 6 10

Kurzwirksame Insuline Wirkeintritt in (min) Wirkmaximum in

(h bzw. min)

Wirkdauer in (h)1

Normalinsulin 15–60 min nach 2–4 h 6–8 h

Analoginsuline Insilinaspart (Novorapid®) 10

10–20 min nach 1–3 h 3–5 h

Insulinglusin (Apidra®) 8

5–20 min nach 1 h 2–4 h

Insulinlispro(Humalog®) 9

15 min 30–70 min 2–5 h




D

Durch den schnellen Wirkeintritt besteht bei der Verwendung von kurzwirksamem Ana-loginsulin keine Notwendigkeit für den Patienten, einen Spritz-Ess-Abstand zu berück-sichtigen. Es resultiert für den Patienten eine noch größere Flexibilität in seiner Lebens-führung. Er kann das Insulin erst unmittelbar vor oder unter Umständen unmittelbar nach einer Mahlzeit applizieren 9,10,11. Durch die kürzere Wirkdauer müssen keine Zwischen-mahlzeiten zur Vermeidung postprandialer Hypoglykämien eingenommen werden. Dies reduziert die Gefahr einer Gewichtszunahme. Neben einer Erhöhung der Lebensqualität nimmt die Therapiezufriedenheit der Patienten zu.

Ebenfalls konnte verifi ziert werden, dass Hypoglykämien unter kurzwirksamen Insulin-analoga seltener sind als unter Humaninsulin 1,35,36. Hierdurch liegt eine höhere Therapie-sicherheit vor.

Außerdem liegen für alle drei kurzwirksamen Insulinanaloga Studienergebnisse vor, dass postprandiale Blutglukosespitzen besser beeinfl usst werden als unter Normalinsulin 1,35,36. Weiterhin konnte aufgezeigt werden, dass nach Insulinglulisin-Injektionen der mikro-vas-kuläre Blutfl uss postprandial stärker ansteigt als nach Humaninsulininjektion, und somit die mikrovaskuläre Physiologie postprandial besser wieder hergestellt wird 19.

Apidra zeichnet sich durch eine schnelle Anfl utung und einen schnellen Wirkantritt aus. Der schnellere Anstieg in der Insulinkonzentration und ein früherer Beginn der meta-bolischen Aktivität von Insulinglulisin gegenüber Insulinlispro konnte BMI- und dosis-unabhängig nachgewiesen werden 3,18.

2006 wurde durch einen Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses die Erstat-tungsfähigkeit der kurzwirksamen Insulinanaloga bei Typ-2 Diabetikern auf Kosten der gesetzlichen Krankenkassen erheblich eingeschränkt. Um den Ärzten und den Patienten weiterhin die kostenneutrale Möglichkeit zu geben, eine optimale Blutzuckereinstellung mit Insulinanaloga erzielen zu können, liegen zwischen Herstellern und den gesetzlichen Krankenkassen Rabattverträge vor, so dass für die gesetzlichen Krankenkassen die glei-chen Kosten für Humaninsulin- und Insulinanaloga-Therapien entstehen.

Schlussfolgerung

Eine optimale Glukoseeinstellung gelingt nur mit adäquater Einstellung des Nüchternblut-zuckers, des HbA1c und des postprandialen Plasmaglukosespiegels. Daher ist gleichzei-tig sowohl eine Behandlung der Nüchtern- als auch der postprandialen Hyperglykämie einzuleiten. Die prandiale Insulintherpie ist für den Typ-2 Diabetiker mit postprandialen Hyperglykämien und bestehender Rest-Insulinsekretion zum Erhalt seiner Flexibilität und Einstieg in eine Insulintherapie ideal. Heute stellen zunehmend die Kosten einen wich-tigen Faktor bei der Wahl der geeigneten Therapie dar. Da ein Großteil der Kosten des Diabetes durch Komplikationen verursacht wird, ist es aus medizinischen und ökonomi-schen Gründen indiziert, eine optimale Glukoseeinstellung voranzutreiben, um Folgeer-krankungen zu vermeiden bzw. in ihrer Progression zu reduzieren.

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Kostenneutralität von

Humaninsulin und

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durch Rabattverträge

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Bessere Beeinfl us-

sung der postpran-

dialen Blutglukose-

spitzen durch

Insulinanaloga

Große Flexibilität der

Lebensgestaltung

bei Insulinanaloga




Dr. med. Karsten Milek

Facharzt für Innere und Allgemeinmedizin, Diabetologe,

Sportarzt, Arzt für Ernährungsmedizin

Diabetesschulungszentrum und Schwerpunktpraxis

Hohenmölsen - Weißenfels

Verlängerte Bahnhofstr. 6

D-06679 Hohenmölsen

Tel.: +49 (0) 34441 39 370

Fax: +49 (0) 34441 39 349

E-Mail: offi [email protected]

BMI Body Mass Index

BOT Basal unterstützte orale Therapie

BZ Blutzucker

CT Conventional Therapy

DDG Deutsche Diabetes Gesellschaft

GKV Gesetzliche Krankenversicherung

ICT Intensive Conventionel Therapy

IDF International Diabetes Federation

I.E. Internationale Einheit

IMT Intima Media Thickness

KE Kohlehydrateinheit

OAD Orale Antidiabetika

SMBG Self-Monitoring of Blood glucose

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Korrespondenz-

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39) Zimmet P, Alberti KG, Shaw J (2001) Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature 414: 782–787




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CME- Fragebogen

FRAGE 1 Welche Aussage trifft zu?

A Pathophysiologisch liegt dem Diabetes mellitus Typ-2 eine Störung der Insulinsekretion und eine periphere Insulinresistenz zugrunde

B Beim manifesten Diabetes mellitus Typ-2 liegt eine erhöhte Insulinresistenz bei zunehmender Insulinsekretion der Pankreaszellen vor

C Ein genetischer Hintergrund und Umweltfaktoren spielen bei der Entstehung des Diabetes mellitus Typ-2 keine Rolle

D In der Phase der pathologischen Glucosetoleranz liegen grenzwertige Nüchternglucosewerte und postprandiale Glucosewerte unter 140 mg/dl (unter 7,8 mmol/l) vor

E Pathologische Plasmaglucosespiegel postprandial spielen in der Entstehung kardiovaskulärer Erkankungen keine Rolle

FRAGE 2 Welches der folgenden Therapieziele ist nicht in den Leitlinien der DDG gefordert?

A LDL-Cholesterin < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/l)

B Nikotinverzicht

C Eiweißrestriktion

D Reduktion des Übergewichtes

E Albuminurie < 20 mg/l

FRAGE 3 Wie ist die postprandiale Hyperglykämie defi niert?

A BZ > 120 mg/dl (> 6,7 mmol/l) eine Stunde postprandial

B BZ > 140 mg/dl (> 7,8 mmol/l) zwei Stunden postprandial

C BZ > 140 mg/dl (> 7,8 mmol/l) zwei Stunden postprandial bei BZ > 120 mg/dl (> 6,7 mmol/l) präprandial

D BZ > 140 mg/dl (> 7,8 mmol/l) zwei Stunden postprandial bei HbA1c-Wertes > 7,0 %

E BZ > 140 mg/dl (> 7,8 mmol/l) eine bis vier Stunden postprandial

FRAGE 4 Welche Aussage trifft auf die prandiale Insulintherapie zu?

A Von der prandialen Insulintherapie wird in den Leitlinien der DDG abgeraten

B Grundsätzlich ist die prandiale Insulintherapie für jeden Typ-2 Diabetiker die beste Therapieoption zum Einstieg in die Insulintherapie

C Eine orale antidiabetische Medikation kann nicht zusätzlich zu der prandialen Insulintherapie fortgeführt werden

D Die prandiale Insulintherapie ist bei noch ausreichend kontrollierten Nüchternblutzuckerwerten und postprandialen Hyperglykämien sinnvoll

E Eine prandiale Insulintherapie zeichnet sich durch Supplementierung des nächtlichen Basalinsulins aus

FRAGE 5 Welche Aussage ist nicht korrekt?

Eine Insulintherapie ...

A ist bei diabetischer Stoffwechsellage einer Schwangeren indiziert

B kann erst nach Durchlaufen aller Stufen des leitliniengerechten Stufenplanes der DDG in den Therapieplan eingeführt werden

C kann zu der bestehenden OAD ergänzt werden

D wird idealerweise durch eine SMBG des Patienten mitkontrolliert

E ist bei bestehender Ketonurie unerlässlich

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FRAGE 6 Welche Aussage zur prandialen Insulintherapie trifft zu?

A Bei der prandialen Insulintherapie muss eine SMBG immer vor und zwei Stunden nach einer Mahlzeit vorgenommen werden

B Das Auslassen oder Verschieben einer Mahlzeit ist im Rahmen dieser Insulintherapieform unmöglich

C Aufgrund der Therapiekomplexizität ist die prandiale Insulintherapie nur einem kleinen Patientengut vorbehalten

D Die zu applizierende Insulinmenge ist tageszeitunabhängig

E Bei der prandialen Insulintherapie besteht eine hohe fl exible Gestaltung der Nahrungsaufnahme in Menge und Zeitpunkt

FRAGE 7 Welche Aussage trifft zu?

Normalinsulin als kurzwirksames Insulin ...

A ist erst seit ca. 20 Jahren therapeutisch im Einsatz

B ist keinem Spritz-Ess-Abstand unterworfen

C ist – ebenso wie gentechnisch hergestelltes Insulin – in seiner Wirkdauer von der Dosis, der Injektions-stelle und der körperlichen Bewegung unabhängig

D hat eine Wirkdauer von sechs bis acht Stunden – insbesondere nach Applikation höherer Insulindosen – und impliziert dadurch häufi g die Einnahme einer Zwischenmahlzeit zur Vermeidung einer Hypoglykämie

E wird gentechnisch hergestellt

FRAGE 8 Welche der folgenden Aussagen zu Insulinanaloga ist nicht korrekt?

A Bei den Analoginsulinen liegt eine leichte Änderung der Aminosäuresequenz im Vergleich zum Human-insulin vor, womit eine schnellere Resorption in die Blutbahn erfolgt

B Kurzwirksame Analoginsuline bieten dem Typ-2 Diabetikern keine Vorteile in der Therapie gegenüber der Therapie mit Normalinsulin

C Aufgrund des schnellen Wirkeintritts der Insulinanaloga besteht keine Notwendigkeit der Einhaltung eines Spritz-Ess-Abstandes, sodass das Insulin erst unmittelbar vor oder bei Bedarf auch unmittelbar nach einer Mahlzeit appliziert werden kann

D Postprandiale Blutglucosespitzen werden durch Insulinanaloga besser beeinfl usst als durch Normalinsuline

E Es besteht eine höhere Therapiesicherheit unter Insulinanaloga, da aufgrund der kurzen Wirkdauer weniger Hypoglykämien auftreten

FRAGE 9 Welche Aussage zu kurzwirksamen Insulinen ist richtig?

A Insulinaspart hat von allen Insulinanaloga den schnellsten Wirkeintritt

B Normalinsulin hat ein identisches Wirkprofi l zu physiologisch ausgeschüttetem endogenen Insulin

C Insulinglulisin zeichnet sich aufgrund seiner zinkfreien Molekülstruktur, durch den schnellsten Wirkeintritt und die kürzeste Wirkdauer in der Gruppe der Insulinanaloga aus

D Insulinlispro hat eine Wirkdauer von sechs bis acht Stunden

E Nach s. c.-Injektion von Insulinglulisin muss bis zu seinem Wirkungseintritt mit bis zu einer Stunde gerechnet werden

FRAGE 10 Eine 65-jährige Patientin mit einem BMI von 26,5 kg/m² wird seit zwei Jahren wegen

postprandialer Blutzuckerspitzen mit Acarbose therapiert. Im Rahmen eines akuten

Vorderwandinfarktes war ein HbA1c

-Wertes von 7,8 % bei normalen Nüchternblut-

zuckerwerten aufgefallen. Während der AHB soll auch über die antidiabetische

Therapie nachgedacht werden. Welche Aussage ist richtig?

A Eine Therapie mit ausschließlich Acarbose ist weiterhin adäquat

B Aufgrund des Alters sollte von einer Insulintherapie abgesehen werden und zusätzlich zu Acarbose mit Metformin therapiert werden

C Bei normwertigen Nüchternblutzuckerspiegeln besteht noch kein weiterer Handlungsbedarf

D Bei der kardiovaskulären Komplikation eines Myokardinfarktes und inadäquat eingestellten postprandialenHyperglykämien kann die Patientin in Kombination mit einer Diabetesschulung in eine supplementäre Insulintherapie eingeführt werden

E Bei der neu aufgetretenen kardiovaskulären Komplikation besteht die strenge Indikation für eine intensivierte Insulintherapie

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Ihr Alter

jünger als 30 Jahre zwischen 50 und 59 Jahre zwischen 30 und 39 Jahre zwischen 60 und 69 Jahre zwischen 40 und 49 Jahre älter als 69 Jahre

Welcher Landesärztekammer gehören Sie an?

Sie sind ...

Facharzt für Innere Medizin Allgemeinmedizin

anderer Arzt in der Weiterbildung

Haben Sie eine Zusatzausbildung?

Diabetologe Gastroenterologe sonstige

Das bearbeitete Thema dieser Fortbildungseinheit kommt in meiner

ärztlichen Tätigkeit ...

häufi g vor regelmäßig vor selten vor nie vor

Das dargestellte Thema war inhaltlich ...

sehr gut gut mäßig ausreichend mangelhaft schlecht dargestellt

Der Inhalt der Fortbildung wird meine bisherige Behandlungsstrategie ...

bestätigen grundsätzlich verändern nicht beeinfl ussen teilweise revidieren

Wieviel Zeit mussten Sie zum Studium der Fortbildung und der Beantwortung der Fragen

aufwenden?

60 bis 90 min 90 bis 120 min mehr als 120 min

Ihre Antworten ha-

ben keinen Einfl uss

auf die Ergebnisse

der Fragen der Fort-

bildung.

Die Evaluation dient

ausschließlich der

Qualitätssicherung.



Ihre Module der Fortbildungsreihe:

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Fortbildungsmodul 1:





Die BOTplus



Die intensivierte Insulintherapie

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Die prandiale Insulintherapie - dr-milek.infodr-milek.info/PRESSE/av219366_1Apidra_CME-Bro_Inh_Umschl_LR.pdf · Pathophysiologie des Diabetes mellitus Typ-2 Für das Verständnis