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Modul 3.4 Sommersemester 2004
Vorlesung 2
• Maligne Lymphome• Niedrigmaligne NHL,
Hochmaligne NHL• Morbus Hodgkin
Klinische Onkologie
• Stadieneinteilung– Wichtig für Prognose– Therapieplanung
• Klinisches Staging– Klinik, Bildgebung, Labor
• Pathologisches Staging– Histologische Ausbreitungsdiagnose– Chirurgische Exploration
Klinische Onkologie
• Diagnosesicherung– Nicht Symptome + Befunde, sondern immer:
Histologie! (Zytologie in Ausnahmen)• Immunhistologie• Molekularbiologie• Tumormarker
– CEA– ß-HCG– PSA
Klinische Onkologie
• Stagingsysteme– TNM
• Exakte, messbare Einteilung (Tx/Nx/Mx)
– Stadiengruppierung• Gruppiert prognostische ähnliche TNM (AJCC, UICC,
Lugano)
– Sonstige• Ann Arbor bei Lymphomen• Salmon und Durie bei Plasmozytom• Rai und Binet bei CLL
Dickdarmkarzinom: Stadieneinteilung
Befallsorte TNM Dukes UICCTumorinfiltration inSubmukosa
T1N0M0 A I
-Muscularis propria T2 A I
-bis Serosa T3 B II
-freie Bauchhöhle T4 B II
Lymphknotenmetastasen TxN1/2M0 C III
Fernmetastasen TxNxM1 D IV
Mammakarzinom:Überlebenszeit in Abhängigkeit vom LK-Status
0
20
40
60
80
100
120
0 J. 5 J. 10 J. 15 J.
Überlebenszeit
% 0 LK1 - 3 LK4 - 9 LK> 9 LK
Fisher, 1993
Klinische Onkologie
• Allgemeinzustand– Prognostischer Parameter– Beurteilung des Therapieansprechens– Karnofsky-Index (10-100%)– WHO-Index (0-4)
Klinische Onkologie
• Stadieneinteilung– Wichtig für Prognose– Therapieplanung
• Klinisches Staging– Klinik, Bildgebung, Labor
• Pathologisches Staging– Histologische Ausbreitungsdiagnose– Chirurgische Exploration
Klinische Onkologie: Tumormarker?
• „The cancer test!“• Tumormarker sind
– Tumorassoziierte oder vom Tumor produzierte Substanzen, die im Blut nachweisbar sind
– Hormone (Karzinoid), fetale Proteine, Oberflächenrezeptoren (shedding)
• Einsatz– Zur Untermauerung einer Verdachtsdiagnose– Zur Verlaufskontrolle– NICHT zum Screening (Ausnahme ? PSA)
Klinische Onkologie
• Prognostischer Faktor– Von anderen Variablen unabhängiger Faktor, der
die Prognose des unbehandelten Patienten bestimmt
– Beispiel: LDH-Wert beim Lymphom• Prädiktiver Faktor
– Bestimmt als Faktor das Ansprechen auf eine bestimmte Therapie
– Beispiel: p53 Gendeletion auf 17p / Zytostatikaresistenz bei der chronischen lymphatischen Leukämie
Lymphozyten - Physiologie
• B Lymphozyten– APC (MHC Klasse II)– Immunglobuline
• T-Lymphozyten– CD 4 = Helfer– CD 8 = „Killer“ / Suppressor– T-Reg– Natural Killer
Aufbau des Keimzentrums
• Mantelzone
• Äussere Zone
• Apicale helle Zone
• Basale helle Zone
• Dunkle Zone
Keimzentrum
Mantelzone:memory
Zentrozyten:
Zentroblasten:
AffinitätsselektionFDC
Hypermutation
Lymphopenie: DD
• Aplasie– Bestrahlung– Chemotherapie
• Steroidbehandlung• M. Hodgkin• AIDS
Lymphozytose: DD
• Infektionen– Pfeiffer, Röteln, CMV, HIV, HSV, Hepatitis– Brucellose, Tuberkulose, Toxoplasmose
• Thyreotoxische Krise• Maligne Lymphozytose
– Haarzell-Leukämie– Chronische lymphatische Leukämie– Akute lymphatische Leukämie
Lymphozytose: „Mononukleose“
• Akute EBV-Infektion mit– Lymphadenopathie (75%), Angina tonsillaris,
morbilliformen Exanthem, Splenomegalie, (Blutungen), (Pseudo-appendizitis)
• Diagnose– „mononukleäre“ Blasten = polyklonale CD8-Zellen– EBV-Antikörper, „Heterophile“-Antikörper– Autoimmunhämolytische Anämie– Falsch positive Lues- und Rheumaserologie
Lymphadenopathie: DD
• Dauer /Symptomatik– > 4 Wochen abklärungsbedürftig– Systemische Symptome oder solitäre LK-Schwellung
• Grösse– >1.5 cm abklärungsbedürftig
• Lokalisation– ? Lokalinfektion / Drainagegebiet– Inguinal häufig– Submental häufig– Supraclaviculär immer pathologisch
Lymphadenopathie: DD
• Lokale Infektionen– Z.B. Abszeß, Lymphangitis, Otitis media
• Generalisierte Infektionen– Viral: EBV, Masern, HIV, Hepatitis– Bakteriell: Tuberkuloose, Brucellose– Pilze: Histoplasmose– Toxoplasmose
• Maligne Erkrankungen– Lymphome– Karzinommetastasen („Virchow“-Drüse)
Lymphadenopathie: Vorgehen
• Klinische Untersuchung– Bei Persistenz > 4 Wochen: Abklärung
• Labor: BB, BSG, Leberwerte• Titer bei Verdacht auf systemische
Infektion• Bildgebung (Thorax, Sonographie)• Exzisionale Biopsie mit Immunologie
Lymphome: Definition
• Biologisch: Klonale Proliferation lymphatischerZellen (B- und T-Zellreihe)
• Immunologisch: „Einfrieren auf verschiedenen Reifungsstufen“– Immunologie, Molekularbiologie– Korrelation zum klinischen Verhalten?
• Klinisch: Ausgeprägte Heterogenität– Befallsmuster, Symptomatik, Spontanverlauf
Maligne Lymphome: Inzidenz
• M. Hodgkin 4/100.000
• Non-Hodgkin 10/100.000
• Inzidenz steigend! (Vor allem Keimzentrumslymphom)!)
Norddeutsche Leukämie- und Lymphom-Studie NLLInzidenz maligne Lymphome 1984-1998
Stand 13.3.2001
(Alle Alter)
75+70-7465-6960-6455-5950-5445-4940-4435-4030-3425-2920-2415-1910-14
5-90-4
020406080100120140Altersspezifische Inzidenzdichte (/100.000 Personenjahre)
0 20 40 60 80 100 120 140
Männer FrauenAltersgruppe
Zytogenetische Aberrationen bei NHL
t 14;19 bcl-3/IgH B-CLLdel 11 ATM B-CLL
t 11;18 API/MLT MCLt 1;14 bcl-10/IgH MCL
t 2;7 CDK6/Igkappa MZL
t 1;14 MUM-2/IgH MMt 4;14 EGFR-3/IgH MMt 6;14 IRF-4/IgH MMt 14;16 C-MAF-1/IgH MM
t 14;18 bcl-2/IgH FCL
Translokation zwischen IgH und c-myc bei Burkitt-NHL
Staginguntersuchungen
• Histologische Untersuchung– Immer exzisionale Biopsie, Frischmaterial,
Zytogenetik, Immunhistologie• Klinische Untersuchung & Anamnese• Laboruntersuchungen
– BB, LDH, ß2-Mikroglobulin, Paraprotein/Ig• Technische Verfahren
– Ultraschall, Computertomogramm (Schichtdicke!)– Fakultativ: Szinti, PET, Gallium-Scan– Fakultativ: Gastroskopie, Liquorpunktion
Notwendige Diagnostik bei Lymphomen
• Prognose bestimmt durch– Ausbreitung der Erkrankung – Histologische Subtypen– Allgemeinzustand– „Aktivitätsmarker“ (LDH, ß2-Mikroglobulin,
Serumzytokinspiegel) – Stadiendiagnostik = Staginguntersuchung
Afrikanisches (endemisches) Burkitt Lymphom
Lymph-AngiogrammM. Hodgkin
Non-Hodgkin-Lymphome: Klinische Gruppierung
Indolente Lymphome („Niedrigmaligne“)– Langsames Wachstum (bcl-2 positiv)– Früh disseminiert (Stadium IV)
Aggressive Lymphome („Hochmaligne“)– Rasches Wachstum der Lymphknoten– Häufig in limitierten Stadien diagnostiziert
• Sehr aggressive Lymphome (ALL-ähnlich)– Rasantes Wachstum – wie lymphoblastische
Leukämie, bei Kindern häufig
Non-Hodgkin-Lymphome: Therapeutische Strategien
• Indolente Lymphome („Niedrig-maligne“)– primär palliativ (?)– In niedrigen Stadien lokal - sonst systemisch – Heilung: 60% niedrige St.; 10% fortgeschritten
• Aggressive Lymphome („Hoch-maligne“)– primär kurativ– immer systemisch– Heilung: 60%
• Sehr aggressive Lymphome (ALL-ähnlich)– Primär kurativ, 60-70% Heilung– ALL-ähnliche Mehrphasenprotokolle, i.th. Prophylaxe
Follicular lymphoma (FL)Stadieneinteilung und prognostische Faktoren
Immunphänotyp: CD5-, CD10+, CD11-, CD19+, CD20+, CD23+/-, CD43-, sIg+
Stadieneinteilung nach Ann Arbor:
Stadium I: 1 LK-Region oder 1 E-Befall Stadium II: > 2 LK-Regionen auf einer Seite d. DiaphragmasStadium III: > 2 LK-Regionen auf beiden Seiten d. DiaphragmasStadium IV: disseminierter Befall
Prognostische Faktoren analog des Internationalen Prognostischen Index (IPI):
Alter > 60 JahreAllgemeinzustand schlechter ECOG 1erhöhte Serum-LDHStadium III / IVE-Befälle > 1
OS (5y) FFS (5y)IPI 0/1 84% 17%IPI 4/5 55% 6%
(NHL Classification Project, Blood 1997 89:3909)
Follicular lymphoma (FL)Therapieprinzipien
1) In lokalisierten Stadien kuratives Potential der Radiotherapie2) Für disseminierte Stadien bisher keine Therapie mit sicherem kurativem Potential
bekannt.2) Für disseminierte Erkrankung Überlegenheit aggressiver Therapieverfahren über
„Watch and wait“ hinsichtlich Überleben nicht bewiesen.3) Watch and wait = Wait and Worry?
4) Prüfung neuerer Therapieansätze in klinischen Studien
1) Purinanaloga: Fludarabin2) Humorale Immuntherapie: Rituximab3) Hochdosistherapie und autologe Stammzelltransplantation4) Zelluläre Immuntherapie: Hochdosistherapie und allogene
Stammzelltransplantation5) Vakzinierungsstrategien (anti-Idiotyp)
Follicular lymphoma (FL)Therapieprinzipien – lokalisierte Erkrankung
1) Stadium I / II:
1) 35-40 Gy, Feldgröße umstritten: extended field, total nodal2) Wert einer adjuvanten Chemotherapie umstritten (eher gering)3) Zukünftige Option Radiatio + Rituximab ?4) Ergebnisse einer alleinigen Radiotherapie:
Zentrum n FFP (10 J.) med. SURV
Princess Margaret Hosp. 596 > 40% 15,3 JahreBNLI 208 49% 64 % nach 10 JahrenStanford 177 44% 13,8 JahreRoyal Marsden Hosp. 58 43 % 79 % nach 10 Jahren
2) Stadium III A, nur nodal, kein Bulk:
1) Aktuelle Threapiestudie mit total-nodaler Radiatio2) Problem: relativ hohe Toxizität, spätre Therapieoptionen kompromittiert
Follicular lymphoma (FL)Therapieprinzipien – disseminierte Erkrankung
• Therapieindikation nur bei klinischer Problematik / Progress der Erkrankung
• Standardtherapie sind Kombinationsschema mäßiger Intensität: CP, COP, MCP 6- 8 Zyklen bis zur Remmission
• Aggressiveres Vorgehen wird innerhalb von Therapiestudien erprobt:
• Einsatz der Hochdosistherapie zur Konsolidierung nach Remmission• Einsatz von Rituximab zum Erzielen einer Remmission• Radioimmuntherapie bei rezdivierten FL ohne vorhergehende Bestrahlung• Einsatz der allogenen Transplantation bei Rezidiven nach autologer
Transplantation
Cyclophosphamid 400 mg/m2 p.o. Tag 1-5Vincristin 2mg abs. i.v. Tag 1Prednison 100 mg p.o. Tag 1-5
Fludarabin 25 mg/qm i.v. Tag 1-5+/- Cyclophosphamid 250 mg/qm i.v. Tag 1-3
Wiederholung alle 3-4 Wochen; 4-8 Zyklen der Therapie
Standardchemotherapie bei indolenten oder niedrigmalignen Lymphomen: COP / Fludarabin
Hochmaligne NHL: Charakteristika der Erkrankung
• schnell wachsend = aggressiv• unbehandelt in wenigen Wochen/Monaten
tödlich verlaufend• häufig in frühen Stadien entdeckt• häufig Befall außerhalb der Lymphknoten• hohe Wachstumsfraktion = prinzipiell
heilbar durch Chemotherapie
Hochmaligne NHL: Symptome der Erkrankung
• Lymphknotenvergrößerungen (tastbar)• Extranodalbefall - spezifische Symptome
(Knochen, NNH, Lunge, Haut ...)• seltener
– Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust– Schmerzen
Aggressive NHL: Das IPI-System für die PrognoseMargaret Shipp et al, NEJM 1993
Parameter Günstig UngünstigAlter < 60 J. > 60 J.Allgemeinz. < 2 > 2Extranodalbefall < 2 > 2LDH normal erhöhtAnn Arbor Stad. I, II III, IVDie einzelnen ungünstigen Faktoren werden zu einem Score addiert:O,1 = Low risk; 2 = Low-int. risk; 3 = High-int. risk; 4,5 = High risk
4035302520151050
1.0
.9
.8
.7
.6
.5
.4
.3
.2
.1
0.0
MonateDSHNHL 18/05/00
Hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome:TTTF in Abhängigkeit von relativen LDH-Werten als
Prognosefaktor
>200% (n=66)
≤ 60% (n=32)>60-80% (n=108)
>80-100% (n=85)
>100-200% (n=140)
p<0,00005 (log rank)
Cyclophosphamid 750 mg/m2 i.v. Tag 1Doxorubicin 50 mg/m2 i.v. Tag 1Vincristin 2mg abs. i.v. Tag 1Etoposid 100 mg/m2 i.v. Tage 1-3
Prednison 100 mg p.o. Tag 1-5G-CSF (S14/E14) s.c. Tage 4-12
Wiederholung Tag 15 (CHOP-14, CHOEP-14)Tag 22 (CHOP-21, CHOEP-21)
Gabe über 6-8 Zyklen insgesamt
Standardchemotherapie bei aggressiven Lymphomen: CHOP +/- Etoposid +/- G-CSF
Aggressive (high-grade) Non-Hodgkin‘s Lymphoma:Failure free survival with four different regimens (Fisher et al., 1993)
Standardvorgehen bei hochmalignen Lymphomen
Diagnostik und Stadieneinteilung
Bestimmung der Risikofaktoren
Frühe Stadien: Chemotherapie +
Strahlentherapie
Mittleres Risiko: Chemotherapie
Hohes Risiko: Stammzelltransplantation
LNH-98.5: median follow-up of 3 years
Years
Event-free survival Survival1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0
Years
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0
Coiffier B et al. EHA 2003 (Abstract 356)
R-CHOP
CHOP
R-CHOP
CHOP
Wie “funktioniert” ein Antikörper ?
Antikörper dockt anund “fixiert” Eiweisse
Antigen
AndockstelleFür den Antikörper
Antikörper schicktZerstörungssignal
AbwehrzelleErkennt Krebszelle
Erkennungssignal
P. Johnson, 2002
Pathologie des Morbus Hodgkin
• Hodgkin & Reed-Sternberg (H&RS)-Zelle– Mehrkernige, rare Tumorzelle umgeben von
entzündlichem Infiltrat– Klassische Subtypen Noduläre Sklerose, Mischtyp,
lymphozytenreicher/armer Typ– Expression von CD30, CD15, selten Linienmarker– Ursprungszelle ?
• Hochmutierter Keimzentrums-B-Lymphozyt (Küppers et al., 1994)
Morbus Hodgkin Symptome der Erkrankung
• Lymphknotenschwellungen• Fieber (undulierendes Pel-Ebstein-Fieber)• Nachtschweiß• Gewichtsabnahme• Pruritus• (selten) Alkoholschmerz
Klinik des M. Hodgkin
• Inzidenz 3/100.000, Altersgipfel 3. / 7. Jahrzehnt• Primärlokalisation : Zervikal, Ausbreitung
zunächst lymphogen• Ausgeprägte B-Symptome auch bei geringer
Tumormasse: Zytokinproduzierender Tumor!• Profunde Immunsuppression (zelluläre
Immunität)• Grosse klinische Heterogenität - „Syndrom“
Hodgkin
• Morbus HodgkinStadiendiagnostik beim Morbus Hodgkin
• - Anamnese• - Körperliche Untersuchung• - Laboratoriumsuntersuchungen, u.a. Blutbild; BKS;
Serumelektrophorese, • Serum-LDH, alkalische Phosphatase im Serum, Serum -Haptoglobin,
Leber-• und Nierenwerte, Serum-Elektrolyte; Gerinnungsstatus• - Röntgenuntersuchungen: Thorax (konventionell)• CT Thorax und Abdomen• - Abdomen-Sonographie• - Skelettszintigraphie, Röntgenuntersuchung verdächtiger Herde• - Knochenmarkuntersuchung (Zytologie und Histologie)• - Leberbiopsie (unter sonographischer Kontrolle)• Evtl. Lymphangiographie; PET (Positronenemissions-Tomographie)
Morbus Hodgkin
Risikofaktoren• - Großer Mediastinaltumor (> 1/3 des größten
Thoraxquerdurchmessers)• - Starker Milzbefall• - Extranodaler Befall (E-Stadium)• - Hohe BKS (A-Stadium: > 50mm/h; B-Stadium:
> 30 mm/h)• - Befall von mindestens 3 Lymphknotenarealen
• Limitierte Stadien• Stadium I und II, keine Risikofaktoren:• Standardtherapie: Alleinige
Strahlentherapie (extended field, EF, 40 Gy; EF, 30 Gy + involved field, IF, 10 Gy).
• Damit CR 98 %, Überlebensrate nach 40 Monaten 97 %,
• Rezidivrate 25 %. •
• Fortgeschrittene Stadien
• Intensive Chemotherapie + zusätzliche Strahlentherapie der
• "Bulk"-Tumoren + Bestrahlung residueller Lymphome
• Rezidivrate 50 % in den Stadien IIIB und IV, Prognose der Rezidivpat. ungünstig (50 % Remissionen, aber nur kur anhaltend, dann keine kurative Chance mehr
• Z.Zt. Steigerung der Dosisintensität mit BEACOPP (+ G-CSF), 8 Zyklen in Basis
• Dosierung bis zu 8 Zyklen mit Dosiseskalation; 4 Doppelzyklen COPP/ABVD weniger wirksam als BEACOPP
Zweitneoplasien• - Sekundäre akute myeloische Leukämie, oft
aus myelodysplastischem Syndrom (MDS) • - Non-Hodgkin-Lymphome (häufig des
Gastrointestinaltraktes)• - Solide Tumoren• Gesamtrisiko: früher bis zu 20 % der geheilten
Patienten, heute (DHSG) anscheinend nur noch 5 - 6 %
• Hauptrisikofaktoren: MOPP-Schema + nachfolgende Radiotherapie, wenige toxisch ABVD
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