Naturstoffe Theoretische Grundlagen und Einführung in das Naturstoffisolationspräparat in den...

Naturstoffe Theoretische Grundlagen und

Einführung in das Naturstoffisolationspräparat

in den LaborübungenOrganische Chemie

Marko D. Mihovilovic

Institut für Angewandte Synthesechemie

Laborübungen Organische Chemie

Literatur

• Organische Chemie IIEberhard Breitmaier, Günther JungGeorg Thieme VerlagISBN 3-13-541601-1

• Lehrbuch der Organischen ChemieHans Beyer, Wolfgang WalterS. Hirzel VerlagISBN 3-7776-0438-0

Überblick

• Grundprinzipien der Naturstoffisolation am Beispiel -Limonen• Chiralität• Zucker• Aminosäuren• Nucleotidbausteine• Terpene• Steroide• Lipide• Alkaloide

Naturstoffisolation-Limonen• Gewinnung der Orangenschalen

– Schälen & Pektin entfernen

– Zerkleinern

– Feuchteinwaage Schalen

• Extraktion mit CH2Cl2– Apparaturaufbau

– Rückflußkochen

• Aufarbeitung– Phasentrennung

– Trocknung

– Eindampfen

– Rohproduktmenge

• Produktreinigung– Vakuumdestillation

– Reinproduktmenge

– Siedepunkt, Brechungsindex

Limonen

*

ChiralitätChiralitätszentren

ChiralitätCahn-Ingold-Prelog Nomenklatur

• Zuordnung der Prioritäten– Ordnungszahl (Massenzahl)

z.B.: I > Br > Cl > S > O > N > 13C > 12C > Li > 3H > 2H > 1H

– Folgesubstituenten (höchste OZ/MZ, dann Zahl)

– Auflösung von Doppel- & Dreifachbindungen

• Räumliche Ausrichtung & Drehsinn– niedrigste Priorität nach hinten

– im/gegen Uhrzeigersinn R/S

SR

ZuckerAldosen & Ketosen

Oxidationsstufe

Nach vorne

D-Zucker

Fischer-Projektion

ZuckerPyranosen & Furanosen

Halbacetal/ketal-Bildung

ZuckerPosition der OH-Gruppen in Glucose

Anomerer Effekt

ZuckerGlucose

ZuckerFructose

ZuckerZuckerchemie

OHH

OH H

OH H

CHO

H OH

CH2OH

OHH

OH H

OH H

H OH

CH2OH

COOH

Br2

Gluconsäure

OHH

OH H

OH H

H OH

COOH

COOH

HNO3/NaNO2

OHH

OH H

OH H

H OH

CH2OH

CH2OH

Na/Hg

MeNO2 - Nef-Rxn

NaIO4 - Abbau-Rxn

selektiveSchützung

ZuckerDisaccharide

ZuckerPolysaccharide

Cellulose

Stärke

Aminosäuren

NH2 COOH

glycine, G (gly)

NH2 COOH

alanine, A (Ala)

NH2 COOH

valine, V (Val)

NH2 COOH

leucine, L (Leu)

NH2 COOH

isoleucine, I (Ile)

COOHNH

proline, P (Pro)

NH2 COOH

phenylalanine, F (Phe)

NH2 COOH

OH

tyrosine, Y (Tyr)

NH2 COOH

NH

tryptophane, W (Trp)

Aliphatische Aminosäuren

Aromatische Aminosäuren

Aminosäuren

NH2 COOH

SH

cysteine, C (Cys)

NH2 COOH

S

methionine, M (Met)

NH2 COOH

OH

serine, S (Ser)

NH2 COOH

OH

threonine, T (Thr)

Sauerstoffhältige Aminosäuren

Schwefelhältige Aminosäuren

AminosäurenSaure Aminosäuren

Basische Aminosäuren

NH2 COOH

NH2

lysine, K (Lys)

NH2 COOH

NH

NH2

NH

arginine, R (Arg)

NH2 COOH

N

NH

histidine, H (His)

NH2 COOH

CONH2

asparagine, N (Asn)

NH2 COOH

CONH2

glutamine, Q (Gln)

NH2 COOH

COOH

aspartate, D (Asp)

NH2 COOH

COOH

glutamate, E (Glu)

AminosäurenAminosäuresynthesen

NH

NH

O

OCH2O

NaCN

(NH4)2CO3 RCHO

Base NH

NH

O

O

R

H2

NH

NH

O

O

R

Über Hydantoine

RCHO

NH3

R NH

HCN

R NH2

CN

R NH2

COOH

Strecker

AminosäurenDie Amidbindung

NH2

R1

COOH NH2

R2

COOH+ NH2

R1

O

NH

R2

COOH

AminosäurenPolypeptidsynthesen

NH2

R1

COOH NH2

R2

COOH+ NH2

R1

O

NH

R2

COOH

Schutzgruppen

NH

R1

COOHO

O

NH2

R2

COOMe+ N

H

R1

O

NH

R2

boc COOMe

DCC-Aktivierung

AminosäurenProteinstrukturhierarchien

NH2 COOH

glycine, G (gly)

NH2 COOH

alanine, A (Ala)

NH2 COOH

valine, V (Val)

NH2 COOH

leucine, L (Leu)

NH2 COOH

isoleucine, I (Ile)

COOHNH

proline, P (Pro)

NH2 COOH

phenylalanine, F (Phe)

NH2 COOH

OH

tyrosine, Y (Tyr)

NH2 COOH

NH

tryptophane, W (Trp)

NH2 COOH

SH

cysteine, C (Cys)

NH2 COOH

S

methionine, M (Met)

NH2 COOH

OH

serine, S (Ser)

NH2 COOH

OH

threonine, T (Thr)

NH2 COOH

NH2

lysine, K (Lys)

NH2 COOH

NH

NH2

NH

arginine, R (Arg)

NH2 COOH

N

NH

histidine, H (His)

NH2 COOH

CONH2

asparagine, N (Asn)

NH2 COOH

CONH2

glutamine, Q (Gln)

NH2 COOH

COOH

aspartate, D (Asp)

NH2 COOH

COOH

glutamate, E (Glu)

Aliphatische A.S.

Arom

atische A

.S.

S-hältige A.S.

O-hältige A.S.

basische A.S.saure A.S. Amid-SK A.S.

Primärs

truktu

r Sekundärstru

ktur

Tertiärstruktur

Quartärstruktur

NaturstoffisolationGrundlagen der Terpenchemie

Isopren(2-Methyl-1,3-butadien)

Prenyl-Rest

OcimenC10H16

• Isopreneinheiten

Terpenklassen

NaturstoffisolationTerpenklassen

NaturstoffisolationGerüstnomenklatur

NaturstoffisolationTerpenverbreitung

• Sekundäre Stoffwechselprodukte von Pflanzen• Ätherische Öle & Riechstoffe• Pheromone• Bitterstoffe• Wachstumsregulatoren• Abwehrstoffe• Vitamine

Geraniol

OH O

Citral A Limonen (-)-Menthol

OH* *

*

* O

D-(+)-Campher

*

*

-Carotin

The History of Taxol (Paclitaxel)

Taxol (Paclitaxel)

O

OHH O

AcO

OHAcO O

BzO

O

OH

BzHN

1958: NCI initiates screening program of 35000 plants for anticancer activity

1963: bark of Pacific Yew (Taxus brevifolia) tree found to be active

1971: paclitaxel identified as bioactive compound

1979: elucidation of mode of action

1983: NCI starts phase I clinical trials1985: NCI starts phase II clinical trials 1991: Bristol-Myers Squibb selected by

NCI as commercial partner1992: approval for Taxol1994: total synthesis (Nicolaou, Holton)1995: clearance for semisynthetic

paclitaxel

Registered Drugs for Treatment

ovarian cancer breast cancer non-small cell lung cancer resistant murine melanoma cell lines

Taxol (Paclitaxel)

O

OHH O

AcO

OHAcO O

BzO

O

OH

BzHN

Bristol-Myers SquibbTaxotere (Docetaxel)

O

OHH O

AcO

OHOH O

BzO

O

OH

NH

O

O

Aventis (Rhone-Poulenc)

Naturstoffisolation

Steroide

Naturstoffisolation

Steroide

Naturstoffisolation

Steroide

NucleinsäurenAufbau

OPO

OHO

O N

N

N

N

NH2

OPO

OHO

O

HO

N

N

N

N

NH2

(OH)

Purinbase

Nucleosid

Ribose / Desoxyribose

Phosphat

Nucleotid

5‘ Ende

3‘ Ende

NucleinsäurenBasen

Pyrimidinbasen

N

NH

O

NH2

NH

NH

O

O

NH

NH

O

O

Cytosin Uracil Thymin

Purinbase

N

N NH

N

NH2

NH

N NH

N

O

NH2

Adenin Guanin

NucleinsäurenBasenpaarung

NucleinsäurenDNA vs. RNA

DNA

RNA

LipideFette

OCOR

OCOR

OCOR

Triglyceride = Glycerin + Fettsäure

Wachse

R O

O

R'

Wachse = Fettsäure + langkettiger Alkohol

Seifen

AlkaloidePyrrolidin-, Piperidin- & Pyridinalkaloide

NH

ConiinN

NNicotin

Tropanalkaloide

Atropin

N

O

O

OH

Cocain

N COOMe

O

O

Chinolin/Isochinolinalkaloide

N

OMe

OMe

MeO

MeO

N

N

OH

MeO

O

OH

OH

N

H

Papaverin Chinin Morphin