Neue Diabetestechnologie, Transplantation, Bioreaktor … · „Ricordi-Kammer“ 3 Aufreinigung...

Neue Diabetestechnologie, Transplantation, Bioreaktor Vom Hilfsmittel zur Heilung ?

PD Dr. med. Barbara Ludwig

Medizinischen Klinik III

Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden

Direktor: Prof. Dr. med. Stefan Bornstein

3. Patiententag Diabetes

Nürnberg, 20. Juli 2015

Diabetestherapie

Wo stehen wir heute?

Extract aus boviner Bauchspeicheldrüse; 11. Januar 1922

... begann vor 93 Jahren

... rettete Millionen von Leben

... wird niemals ein normales Blutzuckerprofil ermöglichen

Blutzucker

Bauchspeicheldrüse

Insulin Glukagon

Kohlenhydrate

Fette

Proteine

Katecholamine

Cortisol

Wachstumshormone

Sexualhormone

Sport Essen Trinken

Tag-Nacht-Rhythmus Menstruation Schwangerschaft

Bio

rhyt

hm

us

Str

ess

Em

oti

on

en

Blutzucker

Bauchspeicheldrüse

Insulin Glukagon

Kohlenhydrate

Fette

Proteine

Katecholamine

Cortisol

Wachstumshormone

Sexualhormone

Sport Essen Trinken

Tag-Nacht-Rhythmus Menstruation Schwangerschaft

Bio

rhyt

hm

us

Str

ess

Em

oti

on

en

Blutzucker

BZ-Messung

Kohlenhydrate

Fette

Proteine

Katecholamine

Cortisol

Wachstumshormone

Sexualhormone

Sport Essen Trinken ………

Tag-Nacht-Rhythmus Menstruation Schwangerschaft

Bio

rhyt

hm

us

Str

ess

Em

oti

on

en

Insulingabe

Insulinresorption Insulinwirkung

Diabetestherapie Blutzuckermessung

- Messfrequenz

- Messgenauigkeit

- Komfort

- KONSEQUENZ

Physiologische Insulinsekretion – so nah dran als möglich mit Analoginsulinen

Physiologic Profile

Insulin glulisin

Insulin glargin

Daytime 7 13 19

Seru

m I

nsu

lin

Diabetestherapie Basis-Bolus Prinzip

Diabetestherapie Insulinpumpentherapie (CSII)

Diabetestherapie

Erreichen der Therapieziele:

• Normnahe Glykämiekontrolle • Vermeidung von Spätkomplikationen • Akzeptable Lebensqualität

Goldstandard: Exogene Insulintherapie

• Intensivierte Insulintherapie (ICT)

• Insulinpumpentherapie (CSII)

Diabetestherapie

Verfehlen der Therapieziele:

• Unbefriedigende Glykämiekontrolle • Häufige Hypoglykämien • Entwicklung/Progress von

Spätkomplikationen • Schwer eingeschränkte Lebensqualität

Goldstandard: Exogene Insulintherapie

• Intensivierte Insulintherapie (ICT)

• Insulinpumpentherapie (CSII)

Erreichen der Therapieziele:

• Normnahe Glykämiekontrolle • Vermeidung von Spätkomplikationen • Akzeptable Lebensqualität

• Lange Diabetesdauer

• Unzureichende bis fehlende Gegenregulationsmechanismen

• Hypoglykämiewahrnehmungsstörung

• Autonomen Neuropathie

• Niedriger Insulinbedarf

Diabetestherapie

Goldstandard: Exogene Insulintherapie

• Intensivierte Insulintherapie (ICT)

• Insulinpumpentherapie (CSII)

Erreichen der Therapieziele:

• Normnahe Glykämiekontrolle • Vermeidung von Spätkomplikationen • Akzeptable Lebensqualität

• Lange Diabetesdauer

• Unzureichende bis fehlende Gegenregulationsmechanismen

• Hypoglykämiewahrnehmungsstörung

• Autonomen Neuropathie

• Niedriger Insulinbedarf

Diabetestherapie

Goldstandard: Exogene Insulintherapie

• Intensivierte Insulintherapie (ICT)

• Insulinpumpentherapie (CSII)

Erreichen der Therapieziele:

• Normnahe Glykämiekontrolle • Vermeidung von Spätkomplikationen • Akzeptable Lebensqualität

Diabetestherapie

Goldstandard: Exogene Insulintherapie

• Intensivierte Insulintherapie (ICT)

• Insulinpumpentherapie (CSII)

Konservative Therapie-Eskalierung:

Anpassung Insulintherapie, Schulung, CSII, CGMS

?

Alternative Diabetestherapie

Klinisch Experimentell

• Pankreas-Tx • Insel-Tx

• Diabetes-Technologie „Closed Loop“

• Neuartige Betazell-

Ersatztherapie

• Insel-Verkapselung/Bioreaktor

Alternative Diabetestherapie

Klinisch Experimentell

• Pankreas-Tx • Insel-Tx

• Diabetes-Technologie „Artificial Pancreas“

• Neuartige Betazell-

Ersatztherapie

• Insel-Verkapselung

• 1966 erste Pankreastransplantation,

University of Minnesota

Kelly WD, Lillehei RC, Merkel FK, Idezuki Y, Goetz FC.

Allotransplantation of the pancreas and duodenum along

with the kidney in diabetic nephropathy.

Surgery.1967Jun;61(6):827-37.

• 1979 erste Pankreaslebendspende,

University of Minnesota

Sutherland DER, Goetz FC, Najarian JS

Living-related donor segmental pancreatectomy for

transplantation.

Transplant Proc (Suppl 2) 12:19, 1980.

David Sutherland M.D., Ph.D.

Head, Division of Transplantation,

Department of Surgery, University of

Minnesota; April 1995-present

Geschichte des Organersatzes

Standardtechnik der kombinierten Pankreas-/Nierentransplantation (SPK)

Simultane Pankreastransplantation (SPK)

“Diabetes mellitus Typ 1 mit negativem stimulierten C-Peptid bei dialysepflichtigen oder in Kürze dialysepflichtig werdenden Patienten”

Pankreastransplantation alleine (PTA)

“Brittle Diabetes”

Indikationen – Richtlinien in Deutschland

Diabetes und Transplantation - ein relevantes Thema?

DM Typ 2

24%

DM Typ 1

4%

DM Typ 2

32%

DM Typ 1

2%

Ca. 7 Millionen Diabetiker in Deutschland

Ca. 350.000 – 700.000 Typ 1 Diabetiker in Deutschland insgesamt.

Ca. 2000 Typ 1 Diabetiker leben mit der Dialyse.

Ca. 150 Typ 1 Diabetiker kommen jedes Jahr neu an die Dialyse.

Überleben an der Dialyse in Deutschland

Frauen Männer

Hoffmann et al., NDT 2011

Nicht-Diabetes

Diabetes

Warum Typ-1 Diabetiker transplantieren?

White et al. Lancet 2009

Simultane Pankreas-

Nieren-Transplantation

Warteliste

% Ü

be

rle

be

n

Zeit (Monate)

Effekte der Pankreas-/Nieren-Transplantation auf diabetische Spätschäden

(Kontrollgruppe: nur nierentransplantierte Typ 1 – Diabetiker)

Gruessner AC, Sutherland DE, Gruessner RW. Pancreas transplantation in the United States: a review. Curr Opin Organ Transplant. 2010;15:93–101

Verhütung Besserung Stabilisierung widersprüchl. Effekte

Wiederauftreten der diabetischen Nephropathie in der Tx-Niere

Periphere Polyneuropathie

Periphere Mikrozirkulation

Lebensqualität

Retinopathie

Polyneuropathie des autonomen Nervensystems

Makroangiopathie

Alternative Diabetestherapie

Klinisch Experimentell

• Pankreas-Tx • Insel-Tx

• Diabetes-Technologie „Artificial Pancreas“

• Neuartige Betazell-

Ersatztherapie

• Insel-Verkapselung

North America: 840 Tx in 340

Europe: 1,380 in 775

Japan: 34 Tx in 18

?

Australia: 55 Tx in 20

Iran: 2 Tx in 2

Brazil: 11 Tx in 5

Worldwide clinical islet transplant activity since 1999

Korea: >11 Tx in 6

China: >16 Tx in

12

?

Berney T, IPITA 2013

Milano

Brussels

Islet transplant activity in Europe : 2013

Lille

Geneva/GRAGIL Zurich

Uppsala/Nordic Network

Louvain

Leiden

Prague

Palermo

Dresden

Warsaw

Niguarda

Oxford-London /UK consortium

Edinburgh

Berney T, IPITA 2013

Dresden

Berlin

München LMU

Helmholtz-Zentrum

München

Tübingen

Düsseldorf

DIfE

Potsdam-Rehbrücke

DZD-Network

Isolations- und Tx- Zentrum

Inseltransplantation in Deutschland 2015

Patientenzuweisung (allo- und autolog) • Persistenter Mangel an

Spenderorganen

• Hohe regulatorische/ infra-

strukturelle/personelle

Anforderungen

State of the art GMP-Facility Gewebeentnahmeerlaubnis nach §20b AMG Herstellungserlaubnis nach § 13 AMG für die Isolation humaner Pankreasinseln

Regulatorische/ infrastrukturelle Anforderungen

Prinzip der Inselisolation und Transplantation

Langerhans Insel

Insulin

Langerhans Insel

Exokrine Anteile

Aufreinigung

Spender-Pankreas

Enzymatische Verdauung

Insel-Transfusion

Empfänger-Leber

Langerhans Insel

Insulin

Langerhans Insel

Insulin

Langerhans Insel

Exokrine Anteile

Langerhans Insel

Exokrine Anteile

Aufreinigung

Spender-Pankreas

Enzymatische Verdauung

Insel-Transfusion

Empfänger-Leber

1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease)

Prinzip der Inselisolation und Transplantation

1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease)

2 Verdau des Gewebes in einem halb-geschlossenen System bei 35°C in der sog. „Ricordi-Kammer“

Prinzip der Inselisolation und Transplantation

1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease)

2 Verdau des Gewebes in einem halb-geschlossenen System bei 35°C in der sog. „Ricordi-Kammer“

3 Aufreinigung der Inseln durch Ficoll-Zentrifugation auf einem COBE Zell-Prozessor

Prinzip der Inselisolation und Transplantation

1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease)

2 Verdau des Gewebes in einem halb-geschlossenen System bei 35°C in der sog. „Ricordi-Kammer“

3 Aufreinigung der Inseln durch Ficoll-Zentrifugation auf einem COBE Zell-Prozessor

Prinzip der Inselisolation und Transplantation

1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease)

2 Verdau des Gewebes in einem halb-geschlossenen System bei 35°C in der sog. „Ricordi-Kammer“

3 Aufreinigung der Inseln durch Ficoll-Zentrifugation auf einem COBE Zell-Prozessor

Prinzip der Inselisolation und Transplantation

1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease)

2 Verdau des Gewebes in einem halb-geschlossenen System bei 35°C in der sog. „Ricordi-Kammer“

3 Aufreinigung der Inseln durch Ficoll-Zentrifugation auf einem COBE Zell-Prozessor 4 Kultivierung in CMRL 1066 Medium, supplementiert mit 5% Humanalbumin bei

26°C

Prinzip der Inselisolation und Transplantation

1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease)

2 Verdau des Gewebes in einem halb-geschlossenen System bei 35°C in der sog. „Ricordi-Kammer“

3 Aufreinigung der Inseln durch Ficoll-Zentrifugation auf einem COBE Zell-Prozessor 4 Kultivierung in CMRL 1066 Medium, supplementiert mit 5% Humanalbumin bei

26°C 5 Qualitätskontrolle

Hanson MS, Ludwig B, Fernandez LA et al. Cell Transplant 2008

Armann B, Hanson MS, Steffen A, Fernandez LA. Am J Transplant 2007

Fernandez LA, Armann B, Sollinger HW et al. Transplantation. 2005

Prinzip der Inselisolation und Transplantation

Prinzip der Inselisolation und Transplantation

Indikation

Diabetes mellitus Typ 1 / 3c mit hochlabiler Stoffwechsellage (wiederholte

schwere Hypoglykämien, metabol. Labilität) trotz optimaler Therapie

Therapieziel

Wiederherstellung einer endogenen Glukose-regulierten Insulinproduktion,

Rekonstitution von Gegenregulationsmechanismen

Stabilisierung Glykämiekontrolle, Prävention/Stabilisierung von

Spätkomplikationen, Verbesserung der Lebensqualität

Insulinunabhängigkeit ist nicht das primäre Therapieziel

Inseltransplantation Wer kommt in Frage?

Inseltransplantation – Immunsuppressives Regime

Induktion: Thymoglobulin / ATG MabCampath (Alemtuzumab) Simulect (Basiliximab) Maintainance: Tacrolimus Sirolimus Mycophenolatmofetil Additiva: GLP-1 Agonisten TNF-α Antagonisten Insulin …

Kein STANDARDPROTOKOLL für Inseltransplantation

Induktion: Thymoglobulin / ATG MabCampath (Alemtuzumab) Simulect (Basiliximab) Maintainance: Tacrolimus Sirolimus Mycophenolatmofetil Additiva: GLP-1 Agonisten TNF-α Antagonisten Insulin …

Kein STANDARDPROTOKOLL für Inseltransplantation

Inseltransplantation – Immunsuppressives Regime

Ergebnisse nach Inseltransplantation

Ludwig et al., Horm Metab Res. 2014

G ly c e m ia

H e m o g lo b in A 1 c

0 3 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 7 2

4

5

6

7

8

9

1 0

T im e a fte r T x (m o n th s )

Hb

A1

c (

%)

Ludwig et al., Horm Metab Res. 2014

Ergebnisse nach Inseltransplantation

Ludwig et al., Horm Metab Res. 2014

Ergebnisse nach Inseltransplantation

Ergebnisse nach Inseltransplantation

Blutglukoseprofil vor und nach Inseltransplantation

Alternative Diabetestherapie

Klinisch Experimentell

• Pankreas-Tx • Insel-Tx

• Diabetes-Technologie „Artificial Pancreas“

• Neuartige Betazell-

Ersatztherapie

• Insel-Verkapselung

Blutzucker

BZ-Messung

Kohlenhydrate

Fette

Proteine

Katecholamine

Cortisol

Wachstumshormone

Sexualhormone

Sport Essen Trinken ………

Tag-Nacht-Rhythmus Menstruation Schwangerschaft

Bio

rhyt

hm

us

Str

ess

Em

oti

on

en

Insulingabe

Insulinresorption Insulinwirkung

Artificial Pancreas

Alternative Diabetestherapie

Alternative Diabetestherapie

Klinisch Experimentell

• Pankreas-Tx • Insel-Tx

• Diabetes-Technologie „Artificial Pancreas“

• Neuartige Betazell-

Ersatztherapie

• Insel-Verkapselung

Alternative Therapieansätze Neuartige Betazell-Ersatztherapie

Alternative Diabetestherapie

Klinisch Experimentell

• Pankreas-Tx • Insel-Tx

• Diabetes-Technologie „Artificial Pancreas“

• Neuartige Betazell-

Ersatztherapie

• Insel-Verkapselung

Persistenter Mangel an Spenderorganen

Schrittweiser Verlust an Inselmasse und Funktion durch

Inflammation

Auto-/alloimmunität

Chronische Hypoxie

Dauerhafte Immunsuppression

notwendig

Verwendung (fast ausschließlich)

marginaler Organe

Insel- Transplantation

Inseltransplantation bei Diabetes mellitus Typ 1 Limitationen – Herausforderungen - Perspektiven

Persistenter Mangel an Spenderorganen

Schrittweiser Verlust an Inselmasse und Funktion durch

Inflammation

Auto-/alloimmunität

Chronische Hypoxie

Dauerhafte Immunsuppression

notwendig

Verwendung (fast ausschließlich)

marginaler Organe

Insel- Transplantation

Inseltransplantation bei Diabetes mellitus Typ 1 Limitationen – Herausforderungen - Perspektiven

Aktuell laufend: Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie von porciner Insel-Tx in Primaten

Bench Bedside

Kleintier Tx-Modell

02468

1012141618

Tra

ns

pla

nta

tio

n

Ex

pla

nta

tio

n

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

isogeneic (n=16)

allogeneic (n=7)

18

28

38

Days post Transplantation

Blo

od

glu

co

se (

mm

ol/

l)

Grosstier Tx-Modell

Erster klinischer Heilversuch Transplantation von humanen Inseln ohne Immunsuppression

Diabetes mellitus Typ 1

Wo stehen wir heute?

Take Home Message

progrediente Nephropathie

Vorstellung Tx-Zentrum für sim. Pankreas-/Nieren-Tx

(präemptiv ab GFR 20)

Hypoglykämien/Labilität

Transplantation

Pankreas-Tx

Insel-Tx

Therapieziel OP-Risiko

Konservative Therapie-Eskalierung (Anpassung Insulintherapie,

Schulung, CSII, Hypo-Training, CGMS) ? Tx ?

Diabetes mellitus Typ 1 Goldstandard: Insulintherapie

“Prediction is very difficult, especially if it's about the future.” Niels Bohr

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!