Neue Entwicklungen bei Dialysatoren Ein Beitrag zur Verbesserung der Lebensqualität der Patienten

Neue Entwicklungen bei Dialysatoren

Ein Beitrag zur Verbesserung der Lebensqualität der Patienten

ÖANPT 2013Steinschalerdörfl

Mag. Walter Steinhäusel

© 2008, Gambro Lundia AB 2

Themen

• Lebensqualität der Dialysepatienten ist belastet durch• Grunderkrankungen + Comorbiditäten• Behandlung per se• Psychische Belastungen

• Wie können wir diese Belastungen senken und somit die Lebensqualität erhöhen ?

• Schonende und doch effizienten Behandlungsverfahren• Auswahl der verwendeten Materialien (Biokompatibilität)

• Der Dialysator als zentrales Element der Dialysebehandlung

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Neue Patienten an chronischer Nierenersatztherapie von 1965-2011 Primäre renale Diagnose

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1965

1967

1969

1971

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1975

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1995

1997

1999

2001

2003

2005

2007

2009

2011

Vask(70-79)

DM-2

DM-1

Rest(82-99)

IN/PN(20-39)

Hered(40-69)

GN(10-19)

SN(00)

47-Jahre Dialysetherapie in Österreich

Quelle:ÖDTR 2012

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DOPPS 2009, Miskulin

Hauptsächliche Komorbiditiäten bei Dialysepatienten sind Diabetes, kardiovaskuläre Erkrankungen, Blutungsrisiko, Mangelernährung.

35%41%

20%24%

7% 8% 6%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

Diabetes Coronaryheart

disease

Myocardialinfarction

PeripheralVascularDisease

Amputationdue to PVD

Gastro-Intestinalbleeding

Cerebro-vascularincident

Malnutrition*

Komorbiditäten von ESRD Patienten

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TODESURSACHEN: HD+PD+TX, 2007-2011THERAPIEDAUER ÜBER 90 TAGE

22%

31%

7%

9%

14%

17%infektiös

kardial

vaskulär

maligne

andere

unklar

Quelle:ÖDTR 2012

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Belastungen durch die Behandlung

• Infektiös: z.Bsp. Verunreinigung in der Dialysierflüssigkeit Katheterinfektionen

• Kardial:? Hohe Abnahmemengen während der Behandlung? Zu kurze Dialysezeiten? hoher Blutfluss

• Vaskulär? Schädigungen durch Entzündungen und Mikroinflammationen durch

Verwendung bioinkompatibler Materialien

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Schema einer Dialysebehandlung

Blutkreislauf Dialysatkreislauf

Das Schema des Blutkreislaufes befindet sich an der Frontseite des Dialysegerätes – das des Dialysatkreislaufes hingegen im Inneren des Gerätes.

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Aufgaben des Dialysators

• Elimination des „überschüssigen“ Wassers aus dem Blut (Körper)

• Elimination der „harnpflichtigen“ Substanzen aus dem Blut (Körper)

• Ausgleich des Elektrolythaushaltes• Barriere zwischen Blutkreislauf und Hydrauliksystem des

Dialysegerätes • Minimale „Reaktionen“ zwischen Dialysator und Blut –

BIOKOMPATIBILITÄT• Bauweise des Dialysators• Membraneigenschaften

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Biokompatibilität

„Die Fähigkeit eines Stoffes, Gerätes, einer Prozedur oder eines Systems, seine Aufgaben in Hinblick auf den Organismus zu erfüllen, ohne dass dieser eine klinisch bedeutsame Abwehrreaktion zeigt“(aus Girndt M, Kuhlmann M, Köhler H: Aktuelle Behandlungsstrategien in der Hämodialyse S.58, UNIMED 2005 nach Gurland HJ, Davison AM, Bonomini V: Definitions and terminology in biocompatibility. Nephrol Dial Transplant Suppl. 2:4-10,1994)

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Biokompatibilität

Klinisch relevante Reaktionen des Organismus bei der HD:• Stimulation des Immunsystems• Gerinnungsaktivierung• Oxidativer Stress

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Der ideale Dialysator

• Minimale Oberfläche/extrakorporales Volumen• Maximale Clearance für alle Urämietoxine und auch für

sonstige den Körper negativ beeinflussende Mediatoren außerhalb der Nierenerkrankung

• Keine Durchlässigkeit für „wichtige“ Moleküle (Albumin,…)• Minimale Antiokoagulanz zur Vermeidung von

Langezeitschäden• Maximale Biokompatibilität zur Verhinderung der Aktivierung

des Komplementsystem• Maximale Schutzbarriere gegen Kontaminationen durch

verunreinigte Dialysierflüssigkeit• ……………………• Geringe Kosten

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Wie ?

• Verarbeitungsqualität• Konstruktive Merkmale• Membrandesign

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Aufbau des Dialysators (Polyflux)

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Verarbeitung - PUR Schnittfläche

• Glatte Oberfläche beim Blutkontakt vermeidet Clotting Stimulation

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Verarbeitung -Einbettung der Hohlfaser

Vergleiche

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Strömungsgeometrie für Blut und Dialysat (Revaclear)

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Konstruktion - Faserverteilung Optimierung des Massentransfers

Ondulierte Faserbündel:• gleichmäßige Faserverteilung im

gesamten Gehäuse• Homogene Dialysatflussverteilung• Höherer diffusiver

Massentransfer (KoA)

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Spinnprozess

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Weiterentwicklung von Polyflux =>Revaclear

Wandstärke: 50 m Wandstärke: 35 m

Polyflux Revaclear Zukunft: ?

Faserdurchmesser: 215 m Faserdurchmesser: 190 m

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Weiterentwicklung von Polyflux =>Revaclear

Polyflux Revaclear

Optimierte Fasergeometrie für eine gleichmäßigere Verteilung von Blut und Dialysat

Höherer Grad der Ondulierung Verbesserte Leistung pro Membranfläche

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Clearance-Vergleich

Qb = 300 ml/min Qd = 500 ml/min UFR = 0 ml/min nach Herstellerangaben* UFR = 10 ml / min

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Vitamin B12-Clearance

Quelle: Datenblätter Hersteller: Gebrauchsanweisungen

• Auch für Vitamin B12 liefert Revaclear eine außergewöhnliche Clearance in Bezug auf die Dialysatorenoberfläche

Vit B12 clearance (ml/min) at QB=400; QD=500; UF=0 ml/minDialyzers sorted by surface area, m2

RevaclearFresenius FX

Revaclear

190

FX80

1.8

m2

213

FX100

2.2

m2

186

Revaclear

1.4

m2

211

MAX

1.8

m2

167

FX601.

6 m

2

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Clearance und Albumin Retention

SCMyo (%)

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

Pct (g/L)

100

80

60

40

20

0

88%72%

30%FX

80

Xen

ium

190

0.54

0.13

Clearance von mittelmolekularen Substanzen(Myoglobin 17 kDa)

Clearance von Albumin (69 kDa)

Rev

acle

ar

0.25

Siebcoefficient (SCMyo, %); Proteinverlust (g/L). Quelle: Gambro R&D

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Aktuelle in vivo Studie Clearance Vgl.

• Durchführung Ende 2012/Quartal 1 2013• Dialysestation Universitätsklink Graz + Dialyseinstitut Dr.

Gießauf• An 30 Patienten gemessen Clearance Gambro Revaclear

versus anderen Dialysatoren• Erste Vorstellung der Daten am EDTA Mai 2013 (Poster)• Publikation für Ende 2013 erwartet

Danke für die Mitarbeit !

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Endotoxinretention

• wirksame Barriere gegen Endotoxine

Revaclear(neu)

Revaclear(1a “real time”)

Revaclear(3a beschl. Alterung)

Die Nachweisgrenze lag bei 0,05 EU / ml. Die Endotoxin-Konzentration auf der Blutseite war unterhalb der Nachweisgrenze in allen Proben. Quelle: Gambro R&D

>3.97 >3.97 >3.97

Logarithmischer Retentionswert (LRV) für Endotoxine

Polyflux 170H

>3.24

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Möglichkeiten der Adsorption mit

• Inflammationsmediatoren, wie Zytokine (Interleukine, TNF)

• Atherosklerose Mediatoren (MCP-1, HMGB-1)

Querschnitt Kapillare AN69STelektronenmikroskopisch

Vergrößerung der Membran AN69ST aus Hydrogel

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Was genau ist Hydrogel?

• Ein Hydrogel ist ein Wasser enthaltendes, aber wasserunlösliches Polymer, dessen Moleküle chemisch z.B. durch ionische Bindungen oder physikalisch z.B. durch Verschlaufen der Polymerketten zu einem dreidimensionalen Netzwerk verknüpft sind.

• Hydrogele finden bereits breite Anwendung im medizinischen Alltag (als Kontaktlinsen, Implantate, Wundpflaster….)

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Wo genau liegt der Unterschied zu anderen Membranen? • Hydrogel hat keine poröse Struktur (keine Porengröße!)

• Hydration (Wasseranlagerung) sorgt für Zwischenräume zwischen den Polymerketten.

• Negativ geladene Sulfonat-Gruppen ziehen positiv geladene Toxine an. Diese ionische Wechselwirkungen ermöglicht die hohe adsorptive Kapazität=> Insbesondere für Inflammationsmediatoren, wie Zytokine (Interleukine, TNF) oder Atherosklerose Mediatoren (MCP-1, HMGB-1)

• Adsorption findet nicht nur auf der inneren Membranoberfläche sondern in der gesamten Membran statt.

- --- -

- - -

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-- -

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-

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Membran: Beschichtungsprozess

Heparin Molekül

Hydrogel (Acrylonitryl Natrium Methallyl Sulfonate)

Heparin (3000 IU/m2)

FunktionalisierungHoch Molekular Gewicht Polyethyleneimine

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Einsatzmöglichkeiten von Evodial

gezielte Entfernung von Inflammations-Atherosklerose Mediatoren

• Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko • Periphere arterielle Verschlusskrankheiten

• Koronare Herzerkrankungen, Herzinfarkt, zerebrovaskulären Ereignissen (z.B. Schlaganfall, Hirnblutung…)

• Patienten mit hohem inflammatorischen Status

• Patienten mit schlechtem Ernährungszustand

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Hohe Inflammation bei 45% der Dialysepatienten => verursacht durch Dialysebehandlung.

Inflammation kann Mangelernährung und Atherosklerose auslösen und wirkt sich ungünstig auf ESA (Erythropoesis-stimulating agents) aus (insbesondere bei älteren diabetischen Patienten)

Zahl der Komorbiditäten korreliert mit der Mortalitätsrate.

Pecoits-Filho, NDT 2002

Inflammation, Mangelernährung & Atherosklerose

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MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) • Molekulargewicht 16.300 Da• Hauptstimulanz zur Monozyten- und Lymphocyten-

Nachbildung

=> Kann zur Entwicklung einer Atherosklerose beitragen.

Mistrik, J.Renal Nutrition, 2010Pawlak, Am.J.Nephrol. 2004

20

40

60

80

100

MCP-1 und kardiovaskuläre Begleiterkrankungen

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Prospektive Cross-over Studie

signifikante Absenkung des Plasma MCP-1 mit Evodial Dialysator

Anstieg der MCP-1 Spiegels mit Polysulfon-Membran

(IP = 9,8)

Canaud, Morena, HD Int. 2010

Gezielte Entfernung von Artherosklerose Mediatoren – am Beispiel von MCP-1

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Heparinisierte AN69 Membranen zeigen signifikant höhere Entfernungsraten bei HMGB-1 (30.000 Da) als PS und PMMA Membranen.

Yumoto et al, Therapeutic Apheresis 2011

Gezielte Entfernung von Inflammations- und Artherosklerose Mediatoren – am Beispiel HMGB-1

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Adsorption von Zytokinen

TNF-

IL-6

IL-8

TNF-

IL-6

IL-8

TNF-

IL-6

IL-8

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

ProduktionFiltrationReduktion d. Adsorption

AN69 Cellulosetriacetat

Polysulfon%

Red

uktio

n

Bouman CSC, Van Olden RW, Stoutenbek CP. Cytokine filtration and adsorption during pre- and postdilution hemodiafiltration in four different membranes. Bllod Purif 1998;16(5):261-8

STPolysulfon induziert die Produktion von Interleukin 8

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Schlussfolgerungen

1. Gezielter Einsatz moderner Dialysatoren kann die Lebensqualität und Lebenserwartung der Patienten verbessern

2. Entscheidend für die therapeutischen Möglichkeiten sind die spezifischen Membraneigenschaften und das Membrandesign

3. Der Herstellungsprozess des Dialysators ist ein wichtiger Faktor für die Biokompatibilität

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