PIPAC

(Pressurized Intra Peritoneal Aerosol Chemotherapy)

ein neues Verfahren zur Therapie der Peritoneal-

karzinose

Andreas Lewin

Helios Klinikum Bad Saarow

Allgemein,- Visceral- und Thoraxchirurgie

Die PIPAC ist als minimal-invasives Verfahren konzipiert, das

entweder eigenständig oder alternierend in Kombination mit

systemischer Therapie angewendet werden kann. Die

Therapieintention ist palliativ.

Bislang wurden nur wenige klinische Studien mit kleiner

Patientenzahl und sehr heterogenem Patientengut publiziert.

H. Leebmann · P. Piso

Chirurg 2018 · 89:693–698

Oyais A, Solass W, Zieren J, Reymond MA, Giger-Pabst U. [Occupational Health Aspects of Pressurised Intraperitoneal Aerosol

Chemotherapy (PIPAC): Confirmation of Harmlessness.]. Zentralbl Chir. 2014 Feb 4. [Epub ahead of print] German IF 0.69

Der größte Unterschied im Vergleich zum multimodalen Verfahren ist

die fehlende Zytoreduktion. Der Eingriff erfolgt in minimal-invasiver

Technik. Die Hauptschwierigkeit besteht im Zugangsweg. In bis zu 17%

der Fälle muss der Eingriff abgebrochen werden, da aufgrund

ausgedehnter Verwachsungen und/oder großer Tumorformationen der

Bauchraum nicht zugänglich ist. Bei Folgeeingriffen endet der

Laparoskopieversuch in bis zu 35% der Fälle frustran.

Abgesehen von den obligatorischen Sicherheitsmaßnahmen stellt

eine PIPAC aus chirurgisch-technischer Sicht eine nur unwesentliche

Erweiterung einer diagnostischen Laparoskopie dar. Nach der Exploration

des Bauchraumes und der Biopsieentnahme werden die Zytostatika über

einen speziell entwickelten laparoskopischen Vernebler in Aerosolform

appliziert. Durch einen Hochdruckinjektor wird bei einer konstanten

Flussrate von 30 ml/min und einem Druck von bis zu 8 Bar ein Aerosol mit

einer Tröpfchengröße zwischen 3 und 15 μm generiert. Das gasähnliche

Verhalten dieses Aerosols soll eine homogene Verteilung der Zytostatika

über den Bauchraum ermöglichen.

Solaß W et al. Description of a novel approach for intraperitoneal drug

delivery and the related device. Surg Endosc. 2012; 26(7):1849-55.

Eine erste präklinische tierexperimentelle Studie bestätigt diese

Hypothese. Neuere Daten zeigen jedoch, dass mit der derzeit

verfügbaren Technik keine homogene Verteilung der Chemo-

therapeutika im Bauchraum möglich ist. Das vom Hochdruck-

injektor und Vernebler generierte Aerosol ist dem zielgerichteten

Sprühstrahl einer Spraydose ähnlicher als einem Gas. Der

Großteil der applizierten Chemotherapeutika findet sich

dementsprechend in Sprührichtung des Verneblers.

Vernebler MIP®, Reger Medizintechnik

Das „therapeutische“ Pneumoperitoneum wird über 30 min aufrecht

erhalten. Der zur Aufrechterhaltung des Kapnopneumoperitoneums

erforderliche intraabdominelle Druck (12mmHg) wird genutzt, um die

Gewebepenetration der Chemotherapeutika zu erhöhen.

Bei der PIPAC sollen, anders als bei der HIPEC, nicht freie Tumorzellen

eliminiert werden. Aufgrund der fehlenden Resektionsphase liegen immer

makroskopisch sichtbare, unterschiedlich große Tumorformationen vor.

Eine homogene Verteilung und eine hohe Gewebspenetration der

Zytostatika sind deshalb Voraussetzung für die Effektivität der Therapie.

H. Leebmann · P. Piso

Chirurg 2018 · 89:693–698

Kamera-Arm

Hochdruck-Pumpe

Obwohl bei der PIPAC die Chemotherapiedosierung um den

Faktor 10 geringer ist als bei einer HIPEC, werden bis zu 200-

fach höhere Gewebekonzentration erreicht. Die im Vergleich

zur HIPEC relativ moderate Dosierung ist möglich, da – anders

als bei der HIPEC – die Zytostatika nicht in einer

Perfusionslösung verdünnt werden und damit in hoher

Konzentration appliziert werden können. Zudem begünstigt der

intraabdominelle Druck die Eindringtiefe (ca. 3 mm).

H. Leebmann · P. Piso

Chirurg 2018 · 89:693–698

Die Zytostatika werden in einem Gemisch mit maximaler Konzentration von

0,184% (Oxaliplatin) bis 0,003% (Mitomycin) appliziert. Die genaue

Konzentration richtet sich nach der Patienten-Körperoberfläche, berechnet nach

DuBois. Für die Maximalkonzentration nehmen wir eine Person mit 210 cm

Körpergröße und einem Gewicht von 160kg, entsprechend einer

Körperoberfläche von 3 m2 an. Für den Durchschnittspatient (gemäß

statistischem Bundesamt:1,72 cm Größe/ 76,3 kg Gewicht) ergibt das für

Oxaliplatin eine Konzentration in der Applikationsform von 0,133%.

Gemäß Einstufungsverordnung für Gefahrstoffe „VERORDNUNG (EG) Nr.

1272/2008 DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES vom 16.

Dezember 2008 über die Einstufung, Kennzeichnung und Verpackung von

Stoffen und Gemischen, zur Änderung und Aufhebung der Richtlinien

67/548/EWG und 1999/45/EG und zur Änderung der Verordnung (EG) Nr.

1907/2006.“ sind Konzentrationen < 0,1 % nicht mehr als krebserzeugend

anzusehen. Dies gilt hier für Cisplatin, Doxorubicin und Mitomycin.

Die Konzentration für Oxaliplatin kann mit bis zu 0,184% über diesem

Grenzwert liegen.

Abschließend wird das Aerosol über ein

geschlossenes Abluftsystem gefiltert

und entsorgt. Das Risiko einer

inhalativen Exposition ist bei

verantwortungsvollem Umgang mit den

Zytostatika minimal. Bei Einhaltung

der Sicherheitsmaßnahmen erfüllt die

PIPAC die arbeitssicherheitsrechtlichen

Bedingungen in Deutschland und der

Europäischen Union.

Marc Reymond

Zentralbl Chir 2016; 141: 421–424

Klimatische Bedingungen

Die Rahmenbedingungen im Operationssaal sind wie folgt:

Raumtemperatur 22,1 °C, Luftfeuchte relativ 45%, Luftdruck 994 hPa. Die

Zu- und Abluft des Operationssaals sind in Betrieb. Die Wärmematratze

unter dem Patienten wird ausgeschaltet.

Dermale Exposition

Die beiden Zytostatika werden verdünnt in einer physiologischen NaCl-Lösung in

einer einsatzbereiten Spritze angeliefert. Weder für Cisplatin noch für

Doxorubicin wird eine dermale Resorption beschrieben. Eine Hautkontamination

im Handbereich kann ungewollt auf andere Körperpartien, einschließlich des

Mundes, verteilt werden so dass es auch zu einer oralen Aufnahme kommen

kann. Eine dermale Exposition gegenüber karzinogenen bzw. mutagenen

Arbeitsstoffen ist durch die im Operationssaal üblichen persönlichen

Schutzmaßnahmen zu verhindern. Zusätzlich sollen spezielle

Chemotherapiehandschuhe und Schutzbrille getragen werden.

Marc Reymond

Zentralbl Chir 2016; 141: 421–424

Es werden Ballontrokare eingesetzt, diese werden zur Bauchinnenseite

mit einem aufblasbaren Kunststoffbalg abgedichtet und werden auf der

Bauchaußenseite mit einem Gummiring fixiert. Alle freien Hähne auf den Trokaren

werden mit Kappen verschlossen. Das 12 mm Hg Kapnoperitoneum wird installiert

bis zum Erreichen eines Steady States.

Eine Schutzhülle ist der Operationssaal selbst, da die Verabreichung des Aerosols

ferngesteuert wird. Während des Heilversuchs sind die Beschäftigten außerhalb

des Operationssaals. Es wird am Anfang der Operation ein geschlossenes

Abluftsystem an einem Trokar angeschlossen, bestehend aus einer Leitung und

aus 2 sequenziellen Mikropartikelfiltern (CAWS: Closed Aerosol Waste System).

Das toxische Aerosol wird am Ende des Eingriffs über die Narkosegaseableitung

entsorgt.

Nach Einführen der Mikropumpe und Anschluss der Hochdruckleitung am

Druckinjektor verlässt der letzte Mitarbeiter den Raum und die Chemotherapie

(Cisplatin 11,55 mg und Doxorubicin 2,31 mg) wird über ca. 5min in die

Peritonealhöhle aerosolisiert. Das System wird dann für 30min im Steady State

gehalten.

Marc Reymond

Zentralbl Chir 2016; 141: 421–424

Laminar Air Flow

Das Therapiekonzept sieht eine wiederholte intraperitoneale

Zytostatikaapplikation vor, in der Regel drei Anwendungen mit einem jeweils

freien Intervall von ca. 6 Wochen. Die Behandlungszeit beträgt damit ca. 3

Monate. Bei günstigem Krankheitsverlauf kann die PIPAC, in dann meist

größeren Intervallen (8–12 Wochen), wiederholt werden. Die wiederholte

Anwendung der PIPAC ermöglicht durch die direkte laparoskopische Sicht

und die Möglichkeit der Biopsieentnahme ein sowohl morphologisches

(Größe, Verteilung und qualitativer Aspekt der Peritonealkarzinoseknoten)

als auch histologisches Therapiemonitoring.

Die angestrebte Anzahl von drei oder mehr Anwendungen wurde in

den bislang publizierten Studien nur in 42–71% der Fälle erreicht.

Grund für einen Behandlungsabbruch war meist ein Tumorprogress

oder der Patientenwunsch nach Therapiebeendigung.

PIPAC induziert ein signifikantes

postoperatives entzündliches Syndrom

(chemische Peritonitis ?), mit einer Spitze

am 3. postoperativen Tag

Nebenwirkungen: CRP

B. Rau et al. (Hrsg.), Peritoneale Tumoren und Metastasen.

2018

https://doi.org/10.1007/978-3-662-54500-3_37

Neben der Möglichkeit der direkten zytotoxischen Therapie von peritonealen

Tumorknoten bietet die PIPAC aufgrund ihrer positiven Effekte auf die

Lebensqualität in ausgewählten

Fällen auch eine Alternative zur systemischen Chemotherapie. In mehreren

Untersuchungen an unterschiedlichen Patientenkollektiven konnte

gezeigt werden, dass es unter PIPAC zu einer Verbesserung

gastrointestinaler Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe sowie zu

einer Verbesserung der Gesamtlebensqualität und funktioneller Parameter

wie Rollenfunktion, sozialer Interaktion, physischer und kognitiver

Leistungsfähigkeit und emotionalem Erleben kommt. Gerade für Patienten

mit einem langandauernden metastasierten Krankheitsverlauf und wiederhol ten systemischen Chemotherapien wie zum Beispiel im Fall eines

Ovarialkarzinoms stellt die PIPAC eine Therapiealternative dar. Gerade in der

palliativen Krankheitssituation sind Interventionen mit positivem Einfluss auf

die Lebensqualität selten und daher für die Patienten von besonderem Wert.

Patienten, die mehr als zwei PIPAC Anwendungen erhielten, profitierten

bezüglich der Symptomkontrolle peritonealkarzinose-assoziierter

Beschwerden deutlich (63,3% Schmerzfreiheit, 60% Asziteskontrolle,

45,5% Verbesserung gastrointestinaler Symptome). Bei 64,5% der

Patienten konnte die Tumorlast im Mittel um 4 PCI (Peritoneal Cancer

Index)-Punkte reduziert werden. Das klinische Tumoransprechen geht

mit einer Verbesserung bzw. Stabilisierung der Lebensqualität einher.

H. Leebmann · P. Piso

Chirurg 2018 · 89:693–698

Majorkomplikationen wurden in einer aktuellen französischen

Multicenterstudie mit einer Häufigkeit von insgesamt

9,7% registriert. Interessant ist, dass auch bei diesem vermeintlich

einfachen operativen Verfahren eine stabil niedrige

Komplikationsrate erst nach Abschluss einer Lernkurve von ca. 20

Eingriffen erreicht wurde. Die hohe Grad-III/IV Morbidität

von 62% für die ersten 20 Eingriffe wurde mit mangelnder

Erfahrung in der Indikationsstellung erklärt.

Die Zielsetzung der intraperitonealen Druckaerosolchemotherapie ist

zurzeit noch palliativ. Patienten, die sich nicht für eine CRS und

HIPEC eignen, könnten von einer PIPAC profitieren.

Die Indikationen für eine PIPAC sind bislang nicht klar definiert.

Bislang wurde PIPAC bei mehr als 12 Tumorentitäten eingesetzt.

Hauptindikation sind Tumoren des Verdauungstraktes und das

Ovarialkarzinom.

Aktuell wird die PIPAC meist in der Salvagesituation nach dem

Versagen der systemischen Chemotherapie eingesetzt. Damit wird

das Therapieverfahren auf eine rein palliative Zielsetzung reduziert.

Durch PIPAC kann zwar auch in der platinresistenten Situation eine

effektive Symptomkontrolle realisiert werden, eine Prognose-

verbesserung ist jedoch aufgrund des weit fortgeschrittenen

Krankheitsbildes kaum möglich.

Das Therapiekonzept sieht eine wiederholte

intraperitoneale Zytostatikaapplikation und eine Therapiedauer

von mindestens 3 Monaten vor. In der Salvagesituation ist das

kaum zu realisieren. Die hohe Rate an Therapieabbrüchen von

bis zu knapp 30% nach der ersten Applikation könnte deshalb

auch eine Konsequenz aus dem sehr spätem (vielleicht auch zu

spätem?) Einsatz der PIPAC sein.

37j Patient mit SiegelringCa des Magens, S/N 2 Linien Chemotherapie (ECF, FLOT), 3. Liniensituation bei PCI 17. Partielle

Tumorremission (PR) nach 3 PIPAC. Jetzt laparoskopische Dünndarmsegmentresektion bei einem übrigbleibenden narbigen

Knoten. Komplette Fibrose der gesamten Dünndarmwand, 30% vitale Tumorzellen (PR in der Histologie), komplette Regression im

CT (RECIST). Das Ulkus ist abgeheilt, die Mukosa tumorfrei. Patient lebt und arbeitet 16 Monate nach PIPAC # 1.

Nadiradze G et al. Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC) with cisplatin

and doxorubicin as a salvage therapy in gastric peritoneal carcinomatosis (submitted)

Methodenbedingt stößt die PIPAC gerade bei weit fortgeschrittener

Peritonealkarzinose an ihre Grenzen. Mit der derzeit zur Verfügung

stehenden Technik ist eine homogene Verteilung im Bauchraum bei

Adhäsionen oder ausgedehnter Tumorformationen nicht gewährleistet.

Zurzeit werden unterschiedliche Versuche unternommen, durch

technische Modifikationen des Applikationssystems eine gleichmäßige

Verteilung der Chemotherapie im Bauchraum zu erreichen. Aktuell ist

aber keines dieser neuen Systeme auf dem Markt verfügbar.

Vorteilhaft wäre deshalb eine möglichst frühe Einbindung der PIPAC in

ein therapeutisches Gesamtkonzept. Insbesondere Patienten mit diffus

disseminierter Peritonealkarzinose und geringer Tumorlast oder

Patienten mit biologisch ungünstigen Tumoren könnten von einer

Kombination aus systemischer Therapie und PIPAC profitieren.

Ob bei günstigem Krankheitsverlauf die PIPAC dann auch

im Sinne einer neoadjuvanten Therapie vor CRS und HIPEC und damit

in ein potenziell kuratives Konzept eingebunden werden könnte, ist

noch unklar.

H. Leebmann · P. Piso

Chirurg 2018 · 89:693–698

Das theoretische Konstrukt der PIPAC erscheint attraktiv.

Falls das Applikationssystem technisch weiter optimiert

werden kann und sich die ermutigenden Ergebnisse der

bislang vorliegenden klinischen Studien auch in größerer

Fallzahl reproduzieren lassen, könnten sich PIPAC und HIPEC

in idealer Weise ergänzen.

Die PIPAC ist ein neueres Verfahren in der Phase der klinischen

Erprobung, konsistente Daten müssen abgewartet werden.

Der Einsatz ist bisher rein palliativ, v. a. für Patienten, die für HIPEC

nicht geeignet sind, bei denen kleine Läsionen in einem nicht

verwachsenen Abdomen einer intraperitonealen Therapie zugänglich

sind.

Ziel der Behandlung ist, Komplikationen wie Aszitesbildung und/

oder Darmstenosen zu behandeln und damit die Lebensqualität zu

verbessern.

Eigenes Vorgehen

Indikation zur PIPAC:

• Primäre Peritonealkarzinose ohne Fernmetastasen/

Organmanifestation

• Sekundäre Peritonealkarzinose ohne weitere Metastasen/

Organmanifestation für u.a. folgende Primärtumore:

• Ovarialkarzinom

(insbesondere i.d. second oder third line Therapie bei

Platinresistenzen)

• Magenkarzinom

• Kolorektales Karzinom

• Pankreaskarzinom

• Endometrium-/ Cervixkarzinom

• Mammakarzinom

• Pseudomyxoma peritonei

• Peritoneales Mesotheliom

• therapierefraktärer maligner Aszites

Kontraindikation zur PIPAC

• Karnowsky-Index < 60

• ECOG Stadium > 2

• Subileus/ Ileus

• Fernmetastasen/Organmanifestationen außerhalb des

Peritoneums und/oder der Pleura

• Therapie mit Avastin / Bevacizumab (Gefahr der spontanen

Darmperforation)

• Allgemein geltende Kontraindikationen für eine

Laparoskopie

Intraoperative Hohlorganverletzung !

PCI Peritonealkarzinoseindex nach Sugarbaker

Aszitesmenge: _________ml

PC-Score nach HB: Summe PCI _____ / ____ (Anzahl

eingesehener Bereiche: ___ / 13) = _________

•Laparoskopischer Zugang: 1 x 5 mm-Trokar, 1 x 10 mm Trokar,

12 mm Hg i.-p. Druck,

30 min. Applikationszeit, Normothermie

37 ºC (OptiTherm®, Storz)

•Chemotherapie:

- Doxorubicin 1,5 mg/m2 und

- Cisplatin 7,5 mg/m2 KOF (Magen, Ovar, …)

- Oxaliplatin 92 mg/m2 KOF (Kolon, Appendix)

•Vernebler: MIP®, Reger Medizintechnik

•Hochdruckinjektor: Injektron 82M®, MedTron (ferngesteuert)

•Laminar air flow

Solaß W et al. Description of a novel approach for intraperitoneal drug

delivery and the related device. Surg Endosc. 2012; 26(7):1849-55.