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Osteoporose
Heinrich Resch
II. Medizinische Abteilung mit Rheumatologie/Osteology & Gastroenterologie)KH Barmherzige Schwestern, 1060 WienAkademisches Lehrkrankenhaus der Medizinischen Universität Wien
14.000
12.000
10.000
8.000
6.000
4.000
2.000
0
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
Frauen Männer
2006
Alter > 50á)
Hüftfrakturen Österreich
Quelle: Statistik Austria ; ICD-9, ICD-10Korrekturfaktor Mehrfachregistrierung: ~0.97 Dimai HP et al, 2009 unpublished data
Definition of Osteoporosis
Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. NIH Consensus Development Panel. JAMA. 2001;285:785-795.Images:Y. Jiang. Osteoporosis & Arthritis Lab, University of Michigan.
Normal
“Osteoporosis is one of the most common and debilitating chronic diseases, and a global healthcare problem.”
International Osteoporosis Foundation
Osteoporosis
“Osteoporosis has financial, physical, and psychosocial consequences, all of which significantly affect the individual, the family, and the community.”
NIH Consensus Statement
A skeletal disorder characterized by… • Excessive osteoclast-mediated bone resorption• Compromised bone strength• Increased risk of fracture at all skeletal sites
Skeletal Form and Function• The skeleton is a dynamic organ comprised of over 200
discrete bones with mechanical, protective, and metabolic functions
• Composed of two types of bone: • Cortical bone: Outer dense shell (~ 80% of total
skeletal mass)• Trabecular bone: Network of connecting plates inside
the cortical shell (~ 20% of total skeletal mass)
Dempster DW. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 6th ed. 2006:7-11
Cortical Bone
• Dense outer shell of compact bone; defines bone shape
• 80% of skeletal mass• Essential functions
• Provides biomechanical strength
• Attachment site for tendon and muscle
• Protection against excess trauma
• Turnover rate of 2–3% per year
Dempster DW. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 6th ed. 2006:7-11.
Trabecular Bone
• A sponge-like network of delicate plates of bone known as trabeculae
• 20% of skeletal mass• Essential functions
• Mineral metabolism• Strength and
elasticity
• Higher turnover rate compared to cortical bone
Dempster DW. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 6th ed. 2006:7-11.
Standardisierte Laboruntersuchungen großes internes Labor:
• Elektrolyte inkl. Ca, Ph
• Nierenparameter
• Leberparameter
• Alkalische Phosphatase
• Blutbild Knochenstoffwechselparameter im Serum
• PTH
• S-CTX
• P1NP
• S-OC
• 25(OH)Vit D
← Steuerhormon
← Abbaumarker - Osteoklasten
← Anbaumarker - Osteoblasten
← Anbaumarker - Osteoblasten
← Mineralisierung
Die Geschichte mit den schweren Knochen…….
Was wiegen die Knochen….
BMD g/cm2
Die Geschichte mit den schweren Knochen….
Falsche Messwerte
Verkalkung der Aorta
Skoliose
Wirbelkörpereinbrüche
degenerative Veränderungen
Adipositas
Prothesen
Frakturschwelle unter Tscore -2.5
% vertebral fractures vs. T-score, cumulated
0102030405060708090
100
0,9
0,5
0,2
-0,1
-0,3
-0,5
-0,7
-0,9
-1,1
-1,3
-1,5
-1,7
-1,9
-2,1
-2,3
-2,5
T-score femoral neck
% p
atie
nts
Klinische dichotomisierte Risikofaktoren [BMI = 25]
Alter
prävalente Fragilitätsfrakturen
Positive Familienanamnese einer Hüft-FX
Glucocorticoide
Rheumatoide Arthritis
andere Gründe sekundärer Osteoporose
Tägliche Alkoholmenge ≥ 3 Einheiten/d
(1 E ~ 8-10g)
Fracture Risk Assessment II
Kanis JA et al. Osteoporosis Int 2008;19(4):385-397
Fracture Risk Assessment III
Kanis JA et al. Osteoporosis Int 2008;19(4):385-397
FRAX Beispiel
Kanis JA et al. Osteoporosis Int 2008;19(4):385-397
FRAX Beispiel
Kanis JA et al. Osteoporosis Int 2008;19(4):385-397
Die 4 Substanzgruppen
BISPHOSPHONATEEtidronatAlendronatRisedronatIbandronatZoledronatRALOXIFENCALCITONIN
NaFMFPTERIPARATIDE
3-DUAL ACTING
1-ANTIRESORPTIV 2-KNOCHENANABOL
Sr RANELAT (DABA)
Die 4 Substanzgruppen
BISPHOSPHONATEEtidronatAlendronatRisedronatIbandronatZoledronatRALOXIFENCALCITONIN
NaFMFPTERIPARATIDE
3-DUAL ACTING 4-BIOLOGIKA-AK
1-ANTIRESORPTIV 2-KNOCHENANABOL
RANKL AK Denosumab KATHEPSIN K AG SCL AK
Sr RANELAT (DABA)
Nachweis der Wirksamkeit einer Osteoporosetherapie: Information lt. österr. Fachinformation
vertebrale non-vertebrale Hüft-Intervention Fraktur Fraktur FrakturAlendronatAlendronat11 -- IbandronatIbandronat22 - - -- RisedronatRisedronat33 ZoledronatZoledronat44
CalcitoninCalcitonin55 -- --RaloxifenRaloxifen66 -- -- StrontiumranelatStrontiumranelat77 - - TeriparatidTeriparatid (1-34)(1-34)88 - - -- rhPTH (1-84)rhPTH (1-84)99 -- - -
Nachweis der Wirksamkeit einer Osteoporosetherapie: Information lt. österr. Fachinformation
1 FI Fosamax einmal wöchentlich 70mg, Stand Juni 2007. 2 FI Bonviva 3mg 3ml-Injektionslösung in einer Fertigspritze, Stand März 2006. 3 FI Actonel einmal wöchentlich 35mg, Stand August 2007. 4 FI Aclasta, Stand Oktober 2007. 5 FI Calcitonin „Novartis“ 100 I.E.-Nasalspray, Stand September 2005. 6 FI Evista 60mg-Filmtabletten, Stand März 2007. 7 FI Protelos 2g-Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, Stand Februar 2007. 8 FI Forsteo 20 Mikrogramm/80 Mikroliter, Injektionslösung in einem vorgefüllten Injektor, Stand September 2005. 9 FI Preotact 100 Mikrogramm-Pulver und Injektionslösung zur Herstellung einer Injektionslösung, Stand April 2006.
Therapiekomfort
•Täglich•Wöchentlich•3-monatlich•1xjährlich
•Tablette•Pulver•i.v.Injektion
Metaanalyse zum Hüftfrakturrisiko mit unterschiedlichen Vitamin D Dosen
Therapie der Wahl – SERMs? Cave ThromboseKLINIK: KLINIK: Unspez Kreuzschmerz Unspez Kreuzschmerz Keine FrakturenKeine Frakturen Gesund/ genetisches RisikoGesund/ genetisches Risiko
DEXA lumbal T-score: -2.6 hip -1.48 DEXA lumbal T-score: -2.6 hip -1.48
N
OH
O
O
HO S
Gewebsspezifische Wirkung
Antagonistische Effekte
(Uterus, Brust)Agonistische Effekte (Knochen, Fettstoffwechsel)
Basische Seitenkette
Benzothiophen
ER = Östrogen Rezeptor
ERER
• Erhöhung der BMD (Bone Mineral Density), somit Risikoreduktion von vertebralen Frakturen
• Senkt Gesamt- und LDL-Cholesterin
Gewebsspezifische Wirkung
Invasives Mammacarcinom (Rezeptorstatus)
Fahrleitner-Pammer A Journal für Mineralstoffwechsel 2007; 14 (1): 39-44
KLINIK: KLINIK: Akuter Kreuzschmerz Akuter Kreuzschmerz Periphere FrakturenPeriphere Frakturen St.p.Totalexst./ genetisches St.p.Totalexst./ genetisches RisikoRisiko
DXA: Niedrige KnochendichteDXA: Niedrige Knochendichte
Reflux?Reflux?
M.B. 73a PMO – Bisphosphonate - Cave Verträglichkeit
Welches Bisphosphonat?/ Wie lange?
• Oral• Originalsubstanz/Generika
Unverträglichkeit- mangelnde Wirkung • Parenteral• Ibandronat 3 Monate• Zoledronat 12 Monate
• Dauer• 3-5-..15 Jahre
• Folgetherapie – Drug Holiday
Fig. 1 Kaplan-Meier plot of time to nonvertebral fracture for higher versus lower ibandronate doses OI 2008
Ibandronate: Nonvertebral fracture for higherversus lower ibandronate doses
% P
atie
nten
mit
neu
er
vert
ebra
ler
Frak
tur
60%*(43%, 72%)
71%*(62%, 78%)
0
1010
0–1 0–2 0–3Jahre
5
1515
1.5%(42/2822)
3.7%(106/2853) 2.2%
(63/2822)
7.7%(220/2853)
3.3%(92/2822)
10.9%(310/2853)
70%*(62%, 76%)
ZOL 5 mg Plazebo
Zoledronsäure reduziert das 3-Jahres-Risiko morphometrischer vertebraler Frakturen (Stratum I) um 70%
*P < .0001, relative Risikoreduktion vs. Plazebo (95% Konfidenzintervall) Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.
41%*(17%, 58%)
77%†(63%, 86%)
25%‡(13%, 36%)
klinische Vertebralfrakturen
Hüftfrakturen non-vertebrale Frakturen
1,4%(52/3875) 0,5%
(19/3875)
2,5%(88/3861)
2,6%(84/3861)
8,0%(292/3875)
10,7%(388/3861)
kum
ulat
ive
Häu
figke
it (
%)
neue
r kl
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cher
Fra
ktur
en ü
ber
3 Ja
hre
0
10
5
15
ZOL 5 mg Placebo
Zoledronsäure reduziert das kumulative 3-Jahres-Risiko klinischer Frakturen (Hüfte, klinische Vertebralfx, non-vertebrale Fx)
Werte über den Balken sind kumulierte Ereignisraten über 3 Jahre gemäß Kaplan-Meier-Schätzung.*P = 0,0024; †P < 0,0001; ‡P = 0,0002; relative Risikoreduktion gegenüber Placebo§Hüftfrakturen wurden aus der Analyse der non-vertebralen Frakturen nicht ausgeschlossen.Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.
KLINIK: KLINIK: Chronischer Kreuzschmerz Chronischer Kreuzschmerz Periphere FrakturenPeriphere Frakturen Obstpation/ genetisches RisikoObstpation/ genetisches RisikoVenensituationVenensituation
DXA: Niedrige KnochendichteDXA: Niedrige Knochendichte
A.P.78a BP Langzeit Therapie unabhängige Logistik cave Darm, Thrombose
Reginster et al., Calcif Tissue Int 2007, 80: S47
Long-term Treatment Effect of Strontium Ranelate (SOTI and TROPOS, follow-up 5 years)
• Proliferation der Präosteoblasten• Anregung der Osteoblastenaktivität• Hemmung des Osteoblastenabbaus
• Insgesamt Steigerung des Knochenumbaus (auch Osteoklasten werden, wenn auch etwas verzögert, angeregt)
mehr Osteoblasten = osteoanabole (knochenaufbauende) Wirkung mehr Osteoblasten = osteoanabole (knochenaufbauende) Wirkung
PTH (TPTD,rhPTH) Intermittierend appliziert
Vergleich TPTD mit rhPTH(1-84)
AKS07AKS07
Perc
ent c
hang
e in
BM
D
(+6 months) (+18 months) (+30 months)Endpoint Visit 1 Visit 2 Visit 3
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
No OP drug use (n=144)
AR < 6 months and at least 2yrs (n = 65)
AR > 6 mos and at least 18 mos (n = 34)
TPTD20 Followed with Antiresorptive Treatment Lumbar Spine BMD
Lindsay, Scheele et al. Endo Soc 2002. Eli Lilly and Company
BMD unter Teriparatide vs Alendronate bei GIO
Saag et al, NEJM (2007) 357:2028-2039
S. Boonen et al. J Clin. Endocrinol Metab. 2007; epub
Effects of Prior Antiresorptive Therapy on the Bone Mineral Density Response to Teriparatide Treatment
RANKL
WachstumsfaktorenHormone, Zytokine
Osteoblast
X
X
OPG/Denosumab
RANKL
RANK
Stammzelle
Pre-Fusion OC
vielkerniger OC
aktivierter OC
Regulation des Knochenstoffwechsels durch Steuerpeptide
TNF = tumor necrosis factor; TRAIL = TNFα-related apoptosis-inducing Ligand.
Properties of Denosumab
• Fully human monoclonal antibody• IgG2 immunoglobulin isotype• High specificity for RANK Ligand• No detectable binding to TNFα,
TNFβ, TRAIL, or CD40L• No neutralizing antibodies
detected in clinical trials to date• Effects on bone resorption appear
reversible• High affinity for human RANK
Ligand
Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066.Data on file, Amgen.
Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149.McClung MR, et al. New Engl J Med. 2006;354:821-31.
The FREEDOM Trial
Österreichische Zentren: 7808/100 Patienten
Universitätsklinik Graz KH Hietzing KH Barmherzige Brüder Menox Klimax KH Speising KH Barmherzige Schwestern, Wien
Fracture Efficacy Evaluation in Patients with Osteoporosis with Densosumab Over 6 Months
Jährliche Reduktion des vertebralen Fraktur Risikos
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
Year 1 Year 2 Year 3
2,2%
PlaceboDenosumab
0,9%
3,1%
0,7%
3,1%
1,1%
Cru
de in
cide
nce
(%)
61%p < 0,0001
78%p < 0,0001 65%
p < 0,0001
HüftfrakturenC
umul
ativ
e In
cide
nce
(%)
Study Month
40% p = 0,036 95% CI (3 to 63%)
PlaceboDenosumab
0 6 12 18 24 30 36
1,2%
0,7%
Recommended