Pharmakokinetik - cup.lmu.de · dM p F Integration der inhomogenen Differentialgleichung...

Pharmaceutical Technology and Biopharmaceutics Prof. Gerhard Winter

Pharmakokinetik II

Dennis Krieg

Seminar Biopharmazie

WS17/18

• z.B. Absorptions-, Eliminations-, Freisetzungskinetiken

Zeit t

ln Cp0(A)

ln C

p(A

)

Zeit t

Cp0(A)

Cp(A

)

Zeit t

Cp0(A)

Cp(A

)

Auftragung von Cp(A) gegen die Zeit t: linear für eine Reaktion 0. Ordnung

Auftragung von Cp(A) bzw. ln Cp(A) gegen die Zeit t: linear für eine Reaktion 1. Ordnung

Kinetiken (I)

WS 17 Pharmakokinetik II

EIN-KOMPARTIMENT-MODELL MIT I.V. DAUERINFUSION

Annahmen:

• ein einziges Kompartiment (Blut, extrazelluläre Flüssigkeit und stark durchblutetes Gewebe)

• homogene Wirkstoffverteilung in den Körperflüssigkeiten und Geweben

• Infusion ist ein Prozess 0. Ordnung R0 hat die Einheit [Masse/Zeit], z.B. [mg/h]

ke

i.v. Dauerinfusion

Plasma

Elimination

cP Vc

R0

Infusionsgeschwindigkeit = konstant

Ein-Kompartiment-Modell Dauerinfusion

SS 17 Pharmakokinetik I

EIN-KOMPARTIMENT-MODELL MIT EXTRAVASALER APPLIKATION

Ein-Kompartiment-Modell extravasale Appl.

SS 17 Pharmakokinetik I

Extravasale Dosis

t=0

Applikationsort

MA

Resorption des Arzneistoffs Resorption des Arzneistoffs

ka Plasma

cP Vc

ke

Elimination

Beispiele für extravasale Applikation:

• peroral

• sublingual / buccal

• rektal

• intramuskulär

• subcutan/transdermal

• …

Plasmaspiegel nach oraler Applikation

WS 17 Pharmakokinetik II

)e(ekk

k

V

FDc

tktk

ea

a

D

p

ae

Applikationsort

MA

Dosis

ka ke

Mp

Plasma Elimination

peAaMkMk

dt

dMp

F

Integration der inhomogenen Differentialgleichung

Bateman-Funktion

Plasmaspiegelkurve

WS 17 Pharmakokinetik II

cmax

tmax t1/2 t1/2

c1/2

Ein-Kompartiment-Modell – Lineare Kinetik

WS 17 Pharmakokinetik II

Wirkungsdauer

Zeitdauer, in der die Plasmakonzentration des Arzneistoffes

über der minimalen effektiven Konzentration CPMEC liegt

WS 17 Pharmakokinetik II

Wiederholung: in-vitro vs in-vivo

Nicht verwechseln: in-vitro Freisetzung (differentiell/kumulativ) und

in-vivo Plasmaspiegelkurve

WS 17 Pharmakokinetik II

Blutspiegelkurven: Vergleich TTS und Infusion

Bestimmung ke

WS 17 Pharmakokinetik II

)e(ekk

k

V

FDc

tktk

ea

a

D

p

ae

Applikationsort

MA

Dosis

ka ke

Mp

Plasma Elimination

peAaMkMk

dt

dMp

F

Integration der inhomogenen Differentialgleichung

Bateman-Funktion

Bestimmung ke

WS 17 Pharmakokinetik II

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

0 2 4 6 8 10

Zeit [h]

ln (

c)

C0

A0

Kinetik 1.Ordnung :

Halblogarithmische Darstellung Gerade

tklnAlnA eAAe0t

tk

0t

e

|Steigung| = ke

theoretische

Anfangskonz.= C0

Bestimmung ka

WS 17 Pharmakokinetik II

)e(ekk

k

V

FDc

tktk

ea

a

D

p

ae

Applikationsort

MA

Dosis

ka ke

Mp

Plasma Elimination

peAaMkMk

dt

dMp

F

Integration der inhomogenen Differentialgleichung

Bateman-Funktion

Bestimmung ka

WS 17 Pharmakokinetik II

Residuenabschälverfahren (Feathering-Methode)

Überlagerung von Resorption und Elimination im ersten Teil der Kurve

Von der extrapolierten Geraden mit Steigung ke werden die gemessenen Werte im aufsteigenden

Teil der Plasmaspiegelkurve abgezogen (vor der Subtraktion alle Werte entlogarithmieren!)

|Steigung| der neuen Gerade = ka

Residuenabschälverfahren - Übung

WS 17 Pharmakokinetik II

Zeit [h] ct [mg/mL]

0,25 12,5

0,5 20,7

0,75 25,8

1 28,7

1,5 30,7

2 29,8

3 25,3

4 20,3

5 16,1

6 12,7

7 10

8 7,9

Ein gesunder männlicher Proband erhält eine einmalige orale Dosis eines

Arzneimittels. Folgende Plasmaspiegel werden gemessen:

Bestimmen Sie die Eliminationskonstante ke und die Absorptionskonstante ka mit Hilfe der Abschälmethode und die Halbwertszeit Alle Prozesse sind Kinetiken 1. Ordnung

Residuenabschälverfahren - Anleitung

WS 17 Pharmakokinetik II

• Plasmakonzentrationskurve halblogarithmisch zeichnen.

• Aus dem linearen, terminalen Abschnitt (logarith. Werte!) durch Steigungsdreieck ke berechnen.

• Einsetzen der Plasmaspiegeldaten und -ke in lineare Gleichung y=mx+c => y-Achsenabschnitt

• Geradengleichung aufstellen und y-Werte für jenseits der max. Plasmakonzentration berechnen.

• Entlogarithmierte y-Werte der Plasmaspiegelkurve von den entlogarithmierten Werten der ke – Geraden subtrahieren

• Differenzwerte wieder logarithmieren

• Steigung der neuen Werte berechnen = ka

Residuenabschälverfahren - Lösung

WS 17 Pharmakokinetik II

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

ln c

[m

g/m

l]

Zeit [h]

Halblogarithmische DarstellungA0

Plasmakonzentrationskurve halblogarithm. zeichnen Zeit [h] ct [mg/mL] ln ct

0,25 12,5 2,53

0,5 20,7 3,03

0,75 25,8 3,25

1 28,7 3,36

1,5 30,7 3,42

2 29,8 3,39

3 25,3 3,23

4 20,3 3,01

5 16,1 2,78

6 12,7 2,54

7 10 2,30

8 7,9 2,07

Bestimmung von ke: Steigung im terminalen Bereich der Plasmaspiegelkurve

hhhhhe

1236,0

87

2,0730,2

87

7,9ln 10,0ln k

Residuenabschälverfahren - Lösung

WS 17 Pharmakokinetik II

Einsetzen der Plasmaspiegeldaten in Geradengleichung und y-Achenabschnitt A0

berechnen ke = -0,236 [1/h]

Zeit [h] ct [mg/mL] ln ct

0,25 12,5 2,53

0,5 20,7 3,03

0,75 25,8 3,25

1 28,7 3,36

1,5 30,7 3,42

2 29,8 3,39

3 25,3 3,23

4 20,3 3,01

5 16,1 2,78

6 12,7 2,54

7 10 2,30

8 7,9 2,07

cx 236,0y

c 6236,054,2

c 416,154,2

956,3416,154,2 c

956,3236,0 xy [mg/mL]

Residuenabschälverfahren - Lösung

WS 17 Pharmakokinetik II

Zeit [h] ct [mg/mL] ln Ct ln Cres Cres

0 0 3,956 52,25

0,25 12,5 2,53 3,897 49,25

0,5 20,7 3,03 3,838 46,43

0,75 25,8 3,25

1 28,7 3,36

5 16,1 2,78

6 12,7 2,54

7 10 2,30

8 7,9 2,07

Y-Werte für jenseits der max. Plasmakonzentration berechnen.

Entlogarithmieren:

956,3236,0y x

956,325,0236,0y

897,3y

25,49897,3

resc e [mg/mL]

Residuenabschälverfahren - Lösung

WS 17 Pharmakokinetik II

Zeit [h] ct [mg/mL] ln ct ln cres cres [mg/mL] cdiff [mg/mL] ln cdiff

0 0 3,956 52,25 52,25 3,956

0,25 12,5 2,53 3,897 49,25 36,75 3,604

0,5 20,7 3,03 3,838 46,43 25,73 3,248

0,75 25,8 3,25

1 28,7 3,36

5 16,1 2,78

6 12,7 2,54

7 10 2,30

8 7,9 2,07

• Entlogarithmierte Werte der ke – Geraden von den entlogarithmierten y-Werten der Plasmaspiegelkurve subtrahieren

• Differenzwerte wieder logarithmieren

Residuenabschälverfahren - Lösung

WS 17 Pharmakokinetik II

Zeit lncres

0 3,956

0,25 3,604

0,5 3,248

0,75

1

5

6

7

8

Halblogarithmische Darstellung

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

4,00

4,50

5,00

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Zeit [h]

ln c

[m

g/m

l]

ka: Steigung der Geraden, die man nach Subtraktion der gemessenen Werte im

Absorptionsabschnitt von den dazugehörigen Werten der extrapolierten Gerade

erhält (entlogarithmieren!)

Steigung: hh

ka

1424,1

5,025,0

248,3604,3

Sonderfall: FlipFlop-Kinetik

WS 17 Pharmakokinetik II

• Bestimmung von ka und ke über die Abschälmethode nur möglich, wenn ka >> ke

• so lange Eliminationsphase geschwindigkeitsbestimmend ist, sind die terminalen Kurvenverläufe in der halblogarithmischen Darstellung parallel zu i.v.

• Ist die Absorption langsamer als die Elimination, verläuft die terminale Phase flacher als i.v. Kurve sie entspricht nun der Absorptionsphase und diese bestimmt die biologische Halbwertszeit

• Zuordnung der Eliminations- und der Absorptionsphase kann nur durch den Vergleich mit einer i.v. Kurve des gleichen Arzneistoffs vorgenommen werden

• Beispiel: Retardpräparate

Flacherer Verlauf des terminalen

Teils bei #5 und #6 im Vergleich zu

i.v. (gestrichelte Linie)

MEHR-KOMPARTIMENT-MODELL MIT EXTRAVASALER APPLIKATION

Mehr-Kompartiment-Modell extravas. Appl.

SS 17 Pharmakokinetik I

Extravasale Dosis t=0

Applikationsort

MA

ka Plasma

cP Vc

ke

Elimination

c V

peripheres Kompartiment

0

20

40

60

80

100

120

0 5 10 15 20 25 30

i.v. 1-Kompartiment

i.v. 2-Kompartimentenmodell(flaches)

Verteilungsphase

Eliminationsphase

k12

k21