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11.01.2013
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Pharmakologie bei Leberinsuffizienz-Was muss der Intensivmediziner wissen?
17. St.Galler IPS-Symposium
15.Januar 2013
Natascia Corti
Klinik für Klinische Pharmakologie und Toxikologie
Universitätsspital Zürich
natascia.corti@usz.ch
Leber und Detoxifikation
• Wichtigstes Organ zur Elimination von (endogenen und ) exogenen Substanzen
• Barrierefunktion zwischen Darm (Resorption) und systemischem Kreislauf
• Neben dem Darm, höchster Anteil an Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen
• 75% des Blutes fliessen über das Portal-Venensystem, 25% über das arterielle System
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Dosis
KonzentrationPlasma - Wirkort
Wirkung
Pharmakokinetik
Pharmakodynamik
Resorption
Verteilung
Elimination
Zusammenhang zwischen applizierter Dosis, erreichter
Plasmakonzentration und Arzneimittelwirkung
Metabolismus
NahrungGenetik
Komedikation
Komorbidität
Leberzelle
Galle
Hepatische Clearance
CYP
UGT
Hepatische Clearance ist definiert durch:
1) Blutfluss (QH)
2) Aufnahme-Kapazität über Transportproteine in die Hepatozyten
3) Aktivität von Phase I und II Enzymen
4) Ausscheidungskapazität in die Galle
1)
2) 3)
4)
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Metabolismus eines Medikamentes
• Wasserlöslichkeit• Ausscheidung (Niere, Galle)
• Inaktivierung• Aktiver Metabolit • Toxischer Metabolit
Phase 2Konjugation
Phase IOxidation, Reduktion, Hydrolyse
OH OH
Evans WE. Science 1999
Arzneimittelmetabolisierende Enzyme
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StatineCalciumantagonisten MakrolidantibiotikaImmunosuppressivaOpiateBenzodiazepinePhenprocoumonUnd viele andere!
BetablockerAntidepressantNeuroleptika
NSAIDs, PhenprocoumonSulfonyluharnstoffe
CYP Substrat Spezifität
PPIAntiepileptika
Evans WE and Relling MV. Science 1999;286:487-91
Hepatische Clearance eines Medikamentes
Die Clearance in der Leber ist abhängig vom Blutfluss (QH ~ 1500ml/min ) und von der Metabolisierungskapazität (Clint) in der Leber:
QH x fu x Clint
QH + fu x ClintClhep =
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Einflussfaktoren auf Leberdurchblutung
• Leberpathologie/Zirrhose
• Herzinsuffizienz
• Katecholamine
• Sepsis
• Beatmung?
• ??
Einteilung der Medikamente nach Effektivität der Verstoffwechselung durch die Leber
(i.v. Verabreichung)
„High extraction ratio drug“ (> 0.7) Effektive Verstoffwechselung bei Leberpassage (Cl>1000ml/min)
Tiefe orale Bioverfügbarkeit Leberblutfluss Q bestimmt Ausmass der Lebermetabolismus (ClH)
„Low extraction ratio drug“ (<0.3) Niedrige Verstoffwechselung bei Leberpassage (<400ml/min)
Mittlere bis hohe Bioverfügbarkeit
Stoffwechselleistung der Leber (CYP) und freie Anteil im Blut bestimmt Ausmass des
Lebermetabolismus
CLH = QH
CLH = fu x Clint
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Eiteilung nach hepatischer Extraktionrate
<0.3 0.3 - 0.7 >0.7
Diazepam, Oxazepam,Temazepam
Midazolam Propranolol, Metoprolol
Phenytoin Mirtazapin Nitroglycerin, Lidocain
Phenobarbital Haloperidol Chlorpromazine
Procainamid Diltiazem Verapamil
Valproinsäure Amiodaron Morphin, Pethidin
Warfarin Omeprazol Antidepressiva
Methadon Atorvastatin Simvastatin
Metocopramid Verapamil
Hohe hepatische Exteraktionsrate geht mit niedriger oraler Bioverfügbarkeit einher!
Folgen der Leberschädigung
Zirrhose
gesunde Leber
Entzündung+ Fibrose
Leberversagen
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Folgen des zirrhotischen Umbaues
• Portal-systemische Shunts (auch TIPS)
• Verminderte Leberdurchblutung
• Abnahme der Masse intakter Hepatozyten
• Intrahepatische Cholestase
Verminderte hepatische Clearance
von Medikamenten
Methoden zur Quantifizierung der Leberfunktion mit exogenen Substanzen
Delco F. Drug safety 2005
Midazolam (IV, PO)
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Antipyrin-Clearance und Child-Pugh Score
Engel et al 1996
Mahoud et al.
Antipyrin-Clearance und klinische
Leberfunktionsparameter
Mahoud et al.
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CYP Aktivität bei akutem *CCL4-induziertem Leberversagen bei der Ratte
Yokogawa. International Journal of Pharmaceutics 2004
*carbon tetrachloride
Pharmakokinetik der Markersubstanzen nach akutem CCL4-induziertem Lebeschaden
Yokogawa. International Journal of Pharmaceutics 2004
CYP1A2
CYP3A4CYP2E1
CYP2C6
HWZ 14x↑
HWZ 2x↑HWZ 4x↑
HWZ 2x↑
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Berurteilung der Leberfunktion und Metabolisierungskapazität resp. Wirkung von
Medikamenten
• Kein Parameter konnte bisher etabliert werden aequivalent zu Kreatinin-Clearance bei Niereninsuffizienz
• In Studien die PK bei Leberinsuffizienz untersuchen, werden Patienten in der Regel nach Child-Pugh-Kriterien eingeteilt.
• Weitere Faktoren wie verminderte Proteinbindung bei hochprotein-gebundenen Substanzen (>90%) müssen in Bezug auf Wirkungsverstärkung ebenfalls berücksichtigt werden.
• Vorsicht bei Medikamenten mit enger therapeutischer Breite: niedrigste Dosis , Spiegelbestimmung
Freie Fraktion mit abnehmender Albuminbindung
Nach Tchambaz L. Dissertation 2004
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Hermida J. J Pharmacol Sci 2005
Bei Hypalbuminämie Bestimmung der freien Valproat Konzentration
Anstieg der Atorvastatin-Bioverfügbarkeit beieingeschränktem hepatischen Metabolismus
3 mgMetabolismus über CYP3A4
F: 30%
10 mg
10 mgMetabolismus über CYP3A4
Steigerung der Bioverfügbarkeit um den Faktor 3.3
10 mg
F: 100%
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Anstieg der oralen Bioverfügbarkeit bei «moderate» und «high extraction» Substanzen bei Leberzirrhose
Verbeeck RK. Eur J Clin Pharmacol 2008
Dosisanpassung nach EH
<0.3 (low)
0.3 - 0.7 (Intermediate)
>0.7 (high)
Initialdosis:Oral:
Keine Anpassung Niedrigste Dosis Dosisreduktion = Normal Dosis x F/100
i.v.: Keine Anpassung Keine Anpassung Keine Anpassung
Erhaltungsdosis: Oral und i.v.:
Child A: 50%Child B: 75%
Child C: choose drugs whose kinetics is not affected by liver disease and/or TDM is available.
Nach Tchambaz L. Dissertation 2004
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Aktivität von hepatischen Phase-II-Enzymen in Lebergewebe bei chronischer Hepatopathie
Pacifici Br. J. Clin. Pharnac 1990
Morphin Metabolismus vorwiegend über Glucuronidierung
50%15%
activeactive
inactive
Renale Auscheidung
UGT UGTCYP
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Morphin PK bei Leberzirrhose
Tegeder et al. Clin Pharmacokinet 1999
Metabolismus EH PK-Veränderung bei Leberzirrhose
Fentanyl Hepatisch, CYP3A4
Hoch Gering bei Einmaldosis, kurzzeitiger Anwendung, sonst verlängerte Wirkung möglich
Sufentanil Hepatisch, CYP3A4
Hoch Gering bei Einmaldosis, kurzzeitiger Anwendung, sonst verlängerte Wirkung möglich
Remifentanil Plasma/GewebesEsterasen
hoch gering
Methadon Hepatisch, CYP2B6, 2D6, CYP3A4
niedrig Relevant bei schwerer Leberinsuffizienz
Tegeder et al. Clin Pharmacokinet 1999
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3-1812-16
Pharmakologische Eigenschaften von Benzodiazepinen
Abbau nur durch Glucuronidierung
3A4, 2C9, 2C19, 2D6,
3A4
3A4
CYP
3A4
3A4
2C19,3A4
2.8
3-9
24-3030-40
12-16
-10*/20#
24-3030-40
aktiver
*>60J. # ICU
UGT
Diazepam PK bei Leberzirrhose und akuter viraler Hepatitis
Wilkonson GR. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1978
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Oxazepam und Lorazepam PK bei Leberzirrhose und akuter viraler Hepatitis
Oxazepam po
Lorazepam i.v.
Wilkonson GR. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1978
Einfluss der Leberzirrhose und TIPS auf die Midazolam-
Pharmakokinetik
intravenös peroral
Chalasani N. Hepatology 2001
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Antiarrhythmika bei eingeschränkter Leberfunktion
Klotz U. Clin Pharmacokinet 2007
*
*vorwiegend renal ausgeschieden
Schlussfolgerung I• Medikamente bei Patienten mit Leberinsuffizienz meist
schlecht oder gar nicht untersucht, Dosisempfehlungen oft ungenau
• Praktisch keine Daten zum akuten Leberversagen
• IPS-Patienten: Heterogene Patientenpopulation
– Unterschiedliche Ursachen für Leberpathologie mit unterschiedlicher Ausprägung der Lebergewebsveränderungen
– Komorbiditäten: Niereninsuffizienz, Hypoalbuminämie, Aszites, Infekt, Kardiopathie
– Polymedikation mit Wechselwirkungen
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Schlussfolgerung II
• Bei Medikamenten mit enger therapeutischer Breite und vorwiegend hepatischem Metabolismus mit 25-50% der üblichen Dosis beginnen und danach je nach Klinik oder Spiegelbestimmung steigern.
• Ladedosis i.v. bleibt unverändert
• Bevorzugt über Phase II Enzyme (Glucuronidierung) metabolisierte Substanzen bevorzugen, bei normaler Nierenfunktion renal eliminierte Substanzen einsetzen
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