Pharmazeutische Biologie WS2011/2012 Das neue Paradigma...

11/01/11

Das neue Paradigma: Personalisierte Medizin

Prof. Theo DingermannInstitut für Pharmazeutische Biologie

BiozentrumMax-von Laue-Str. 9

60438 Frankfurt am MainDingermann@em.uni-frankfurt.de

Pharmazeutische Biologie WS2011/20122. Vorlesung

Dienstag, 1. November 11

Die Revolutionin den Biowissenschaften

Dienstag, 1. November 11

Entdeckung der DNA als universelles Kodierungskonzept aller biologischen Systeme im Jahre 1953.

Die Revolutionin den Biowissenschaften

Entschlüsselung des genetischen Codes 1961 und die Erkenntnis, dass auch dieser Code ein universeller Code ist.

Dienstag, 1. November 11

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Entschlüsselung des humanen Genoms im Jahre 2001/2003:•3,2 x 109 Buchstaben•ca. 25.000 Gene

Die Revolutionin den Biowissenschaften

Dienstag, 1. November 11

Genomgröße

Säuger 3,2 x 109 Buchstaben

• 1 Bibliothek mit 3.200 Bänden, á 500 Seiten, á 2.000 Buchstaben…

• …aufgereiht auf 23 langen DNA-Fäden, den 23 Chromosomen

Dienstag, 1. November 11

Genomgröße

Säuger 6,4 x 109 Buchstaben

Eigentlich 2 Bibliotheken mit 3.200 Bänden, á 500 Seiten, á 2.000 Buchstaben

Dienstag, 1. November 11

Offensichtlich gibt es nicht nur ein menschliches Genom!

Dienstag, 1. November 11

Es gibt derzeit ca. 7 Milliarden menschliche Genome

Diese Eigenschaften ergeben sich aus Buchstabenvariationen.Sie sind ererbt und sind somit in allen Zellen abgespeichert.

Dienstag, 1. November 11

Die Realisierung der genetischen Information erfolgt in zwei Schritten

AGCCUACCGU…RNA

Serin

S LLeucin

PProlin

AGC CUA CCG U…

TCGGATGGCA…DNA

Dienstag, 1. November 11

AGCCUACCGU…RNA

Serin

S VValin

PProlin

AGC GUA CCG U…

TCGCATGGCA…DNA

Die Realisierung der genetischen Information erfolgt in zwei Schritten

Dienstag, 1. November 11

Mutationen und Polymorphismen

Veränderungen im Genom

Chromosomenmutationz.B. Translokation

Genommutationz.B. Trisomie

Genmutationz.B. Punktmutation

Dienstag, 1. November 11

Single Nukleotid-AustauscheSingle Nucleotide Polymorphisms (SNPs)

Veränderungen im Genom

single nucleotidepolymorphism (SNP)

> 1 % in untersuchter Population

Dienstag, 1. November 11

Punktmutationstypen

ATG!GAA!GCA!CGTMet Glu Ala Gly

Missense-Mutation

ATG!GAC!GCA!CGTMet Asp Ala Gly

ATG!GAA!GCA!CGTMet Glu Ala Gly

Stille Mutation

ATG!GAG!GCA!CGTMet Glu Ala Gly

ATG!GAA!GCA!CGTMet Glu Ala Gly

Nonsense-Mutation

ATG!TAA!GCA!CGTMet STOP Ala Gly

ATG!GAA!GCA!CGTMet Glu Ala Gly

Leseraster-Mutation

ATG!AAG!CAC!GTMet Lys His

Dienstag, 1. November 11

Es gibt derzeit ca. 7 Milliarden menschliche Genome

Punktmutationen findet man statistisch an jeder 1.200. Position

Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)

Die unterschiedlichen Phänotypen ergeben sich aus Buchstabenvariationen, die ererbt wurden und somit in allen Zellen

abgespeichert sind.

Dienstag, 1. November 11

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gesund

SNPs und Krankheiten

Dienstag, 1. November 11

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gesund

gefährdet

SNPs und Krankheiten

Dienstag, 1. November 11

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krank

gesund

gefährdet

SNPs und Krankheiten

Dienstag, 1. November 11

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wirksam

SNPs und Arzneimittelwirksamkeit

Dienstag, 1. November 11

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wirksam

partiell wirksam

SNPs und Arzneimittelwirksamkeit

Dienstag, 1. November 11

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unwirksam

wirksam

partiell wirksam

SNPs und Arzneimittelwirksamkeit

Dienstag, 1. November 11

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verträglich

SNPs und Arzneimittelverträglichkeit

Dienstag, 1. November 11

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verträglich

problematisch

SNPs und Arzneimittelverträglichkeit

Dienstag, 1. November 11

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unverträglich

verträglich

problematisch

SNPs und Arzneimittelverträglichkeit

Dienstag, 1. November 11

Ca. 1 SNP pro 1.200 Buchstaben ist erstaunlich wenig!

Single Nukleotid-AustauscheSingle Nucleotide Polymorphisms (SNPs)

Dienstag, 1. November 11

• SNPs sind Variationen einzelner Basenpaare in einem DNA-Strang.

• Neben Insertionen, Deletionen und Inversionen stellen sie einen gewaltigen Teil aller genetischen Varianten im menschlichen Genom dar.

• Zwei Drittel aller SNPs bestehen aus dem Austausch von Cytosin durch Thymin, da Cytosin häufig methyliert wird. Durch spontan auftretende Desaminierung wird aus 5-Methylcytosin Thymin.

Single Nukleotid-AustauscheSingle Nucleotide Polymorphisms (SNPs)

Dienstag, 1. November 11

Das International HapMap Project begann offiziell mit einer Konferenz am 27.-29. Oktober 2002 und war für eine Dauer von drei Jahren geplant.

Das HapMap Projekt

Dienstag, 1. November 11

Das HapMap Projekt

http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/

Das International HapMap Project bestand ursprünglich aus zwei Phasen; die Ergebnisse der Phase I wurden am 27. Oktober 2005 veröffentlicht. Heute sind aber bereits die Ergebnisse von drei Phasen publiziert.

Dienstag, 1. November 11

Das HapMap Projekt

Dienstag, 1. November 11

Das HapMap Projekt

Dienstag, 1. November 11

Das HapMap Projekt

http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/

Das International HapMap Project bestand ursprünglich aus zwei Phasen; die Ergebnisse der Phase I wurden am 27. Oktober 2005 veröffentlicht. Heute sind aber bereits die Ergebnisse von drei Phasen publiziert.3.800.000 SNPs (statisch 1 SNP pro 1.000 Basen) wurden beschrieben, die durch Vergleich von 270 individuellen Genomen identifiziert wurden. Die aktuelle Version der dbSNP enthält > 10.000.000 SNPs, wobei darunter auch Positionen fallen die nur zu 0,1 % variable vorkommen.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/

Dienstag, 1. November 11

Das HapMap Projekt

Dienstag, 1. November 11

SNPs kommen im humanen Genom an ca. 15.000.000 Positionen vor. Die Frequenz variiert von 50 % – 0,1 %.Ca. 10.000.000 Positionen repräsentieren „gängige“ SNPs (MAF = minor allel frequency > 5 %).

Single Nukleotid-AustauscheSingle Nucleotide Polymorphisms (SNPs)

Dienstag, 1. November 11

Das HapMap-Kosortium hat initial 3.800.000 SNPs bei 270 Individuen katalogisiert.Weitere 11.000.000 SNPs wurden im Rahmen des 1,000-Genom-Projektes dokumentiert.

Single Nukleotid-AustauscheSingle Nucleotide Polymorphisms (SNPs)

Dienstag, 1. November 11

Single Nukleotid-AustauscheSingle Nucleotide Polymorphisms (SNPs)

SNP CharakteristikaSynonyme SNPs Das veränderte Triplett codiert weiterhin für die gleiche

AminosäureNicht-synonyme SNPs

Das veränderte Triplett codiert für eine andere Aminosäure

gSNPs (Gen-assoziierter SNPs)

Die Mutation liegt in unmittelbarer Nähe eines Gens bzw. in den Intron

cSNPs (codierende SNPs)

Die Mutation liegt in codierenden Bereichen.

pSNPs (Phänotyp-relevanter SNPs)

Sowohl gSNPs als auch cSNPs können den Phänotyp eines Menschen beeinflussen.

rSNPs (regulatori-sche SNPs)

Die Mutation liegt in einem regulatorischen Bereich.

srSNPs (Structur-RNA SNPs)

Die Mutation kann die RNA-Prozessierung stören. Z.B. kann eine Spleißerkennungsstelle verloren gehen.

Dienstag, 1. November 11

Single Nukleotid-AustauscheSingle Nucleotide Polymorphisms (SNPs)

SNP-Typ Charakteristika

Tansitionen Purin —> Purin (z.B. A —> G) bzw.Pyrimidin —> Pyrimidin (z.B. C —> T)

Transversionen Purin —> Pyrimidin (A oder G —> C oder T) bzw.Pyrimidin —> Purin (C oder T —> A oder G)

Dienstag, 1. November 11

Einsatz von SNPs

• Als genetische Marker• Zur Identifizierung und in der Forensik• Zur Gen-Kartierung und in genome wide association

studies (GWAS) zum Studium komplexer Krankheiten• Zur Vorhersage einer Veranlagung für bestimmte

Krankheiten• Zum Nachweis eines Carrier-Status für monogene

Erkrankungen• Zur Genotypisierung von Probanden für klinische

Studien• Zur Vorhersage von Arzneimittelwirksamkeit und

Arzneimittelverträglichkeit• Für Abstammungsanalysen

Dienstag, 1. November 11