Physiologische Besonderheiten des kindlichen Organismus ... · der Physiologie und Pathologie...

Die in der Folienpräsentation gemachten fachlichen Aussagen geben in erster Linie die Meinung des betreffenden Autors wider. Die publizierten Therapieempfehlungen stellendie innerhalb der Arbeitsgruppen konsentierte und durch den Vorstand der Arzneimittelkommission beschlossene (offizielle) Fassung der jeweiligen Therapieempfehlung dar.

32. Interdisziplinäres Forum der Bundesärztekammer:Pädiatrische ArzneimitteltherapieBerlin, 12. Januar 2008

H. W. Seyberth (Landau)

Kommission für Arzneimittelsicherheit der

Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin

Physiologische Besonderheiten des Physiologische Besonderheiten des

kindlichen Organismus mit Relevanzkindlichen Organismus mit Relevanz

ffüür die Arzneimitteltherapier die Arzneimitteltherapie

Die in der Folienpräsentation gemachten fachlichen Aussagen geben in erster Linie die Meinung des betreffenden Autors wider. Die publizierten Therapieempfehlungen stellendie innerhalb der Arbeitsgruppen konsentierte und durch den Vorstand der Arzneimittelkommission beschlossene (offizielle) Fassung der jeweiligen Therapieempfehlung dar.

Mögliche Interessenkonflikte

• Entsprechend den Kriterien der AkdÄ in den Unabhängigkeitserklärungen für Kommissionsmitglieder liegenkeine Interessenkonflikte vor.

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Rudolf Fischl (1862-1942)

Rudolf Fischl (1902)im Lehrbuch der Kinderkrankheiten

„Die Therapie des Kindesaltersbedeutet nicht lediglich eine

Restriction der Behandlung der Erwachsenen, sondern baut sich auf genaue Kenntnisse

der Physiologie und Pathologie dieser Lebensperiode auf“

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Wir kennen zumindest Wir kennen zumindest

ffüünf Entwicklungsstadien.nf Entwicklungsstadien.

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Das sehr kleine Frühgeborene (vor der 27.SSW)

Phase des reinen Überlebens

Physiologie:

mangelnde Surfactant-Synthesepersistierende fetale Zirkulation

mit aortopulmonalen Shuntskeine Autoregulation des Kreislaufesunreifes Atemzentrum

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Arzneimitteltherapien:Surfactant-SubstitutionStickoxid(NO)-BeatmungPulmonale Vasodilatation mit

Prostanoiden oder PDE-5-InhibitorenShuntverschluß mit Cox-InhibitorenStimulation des Atemzentrums

mit Methyxanthinen

Das sehr kleine Frühgeborene (vor der 27.SSW )

Phase des reinen Überlebens

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Altersspezifische Erkrankungen: SepsisHyperbilirubinämieKrampfanfälle durch

UnterzuckerungHypocalciämie

Angeborene Fehlbildungenz. B. Atresien im GI-Trakt

Das Neugeborene (1.-27. Lebenstag)

Phase des Anpassens

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Arzneimitteltherapien:

AntibiotikaAnikonvulsivaInfusionslösungenNarkose-Mittel

z. B. Analgetika u. Sedativa

Das Neugeborene (1.-27. Lebenstag)

Phase des Anpassens

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Der Säugling und das Kleinkind(28. Lebenstag bis zum Ende des 2. Lebensjahres)

Phase des raschen Wachstums

Altersspezifische Erkrankungen:

Krupp-SyndromBronchitisMittelohrentzündungFieberkrämpfeRachitisMangel-Anämien

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Der Säugling und das Kleinkind(28. Lebenstag bis zum Ende des 2. Lebensjahres)

Phase des raschen Wachstums

Arzneimitteltherapien:

KatecholamineKortikosteroideAnalgetikaCox-Inhibitoren

Antibiotika SedativaAntikonvulsivaVitamin-Substitution

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Das Kind(vom 3. bis zum Ende des 11. Lebensjahres)Phase des Trainings

Altersspezifische Gesundheitsprobleme:UnfälleDysfunktion des Immunsystems:

z. B. Asthma, Allergien und RheumaNeoplasienNierentransplantationAnfallsleidenEinnässenHyperkinetisches Syndrom (ADHS)ÜbergewichtDiabetes (Typ I u. II)

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Arzneimitteltherapien:Antiasthmatika u. AntiallergikaImmunsuppressivaZytostatikaAnihypertensivaAntikonvulsivatrizyklische Antidepressivazentralwirkende StimulanzienAppetitzüglerAntidiabetika

Das Kind(vom 3. bis zum Ende des 11. Lebensjahres)Phase des Trainings:

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Altersspezifische Gesundheitsprobleme:

WachstumsstörungenPubertätsstörungen Orthostatische Dysregulation Ess-StörungenUnfälle u. Suizidesexuell übertragbare

KrankheitenDrogenmissbrauch und Doping

Der Jugendliche(vom 12. bis Ende des 17. Lebensjahres)Phase des Gewinns der Geschlechtsreife

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Arzneimittel:Hormone inkl. AntagonistenAntikonzeptivaAntidepressivaAntidota (Gegengifte)antiretrovirale Substanzen

Der Jugentliche (vom 12. bis Ende des 17. Lebensjahres)

Phase des Gewinns der Geschlechtsreife:

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FrFrüühgeboreneshgeborenes< 36 Wochen< 36 Wochen

NeugeborenesNeugeborenes00--27 Tage27 Tage

KleinkindKleinkind28. Tag 28. Tag --23 Monate23 Monate

KindKind2. 2. -- 11. Jahr11. Jahr

JugendlicherJugendlicher12. 12. -- 17. Jahr17. Jahr

ÜÜberlebenberleben AnpassenAnpassen WachsenWachsen TrainingTraining GeschlechtsreifeGeschlechtsreife

Seyberth in Pädiatrie v. Speer u.Gahr 2005

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Pharmakokinetische Besonderheiten des Früh- und Neugeborenen

Resorption: HCI-Produktion im MagenGallenflußbakterielle Darmbesiedlung

Verteilung: KörperwasserPlasmaeiweißbindung

Leberstoffwechsel: Hydroxylierung (Phase I)Glucoronidierung (Phase II)

Renale Exkretion: GFRTubulusfunktion

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Gegeben: Vd

Clearance

Folge: Sättigungsdosis (DS) Erhaltungsdosis (DE) alles i.v.

Beispiele: Phenobarbital, Phenytoin,Methylxanthine, Indometacin, Aminoglykoside, Digoxin,Furosemid

Wichtiges Dosierungsprinzip in der Neonatologischen Wichtiges Dosierungsprinzip in der Neonatologischen IntensivmedizinIntensivmedizin

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0 20 40 1 2 3 4

Cytochrome P450 enzymes

Sulfation

Acetylation

Glucuronidation

Conjugationwith glycin

Phase I

Phase II

weeks ofgestation

months oflife

Maturation of drug metabolizingenzymes

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-(µg/kg/day)

(mg/kg/day)(mg/kg/day)

(ml/h/kg) Total body Total body clearenceclearence

Maintenance doseMaintenance dose

DIGOXINDIGOXIN

GENTAMYCINEGENTAMYCINE

Preterm+ term

neonates

Youngchildren(< 8 y)

Adults(< 50 y)

Adults(> 50 y)

Preterm+ term

neonates

Youngchildren(< 8 y)

Adults(< 50 y)

Adults(> 50 y)

Preterm+ term

neonates

Youngchildren(< 8 y)

Adults(< 50 y)

Adults(> 50 y)

Preterm+ term

neonates

Youngchildren(< 8 y)

Adults(< 50 y)

Adults(> 50 y)

THEOPHYLLINETHEOPHYLLINEMaintenance dose of drugs with renal eliminationMaintenance dose of drugs with renal elimination

20

15

10

5

0

10

5

0

100

75

50

25

0

30

20

10

0

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Aufnahme

Verteilung

Ausscheidung

Empfänger

Signalweiterleitung

Wirkung

PHARMAKOPHARMAKO--DYNAMIKDYNAMIKPHARMAKOPHARMAKO--KINETIKKINETIK

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Blutspiegel von Morphin beim Wiederauftreten von Schmerzen bei Kindern von 0-6 Jahren

(Olkkola et al., CPT 1988)

0

10

20

30

40

0 - ½n = 5

6 Jahre n = 4

2 - 4 n = 5M

orph

in-K

onze

ntra

tion

i. B

lut [

µg/l]

p < 0.01

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CongenitalCongenital salt losing tubulopathies salt losing tubulopathies ((SLTsSLTs))Different aDifferent agege at manifestation and ontogeny of targets at manifestation and ontogeny of targets

(Jeck et al., AJ P 2005)(Jeck et al., AJ P 2005)

Thiazid-SLT : NCCTFurosemid-SLT : NKCC2

Polyhydramnios 12/12 0/13

Postnatalleading symptoms

polyuriahyponatremiahypotension (shock) hypercalciurianephrocalcinosis

hypokalemiacarpopedal spasms hypomagnesemiahypocalciuriagrowth retardation

Age at first

presentation antenatal: 12/12

<1 year: 1/13 1-5 years: 4/13

6-13 years: 8/13

thick ascending limb distal convoluteAffectednephronsegment

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filtration

v. afferens v. efferens

vasodilation vasoconstrictionprostaglandins angiotensin II

Pre-renal failure in the preterm infant with sPDA

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Indomethacin induces GFR reduction in young adults withvolume depletion and in preterm infants with sPDA

GFR

ml/m

in/1

.73m

2

2 mg/kg/d

0.2 mg/kg/d

91

19.5

- 12 %

-40%

adults infants

8080

60

40

20

100

11.7

without indo

with indo

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SpSpäätschtschäädenden nach Arzneimitteltherapien nach Arzneimitteltherapien in in einen Entwicklungsprozesseinen Entwicklungsprozess

Organ/SystemOrgan/System ArzneimittelArzneimittel SchadenSchaden

Niere Ifosfamid Fanconi Syndrom

Nervensystem Dexametason infantile Zerebralparese

Knochen Kortikosteroide Kleinwuchs

Zähne Tetracycline Verfärbung/ Zahnschmelzdefekt

Genitaltract Cyclophosphamid Infertilität

Immunsystem Calcineurininhibitoren Lymphozytenproliferation

Herz/Kreislauf Antrazykline Herzversagen

Zentrale Stimulanzien KHK-RisikoTriptane, Cox 2-Inhibitoren

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Die wesentlichen Unterschiede zwischen derpädiatrischen und internistisch-geriatrischenArzneimitteltherapie :

- Ausgeprägte entwicklungsbedingte Unterteilung

- Hohe Dynamik der Veränderungenwährend der Entwicklung

- Spätfolgen-Problematik bei Interventionen in Entwicklungsprozesse