Resorption über die Haut Abhängig von Eigenschaften des Stratum corneum der Epidermis Dicke...

Resorption über die Haut

Abhängig von Eigenschaften des Stratum corneum der Epidermis

Dicke Hand/Fuß: 400-600 µm Arme, Beine, Rücken, Bauch: 8-15 µm am dünnsten: Achseln, Inguinalbereich, Skrotum

Feuchtigkeit Verletzungen Förderung durch hyperämisierende Substanzen (z.B. Benzylnicotinat) oder Schlepper- substanzen (z.B. DMSO = Dimethylsulfoxid)Verhältnis von perkutaner

zu inhalativer Resorption einiger Dämpfe beim Menschen perkutan/inhalativ

Toluol 1 %Styrol 5 %Anilin 40 %

Drei Schichten Epidermis Dermis Unterhaut

Talgdrüse

PoreStratumgerminativum

Stratumcorneum

Epidermis

Dermis

Subcutis

FettgewebeSchweißdrüse

Haar-follikel

Nerv

Arteriole

Venole

Bioverfügbarkeit und präsystemische Elimination:Das Ausmaß der Resorption ist nicht gleichzusetzen mit der Bioverfügbarkeit

Elimination durch ABC-Transporter, z.B. MDR1 = P-Glykoprotein (P-gp)

???

Das „LADME“-Schema der Pharmakokinetik

L Liberation = Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform

A Absorption = Resorption des Arzneistoffs

D Distribution = Verteilung im Organismus

M Metabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme

E Excretion = Ausscheidung ausdem Organismus

BIOVERFÜGBARKEIT

Kinetische Phase

CLEARANCE

VERTEILUNGSVOLUMEN

Kinetischer Parameter

Verteilungsräume für PharmakaDurchblutung verschiedener Organe und deren Anteil am Körpergewicht

Plasmaraum 5%

Interstitieller Raum 15%

Wasser in den Körperhöhlen 3%

Intrazellulärer Raum 40%

Inakzessibles Wasser 7%

Trockenmasse 30%

Pharmakon-Konzentration

Verteilungsraumin Prozent des

Körpergewichts

5%

20%

63%

c1 = 100%

c2 = 25%

c3 ≈ 8%

ml/min/kg (% HMV)

62%

HMV = Herzminutenvolumen

6,2%

Pharmakokinetik von Thiopental

Verteilung und Umverteilung von Thiopental

Plasmaproteinbindung von Pharmaka

Pharmakon Gebunden (%)

Phenprocoumon 99Diazepam 98Phenylbutazon 90-98*Digitoxin 95Propranolol 95Phenytoin 90Chinidin 80Disopyramid 90-98*Phenobarbital 50Digoxin 25Gentamicin < 10

*Bindung konzentrationsabhängig

Reversible Bindung an Plasmaproteine Albumin (besonders für saure Pharmaka)

1-Glykoprotein (lipophile basische Pharmaka)

Steroidbindende u.a. spezifische Proteine

Im therapeutischen Bereich meist konstant in der Regel genügen Prozentangaben

Gebundener Anteil = "Reservoir" Pharmakon-Protein-Komplex kann die meisten

Membranen nicht passieren Ausscheidung kann sich verlangsamen... wegen des

raschen Konzentrationsausgleichs (Millisekunden) aber ohne große Bedeutung

Veränderte Bindung verringert bei Neugeborenen verringert im Alter verringert bei Erkrankungen von Leber oder Niere Pharmaka können sich gegenseitig verdrängen insgesamt von geringer klinischer Relevanz, weil

kaum eine Veränderung der freien Konzentration am Wirkort (nicht im Plasma !) resultiert.

Wechselwirkungen bei der Plasmaproteinbindung

Throughout the history of science and medicine, apparently

plausible hypotheses have been put forward to explain

observations which are subsequently found to be incorrect.

One such false doctrine is related to the clinical relevance

of plasma protein displacement interactions.

 P.E. Rolan (1994)Plasma protein binding displacement interactions – why are they still regarded as clinically important ?Br. J. Clin. Pharmac. 37: 125 – 128 (1994)

Plasmaproteinbindung: Verdrängung der Valproinsäure durch Salicylsäure

Beim Drug Monitoring wird in der Regel nur die Gesamtkonzentration bestimmt, für die Wirkung ist aber die freie Konzentration entscheidend !

jedoch

die freie Konzentration von Valproinsäure nur unerheblich zu Beginn

Salicylsäu

re (µ

g/m

l)

100

200

76 85 38 39 40 41

10

0

30

50

Val

pro

insä

ure

(µ

g/m

l)

Die zusätzliche Gabe von Salicylsäure erniedrigt im Serum zwar denGesamtgehalt von Valproinsäureerheblich,

Nach Gabe vonSalicylsäure

Kontrolle

Stunden

Bindung und Speicherung im Gewebe (1)

Bindung an Rezeptoren kann lokal zu hohen Konzentrationen führen, z.B.

Spezifische Bindung von Progesteron an intrazellulären Hormonrezeptoren im Zielgewebe

Quergestreifter Muskel

Injektion von 3H-Progesteron

60 120 min

3H

(d

pm

/mg

Pro

tein

)

Uterus-Muskel

Bindung und Speicherung im Gewebe (2)

Anreicherung von lipophilen Substanzen im FettgewebeThiopental (s.o.) Persistent Organic Pollutants (POP)

Verbreitung in der Umwelt Langanhaltende Speicherung im Fettgewebe

Bindung und Speicherung im Gewebe (3)(Gespeicherte POPs haben eine extrem lange Verweildauer im Körper)

10

0

20

30 4020100Wochen

Pro

zen

t d

er D

os

is

Urin

Fäces

Kumulative Ausscheidung von 2,4,5,2',4',5'-Hexachlorbiphenyl in Ratten nach i.v. Gabe von 0,6 und 3,6 mg/kg i.v.

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Stoffe, die nicht wie die Nährstoffe dem Aufbau und der Energiegewinnung dienen

Fremdstoff ≠ Chemikalie zu den Fremdstoffen gehören auch Naturstoffe

Lipophile Eigenschaften begünstigen die Aufnahme in den Körper

Hydrophile Eigenschaften sind wichtig für die Ausscheidung

Lipophile Stoffe müssen durch Metabolismus hydrophiler gemacht werden

Phase-I-Metabolismus Einführung oder Freilegung funktioneller Gruppen

Oxidation, Reduktion, Hydrolyse und Hydratisierung

Phase-II-Metabolismus Kopplung funktioneller Gruppen mit polaren, negativ geladenen endogenen Stoffen

Glukuronsäure, Sulfat, Glutathion, Acetat (aber auch Methylierung Steigerung der Lipophilie)

Metabolismus ≠ Entgiftung Metaboliten können pharmakologisch aktiv sein

Metaboliten können toxisch wirken

Ausscheidungswege

Niere Galle/Darm Atemluft Haut

Viele Fremdstoffe werden durch Metabolismusschneller oder überhaupt erst ausscheidungsfähig gemacht

Pharmaka sind Fremdstoffe (Xenobiotika)

Fremdstoffmetabolismusvon Arzneimitteln und Schadstoffen

XBiotransformation Biologische Endpunkte

Phase IMetabolische Aktivierungz.B. durchCytochrom P450 Y

reaktiver MetabolitPhase II

Znicht reaktiver Metabolit

Metabolische Inaktivierungz.B. durch Gluku-ronidierung, Sulfa-tierung, Konjuga-tion mit Glutathion

Zielmoleküle:

DNARNA

ProteineMembranen

Ausscheidung

Zytotoxische undgenotoxische Wirkungen

L Liberation = Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform

A Absorption = Resorption des Arzneistoffs

D Distribution = Verteilung im Organismus

M Metabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme

E Excretion = Ausscheidung ausdem Organismus

BIOVERFÜGBARKEIT

Kinetische Phase

CLEARANCE

VERTEILUNGSVOLUMEN

Kinetischer Parameter

M Metabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme

Das „LADME“-Schema der Pharmakokinetik

Cytochrom P450 katalysierte OxidationDie Substrate werden in einem katalytischem Zyklus durch Monooxygenasen oxidiert

Pharm-RCYP

+ O2Pharm-OR + H2O

NADPH NADP

360 390 420 450

Cytochrom P450 Metabolismus

Bis heute wurden 17 CYP-Familien mit ca. 50 Isoenzymen im menschlichen Genom charakterisiert

Klassifizierung: CYP 3 A 4

Familie>40% Sequenz-homologie Subfamilie

>55% Sequenz-homologie

Isoenzyme

*15 A-B

Allele

Aus der Superfamilie aller Cytochrome wurden die folgenden Familien beim Menschen gefunden:

CYP 1-5, 7, 8, 11, 17, 19, 21, 24, 26, 27, 39, 46, 51

Funktionen:

CYP 1A, 1B, 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 3A Metabolismus von Xenobiotika

CYP 2G1, 7, 8B1, 11, 17, 19, 21, 27A1, 46, 51 Steroidmetabolismus

CYP 2J2, 4, 5, 8A1 Metabolismus von Fettsäuren

CYP 24 (Vitamin D), 26 (Retinsäure), 27B1 (Vitamin D), ...

Grundtypen der Cytochrom P450 katalysierten Reaktionen

R CH3 R CH2OH(O)

R CH

CH

R' R CH

CH

R'O(O)

1) Aliphatische Hydroxylierung2) Epoxidierung3) Aromatische Hydroxylierung

5) S-Oxidation6) N-Desalkylierung7) O-Desalkylierung8) Desaminierung9) Entschwefelung

4) N-Oxidation

10) Oxidative Dehalogenierung

OOH(O)R NH2 R NHOH

(O)

R S R' R S R'O

R S R'

O

O

(O) (O)

R NH

CH3 R NH

CH2OH

R NH2 HCH-O(O) (O)

+

R O CH3 R O CH2OH

R OH HCH-O(O) (O)

+

R C CH3NH2

R C CH3NH2

OH

R CO-CH3 NH3

(O)+

S C S S C SO

SO=C=S

(O)+

R CH2

X R CH

XOH

R CH

O H-X(O)

+

Die meisten CYPs finden sich in der Leber, aber einige CYPs finden sich auch in extrahepatischen Geweben und tragen dort zum first-pass-Metabolismus und/oder zur lokalen Giftung bei

Die CYPs der Säugetiere finden sich membrangebunden im endoplasmatischen Reticulum

Cytochrom P450 Enzyme

CYP Verteilung

CYP 2C1116%CYP 2E1

13%

CYP 2C66%

CYP 1A68%

CYP 1A213%

CYP 2A64%

CYP 2D62% andere

7%

CYP 331%

Cytochrom P450 Enzyme

Für den Metabolismus von Arzneistoffen sind am wichtigsten das CYP 3A4 gefolgt von CYP 2D6 und CYP 2C9

Beitrag zum Metabolismus

CYP 2D630%

CYP 1A22%CYP 2C9

10%

andere3%

CYP 3A455%

nur in der Leber

auch im Dünndarm

Wichtige Cytochrom P450-Isoenzyme des Menschen

Isozym Induktor Substrate* Anmerkungen

CYP1A1 MC aromat. Kohlenwasserstoffe nicht konstitutiv

MC = 3-Methylcholanthren, PB = Phenobarbital *siehe auch http://medicine.iupui.edu/flockhart

CYP2E1 Ethanol Ethanol, Dapson, Paracetamol

CYP1A2 MC Theophyllin, Koffein, Clozapin, Verapamil konstitutiv, Leber

CYP2B6 PB Cyclophosphamid, Clopidogrel

CYP2A6 Coumarin, Nikotin

CYP2C8 Tolbutamid, r-Mephenytoin, Verapamil

CYP2C9 Warfarin, Diclofenac, Tamoxifen, Naproxen

CYP2D6 Codein, Propafenon, Imipramin, Tamoxifen, Mianserin, Chlorpromazin, Captopril

ca. 40% der Allele bei Kaukasiern verändert

CYP3A4+ A5

Rifampicin,Glucocorti-coide

Verapamil, Nifedipin, Erythromycin, Ciclosporin, Cyclophosphamid,Midazolam, Tamoxifen u.v.a.

höchst exprimiertes CYP in der Leber

CYP2C18 Verapamil

CYP2C19 Omeprazol, Diazepam, Proguanil, Propranolol

oft sind mehrere Enzyme am Metabolismus beteiligt

Weitere Phase-I-Enzyme

Alkoholdehydrogenase (ADH) Enzyme aus der Subfamilie I (ADH 1-3) zu 95% verantwortlich für primären Ethanolabbau

Aldehyddehydrogenase (ALDH) ALDH 1 (Cytosol) und ALDH 2 (Mitochondrien) verantwortlich für weiteren Ethanolabbau zu Essigsäure

Gendefekt der ALDH 2 (häufig bei Asiaten) Flushsyndrom (Palpitationen, Schweißausbruch, Hautrötung, Übelkeit, Erbrechen)

Xanthinoxidase (z.B. Coffein, Harnsäureproduktion)

Monoaminoxidasen (z.B. endogene Catecholamine, Tyramin im Käse)

Diaminoxidasen (z.B. Histamin)

Flavinmonooxygenasen (FMO)5 Isoformen Gendefekt der FMO 3 führt zum Fish-Odor-Syndrom (Abbau von Trimethylamin)

Bildung von Aminoxiden und S-Oxiden zahlreicher Pharmaka, z.B. Imipramin, Phenothiazine, Ephedrin

Reduktasen, Dehydrogenasen, Esterasen, Epoxidhydrolase u.v.a

Phase II-Reaktionen

Konjugat Konjugierte Gruppen Transferase

Glukuronid -OH, -CO2H, -NH2, -NR2, -SH, C-H UDP-Glukuronosyltransferase

Sulfat -OH, -NH2 Sulfotransferase

Glycin/Glutamin -CO2H Glycin-/Glutamin-N-acyl-

transferase

Glutathion Ar-X, Arenoxide, Epoxide, Glutathion-S-Transferase

Carbocationen

Acetyl -OH, -NH2 O-/N-Acetyltransferase

Methyl -OH, -NH2 , -SH, heterocyclischer N Methyltransferase

Beispiele für Phase II-Reaktionen (1)1) Glukuronidierung

NH

C CH3

O

OH

O

OH

OH

OH

HOOC

NH

C CH3

O

O

Paracetamol

UGT

UGT: Glukuronosyltransferasen 2 Familien UGT1 und 2 mit > 25 Enzymen übertragen UDPGA Wirkungsverlust, rasche Ausscheidung über Urin/Galle (Ausnahme z.B. Morphin-6-Gluc)

Dosis-Wirkungskurven von Morphin und Morphin-6-glucuronid nach subkutaner Verabreichung an Mäuse

MorphinMorphin-6-glucuronid

Pro

zen

t T

iere

mit

an

alg

etis

chem

Eff

ekt

Dosis (mg/kg)

subkutan wirkt Morphin-6-glucuronid geringfügig stärker als Morphin

1 5 100

100

20

40

60

80

Dosis-Wirkungskurven von Morphin und Morphin-6-glucuronid nach zentraler Verabreichung an Mäuse

Morphin i.t. i.c.v.

Pro

zen

t T

iere

mit

an

alg

etis

chem

Eff

ekt

Dosis (ng)

i.c.v. = intracerebroventriculär; i.t. = intrathecal

ED50 (ng): 1,4 7,3 663 928

intrathekal wirkt Morphin-6-glucuronid 660 mal stärker als Morphin0

100

20

40

60

80

Morphin-6-glucuronid i.t. i.c.v.

1 10 100 1 000 10 000

Beispiele für Phase II-Reaktionen (1)1) Glukuronidierung

2) Sulfatierung

NH

C CH3

O

OH

O

OH

OH

OH

HOOC

NH

C CH3

O

O

Paracetamol

UGT

UGT: Glukuronosyltransferasen 2 Familien UGT1 und 2 mit > 25 Enzymen übertragen UDPGA Wirkungsverlust, rasche Ausscheidung über Urin/Galle (Ausnahme z.B. Morphin-6-Gluc)

OH O S O

O

O

Phenol Phenylsulfat

SULT

SULT: Sulfotransferasen 3 Familien mit > 20 Enzymen übertragen PAPS (3‘-Phosphoadenosin-5‘-phosphosulfat) Wirkungsverlust, rasche Ausscheidung über Urin/Galle (auch hier Ausnahmen Giftung)

biliär ausgeschiedene Glucuronide im Darm gespalten (Glucuronidasen) enterohepatischer Kreislauf

Beispiele für Phase II-Reaktionen (2)

3) Konjugation mit Glutathion (GSH)

GST: Glutathion-S-Transferasen

4 Familien (A, M, P, T) beschleunigen die Konjugation mit dem Cysteinschwefel des Tripeptids GSH

physiologischer Schutz vor potentiell toxischen, elektrophilen Metaboliten (z.B. Paracetamol, PAH*)

nach Abspaltung von Glutamin und Glycin wird das Cystein acetyliert, es entstehen Mercaptursäuren

Wirkungsverlust, rasche Ausscheidung über Urin/Galle (auch hier Ausnahmen Giftung)

biliär ausgeschiedene Konjugate werden im Darm z.T. gespalten enterohepatischer Kreislauf

Häufig Gendefekte (besonders M und T)

NO2

Cl

Cl

NO2

Cl

SG

+ GSH + HCl

3,4-Dichlornitrobenzol

*PAH = polycyclischen aromatische Kohlenwasserstoffe (hydrocarbons) Kanzerogen in Tabakrauch, Dieselabgas, Grillfleisch etc.

Polymorphismus der N-Acetyltransferasen (NAT)

1912 Meyer und Molly: Synthese von Isoniazid (INH)1952 Robitzek et al.: Entdeckung der antituberkulösen Wirkung 1953 Bönicke und Reif: Erster Hinweis auf Polymorphismus 1962 Evans: Sulfamethazin als Alternative zur Bestimmung des NAT- Polymorphismus1965 Jenne: Cytosolisches Enzym in der Leber als

N-Acetyltransferase charakterisiert

Andere Substanzen, die ebenfalls in der Leber N-acetyliert werden, z.B. p-Aminobenzoesäure und p-Aminosalicylsäure, zeigten diesen Polymorphismus nicht an. Man nannte dieses Enzym NAT1 oder monomorphe NAT; die polymorphe NAT wird NAT2 genannt.

1989 Grant et al.: 2 Isoenzyme in Humanleber charakterisiert, die auf 2 separaten Genen kodiert sind.

1993 Vatsis und Weber: Auch die NAT1 ist polymorph

Geographische Unterschiede bei der NAT2:

Der Anteil langsamer Acetylierer beträgt bei Arabern 80-90%, bei Europäern und Nordamerikanern 40-70%, bei Asiaten 10-20% und bei Eskimos in Kanada nur 5%.

4) AcetylierungBeispiele für Phase II-Reaktionen (3)

Der Koffeinstoffwechsel als Maß für interindividuelle Unterschiede im Arzneistoffwechsel

N

N

N

N

O

O

CH3

CH3

CH3

N

N

N

N

O

O

CH3

CH3

H

N

N

N

N

O

O

CH3

H

H

NH2

N

N

N

O

O

CH3

H

CO

H

NH

N

N

N

O

O

CH3

H

CO

H

C CH3

O

CYP1A2 CYP1A2

???

NAT2

137X

Koffein =1,3,7-Trimethylxanthin

17X 1X

AFMU

12

3 456

78

9

Beeinflusst durch Genetik Umwelt

CYP1A2 + ++ (erhöht durch Rauchen, Grillfleisch, Omeprazol u.a., erniedrigt in Schwangerschaft)NAT2 + (─)Xanthinoxidase ─ +

Molares Verhältnis von AFMU/1X0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1,5 2 2,5 3 >3

0

4

8

12

16

20

AcetyliererstatusA

nza

hl v

on P

rob

and

en

Antimodus

Defiziente Metabolisierer(poor metabolisers, PM)

Normale Metabolisierer(extensive metabolisers, EM)

Intermediäre Metabolisierer(intermediate metabolisers, IM)

Extrem schnelle Metabolisierer(ultrarapid metabolisers, UM)

Molares Verhältnis von 17X/137X0,4 0,8 1,2 1,6 2 2,4 2,8 3,2 3,6 4 >4

0

4

8

12

16

20

N-OxidiererstatusA

nza

hl v

on P

rob

and

en

Variation überwiegend durch Umwelteinflüsse:kein Antimodus definierbar

Cytochrom P450 PolymorphismenEvery human differs (more or less)*

Der Phänotyp kann anhand der aktuellen Aktivität oder anhand der Menge von exprimiertem CYP Enzym bestimmt werden

Der Genotyp definiert sich durch die individuelle Gensequenz

Der Mensch hat zwei Sätze von Chromosomen

Verschiedene Mutationen in einem oder beiden Allelen können zu einer Vielzahl von verschiedenen Phänotypen führen

Die Einteilung in „normal, defizient, intermediär, extrem schnell“ ist nur für Gruppen von sicherer Aussagekraft aber nicht

immer für Individuen

* K. Nagata et al. Drug Metabol. Pharmacokin 3 (2002) 167

Variabilität des Arzneistoffwechsels in EuropaNortriptylin-Dosierung und CYP2D6 Aktivität (Bufuralolhydroxylierung)

Die gebräuchliche Dosierung für „normale“ Metabolisierer (EM = extensive metaboliser; homo-zygoter Wildtyp) berücksichtigt nicht die IMs (intermediate; heterozygot) oder PMs (homozygot inaktiv) und auch nicht die UMs (ultrarapid; 2 und mehr Duplikate des aktiven Enzyms).

1.0 1.50.50.1

150 50050

<00.1Bufuralolhydroxylierung (nmol/min/mg)

Nortryptilin-Dosis (mg)

Standarddosierung

Rel

ativ

e H

äufi

gke

it

EMs

IMs UMsPMs

Betrifft z.B. den Abbau von Amitryptilin, Imipramin, Captopril, Codein, Mianserin, Chlorpromazin, Propafenon, Tamoxifen

CYP 2D6 Polymorphismus:Auswirkungen auf die Pharmakokinetik

UM

PM

IM

EM

Genetischer Polymorphismus und seltene Defekte arzneistoffabbauender Enzyme

Enzym Häufigkeit defizienter Metabolisierer in der europäischen Bevölkerung

CYP 2A6 1 – 2%

CYP 2D6 (Debrisoquin/Spartein Polymorphismus) 5 – 10%

CYP 2C9 ≈ 2%

CYP 2C19 (Mephenytoin Polymorphismus) 1 – 2%

ADH 2 (Alkoholdehydrogenase) 5 – 20%

ALDH 2 (Aldehyddehydrogenase) extrem selten (bei Asiaten bis 50%)

FMO 3 (Flavinmonooxygenase/Fish Odor Syndrom) ??? (selten)

DPD (Dihydropyrimidin-Dehydrogenase) ≈ 0,1% (z.B. für 5-Fluorouracil)

Pseudo- oder Butyrylcholinesterase ≈ 0,05%

Paraoxonase 5 – 10% (Paraoxon ist aktiver Metabolit von E 605 = Parathion)

UGT 1A1 (Glucuronidierung) 5 – 7%

GSTs (Glutathion-S-Transferasen) GST T1 ≈ 38%, GST M1 30 – 60%

NAT2 (N-Acetyltransferasen) ≈ 50% (erhöhte Disposition für Allergien)

TPMZ (Thiopurin-S-Methyltransferase 0,3% (z.B. Azathioprin)

Genotypisierung von fremdstoffmetabolisierenden Enzymen

Microarrays (gene chips) erlauben die gleichzeitige Identifizierung aller klinisch relevanter Allelvarianten

Oligo GEArray® Human Toxicology & Drug Resistance Microarray: OHS-401designed to profile gene expression related to four metabolic processes: cell stress, cell toxicity, drug resistance, and drug metabolism ... panel of 263 key genes.

Apoptosis genes Cell cycle genesCell growth, proliferation and differentiation genes TransportersResponse to stress Chaperones/heat shock proteinsTranscription factors and regulators

Drug metabolizing enzymes:Acyltransferases: ACAT1, CHAT, CRAT, DLAT, HAT1, NAT1, NAT2, NAT5.Methyltransferases: COMT, HNMT, MGMT, NNMT, TPMT, TYMS.Sulfotransferases: CHST1, CHST10, CHST2, CHST3, CHST4, CHST5, CHST6,CHST7, CHST8, GAL3ST1, SULT1A1, SULT1B1, SULT1C1, SULT1C2, SULT1E1,SULT2A1, SULT2B1, SULT4A1, TPST1, TPST2.Oxidoreductases: ACADSB, CAT, CYP11A1, CYP11B2, CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1,CYP20A1, CYP24A1, CYP26B1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6,CYP2E1, CYP2F1, CYP3A4, CYP3A5, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F3, CYP7A1, CYP7B1, CYP8B1, DHFR, DIA1, DPYD, FMO1, FMO4, FMO5, GPX1, GPX2, GSR, HMOX1, HMOX2, MAOA, MAOB, NOS2A, NQO1, POR, PRDX1, PRDX2, PTGS1, PTGS2, SOD1, SOD2, SRD5A2, TBXAS1, XDHGlutathione peroxidases: GPX1, GPX2, GSTA3, GSTA4, GSTM1, GSTM2, GSTM3,GSTM5, GSTO1, GSTP1, GSTT1, GSTT2, MGST1, MGST2, MGST3.

• Wichtigste CYP-Isoenzyme sind CYP 3A4(metabolisiert ca. 50% der durch Metabolismuseliminierten Pharmaka) und CYP 2D6 (ca. 25%)

• Wechselwirkungen möglich durchEnzym-Hemmung ( meist "Wirkungsverstärkung")Enzym-Induktion ( meist "Wirkungsverlust")

• Rauchen, Nahrung (Alkohol, Grapefruitsaft !) oder"harmlose" pflanzliche Mittel (Johanniskraut)berücksichtigen !

Wechselwirkungen am Cytochrom P450 Enzymsystem

Aktuelle Auflistung von CYP Substraten, Induktoren und Hemmstoffen mit Links zur Literatur (pubmed) auf der Webseite http://medicine.iupui.edu/flockhart/

CYP3A4-Inhibitoren und Induktoren (Beispiele)

Inhibition Induktion

Grapefruitsaft Johanniskraut

Orangensaft Phenobarbital

Cimetidin Carbamazepin

Erythromycin Phenytoin

Clarithromycin Rifampicin

Ciclosporin

Itraconazol

Ketoconazol

Nefazodon

Indinavir

Ritonavir

Saquinavir

Induktoren binden am Pregnane X receptor (PXR), der ein Transkriptionsfaktor für die Regulation der CYP3A Genexpression ist

•Johanniskraut (JARSIN® u.a.) induziert die Aktivität von CYP3A4, CYP1A2 und CYP2C9

• Es senkt z.B. die Plasmaspiegel von- Proteasehemmern- oralen Kontrazeptiva- Cumarin-Antikoagulantien- Theophyllin- Ciclosporin

Bei Transplantatempfängern sind unter Einnahme von Johanniskraut (z.B. für die Behandlung einer Cholestase oder einer Depression) akute Abstoßungsreaktionen beschrieben worden,bei hormoneller Kontrazeption ungewollte Schwangerschaften.

Enzyminduktion durch Johanniskraut

• Hyperforin, ein Inhaltsstoff des Johanniskrauts (Hypericum performatum, St. John‘s wort) hat die höchste bisher gemessene Affinität zum PXR (Kd = 27 nM)

http://powernetdesign.com/grapefruit/Enzymhemmung durch Grapefruitsaft

Steigerung der Bioverfügbarkeit des Cholesterinsenkers Lovastatin durch Grapefruitsaft

mit Wasser

mit Grapefruitsaft (doppelt stark, 3×200 ml/Tag)

0

2 4 6 8 10 12

80

20

40

60

0Zeit (Stunden)

Lo

vas

tati

n (

ng

/ml S

eru

m)

Reduktion der Bioverfügbarkeit des ß-Blockers Celiprolol durch Orangensaft

aus Lilja et al., Clin.Pharmacol.Ther. 75:184-90 (2004)

mit Wasser

mit Orangensaft (3 × 200 ml/Tag)

Mittlere Plasmakonzentrationen nach Gabe von 120 mg Fexofenadin (Telfast®) bei 10 Probanden, mit gleichzeitiger Einnahme von entweder 300 ml Wasser, Grapefruitsaft (auf 25% verdünnt oder normal), Orangensaft oder Apfelsaft, gefolgt von der Einnahme vom 150 ml der gleichen Flüssigkeit jede halbe Stunde bis zur 3. Stunde (Gesamtvolumen, 1,2 L).

Reduktion der Bioverfügbarkeit des Antihistaminikums Fexofenadin durch Obstsäfte

aus Dresser et al., Clin Pharmacol Ther 2002;71:11-20

0

200

100

82

300

4 6

Apfelsaft

Fe

xofe

nad

in (

ng

/ml)

StundenEinnahme von 300 bzw. 150 ml Flüssigkeit

25% GrapefruitsaftGrapefruitsaft

Orangensaft

Wasser

Erhöht Leicht erhöht Nicht beeinflusst

Nicotin Warfarin Diazepam

Coffein Lorazepam Chlordiazepoxid

Theophyllin Ethanol Phenytoin

Lidocain Nortryptilin

Propranolol Prednison

Imipramin Prednisolon

Phenazon Dexamethason

Phenacetin Codein

Pentazocin Pethidin

Einfluss des Rauchens auf den Arzneistoffwechsel

Pharmakon Akuter Chronischer Alkoholgenuss

Chlordiazepoxid Vermindert

Diazepam Vermindert

Lorazepam Vermindert

Oxazepam Kein Effekt (?)

Meprobamat Vermindert Gesteigert

Pentobarbital Vermindert Gesteigert

Chloralhydrat Vermindert Gesteigert

Tolbutamid Vermindert Gesteigert

Phenytoin Vermindert Gesteigert

Warfarin Vermindert Gesteigert

Paracetamol Vermindert Gesteigert

Einfluss von Alkohol auf den Arzneistoffwechsel

Das „LADME“-Schema der Pharmakokinetik

L Liberation = Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform

A Absorption = Resorption des Arzneistoffs

D Distribution = Verteilung im Organismus

M Metabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme

E Excretion = Ausscheidung ausdem Organismus

BIOVERFÜGBARKEIT

Kinetische Phase

CLEARANCE

VERTEILUNGSVOLUMEN

Kinetischer Parameter

Die Niere ist das wichtigste Ausscheidungsorgan für hydrophile Pharmaka bzw. deren Metaboliten

große Poren in den Nierenglomeruli (bis 20 kD) erlauben die parazelluläre Permeation = Filtration

tubuläre Rückresorption

lipophile Stoffe werden im Tubulus wieder rückresorbiert und kaum ausgeschieden

bei ionisierbaren Pharmaka hängt die Ausscheidung vom pH des Urins ab alkalischer pH des Urins begünstigt die Ausscheidung saurer Pharmaka

saurer pH des Urins begünstigt die Ausscheidung alkalischer Pharmaka

Renale Ausscheidung

0 4 8 12 160

2

4

6

Zeit (h)

Met

ham

ph

etam

in-A

uss

chei

du

ng

(m

g)

Abhängigkeit der Ausscheidung von Metamphetaminvom pH-Wert des Urins (forcierte Diurese)

saurer UrinpH 4,9-5,3

alkalischer UrinpH 7,8-8,2

Ansäuern mit Ammoniumchlorid,

Alkalisieren mit Natriumbikarbonat

Die Niere ist das wichtigste Ausscheidungsorgan für hydrophile Pharmaka bzw. deren Metaboliten

große Poren in den Nierenglomeruli (bis 20 kD) erlauben die parazelluläre Permeation = Filtration

tubuläre Rückresorption

lipophile Stoffe werden im Tubulus wieder rückresorbiert und kaum ausgeschieden

bei ionisierbaren Pharmaka hängt die Ausscheidung vom pH des Urins ab alkalischer pH des Urins begünstigt die Ausscheidung saurer Pharmaka

saurer pH des Urins begünstigt die Ausscheidung alkalischer Pharmaka

tubuläre Sekretion

Pharmaka/Metaboliten (MM < 400–500) werden durch aktiven Transport über verschiedene Transporter für organische Anionen- und Kationen aktiv sezerniert ABC-Transporter MDR1, MRP2

Renale Ausscheidung

Bestimmung der Clearance mit Inulin

Inulin wird frei filtriert und praktisch nicht rückresorbiert oder sezerniert.

Die relative Clearance erlaubt den Vergleich der Nierengängigkeit von Pharmaka.

Die Clearance aber sagt nichts über den Mechanismus einer im Vergleich zu Inulin erhöhten bzw. erniedrigten Ausscheidung aus.

In der Leber erfolgt die Exkretion von Pharmaka/Metaboliten

(MM > 400 – 500) durch aktiven Transport über verschiedene

Transporter für organische Anionen- und Kationen.

Wichtig für konjugierte Metaboliten, z.B. Glucuronide, die

häufig im Darm gespalten werden und zur Rückresoption des

sogenannten Aglycons und damit zu einem

enterohepatischer Kreislauf führen.

Biliäre Ausscheidung

Intestinale SekretionIm Darm werden manche Pharmaka/Metaboliten durch ABC-Transporter wie das P-Glykoprotein (MDR1) sehr effektiv nach der Aufnahme wieder in das Lumen zurück sezerniert.

Häufig gekoppelt mit CYP3A4

Induktoren von CYP3A4 induzieren auch das P-Glykoprotein (z.B. Johanniskraut)

geringe Bioverfügbarkeit z.B. von HIV-1-Proteinaseinhibitoren.

Akut kann sich durch Hemmung des P-Glykoproteins (Grapefruit-, Orangensaft, Johanniskraut, Chinidin u.a.) die

Bioverfügbarkeit erhöhen.

Signifikante Erhöhung derBioverfügbarkeit von Morphin1 h nach 300 mg Chinidin oral

L Liberation = Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform

A Absorption = Resorption des Arzneistoffs

D Distribution = Verteilung im Organismus

M Metabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme

E Excretion = Ausscheidung ausdem Organismus

BIOVERFÜGBARKEIT

Kinetische Phase

CLEARANCE

VERTEILUNGSVOLUMEN

Kinetischer Parameter

Pharmakokinetik im engeren Sinn: zeitlicher Verlauf der Konzentration eines Pharmakons im Organismus

Zum Begriff der Bioverfügbarkeit

xxx

Nur der ins systemische Blut gelangende Anteil des Pharmakons ist bioverfügbar und kann wirksam werden !

* In der Regel wird jedoch die Lunge nicht berücksichtigt, weil nur zwischen intravenöser Gabe und anderen Applikationsformen unterschieden wird

*

Hepatischer first pass Effekt

Metabolisierung (v.a. Cytochrom P450)

„Extraktion“ aus dem Pfortaderblut

Gastrointestinaler first pass Effekt

Metabolisierung

ABC-Transporter z.B. MDR1 = P-Glykoprotein (P-gp)

Pulmonaler first pass Effekt

Metabolisierung

„first-pass“-Effekt:

Bereits beim ersten Durchgang („first pass“) durch die Leber (Darm und

Lunge) wird ein beträchtlicher Anteil eines Pharmakons aus dem Blut

extrahiert und / oder metabolisiert

Der „first pass“-Effekt

Dermal

Rektal

Buccal

Magen

Dünn- undDickdarm

Oral

i.v.

s.c.

i.m.Injektion

Gewebe

Lunge

venöses Blut

Leber

arterielles Blut

Epithel der Schleimhäute

Kapillarepithel

Inhalation

i.a.

Bedeutung der Aufnahmewege und der Applikation für den First-Pass-Metabolismus

von Fremdstoffen

Pharmakokinetik von NDBA in Ratten nach Applikation über 5 verschiedene Wege

i.v. intravenös

i.a. intraarteriell

i.p.v. in die Portalvenei.d. intraduodenal

s.c. subcutan

0

20

40

60

80

ND

BA

im P

lasm

a (n

g/m

l)

0 20 40 60 80 100 120

Zeit (min)

i.v. 8,1 56

i.p.v. 6,4 21

AUC Extraktion0–2 h (%)

i.a. 18,3 -50 mg/kgInfusion in10 min

i.d. 4,2 34 50 mg/kg

s.c. 0,8 200 mg/kg

NDBA = N-Nitrosodibutylamin, ein Blasenkanzerogen, das in Gummiwaren vorkommt

AUC = Fläche unter der Kurve (c x t)

Applikationsart und Zeitverlauf der Wirkstoffkonzentration

Bioverfügbarkeit und „Fläche unter der Kurve(AUC = area under the curve)

Unabhängig von der Applikationsart ist die AUC

proportional der ins systemische Blut gelangten Menge

proportional der bioverfügbaren Menge

Das Prinzip der „korrespondierenden Flächen“ (Dost) erlaubt die Quantifizierung der absoluten und relativen Bioverfügbarkeit

Fläche unter „i.v.“ Kurve ist gleich Fläche unter „per os“ Kurve

orale Bioverfügbarkeit = 100%

Absolute Bioverfügbarkeit

F = AUC i.v.

AUC Präparat

Relative Bioverfügbarkeit

F = AUC Präp. B

AUC Präp. A

Bioverfügbarkeit ist nicht gleich Bioäquivalenz

Cmax

Bioäquivalent sind nur zwei Arzneimittelzubereitungen (z.B. Generika), wenn sie neben der gleichen AUC auch eine weitgehend gleiche Anflutungszeit und –geschwindigkeit haben, d.h. die maximal erreichbare Konzentration Cmax zur gleichen Zeit tmax erreicht wird.

minimale therapeutisch wirksame Konzentration

• hoher „first pass“-Effekt niedrige Bioverfügbarkeit

• „first pass“-Effekt durch Dosiserhöhung nicht immer zu überspielen Bsp. Lovastatin BV 5% ja; Lidocain BV 35% nein !!

• „first pass“-Effekt u.U. sättigbar Bsp. Fluorouracil überproportionale Zunahme der Bioverfügbarkeit bei

Dosiserhöhung

Bioverfügbarkeit und „first pass“-Effekt

1500 mg oral

750 mg i.v.

25

50

75

100

125

20 40 600 120 180Zeit (min)

750 mg oral

Flu

oro

ura

cil

im

Pla

sm

a (

µg

/ml)

Steigerung der Bioverfügbarkeit durch Zugabe einer zweiten Substanz, die den „first pass“-Effekt herabsetzt

Leberfunktion und „first-pass-Effekt“

Bei hoher hepatischer Extraktion führen kleine Veränderungen zu erheblichen Änderungen der Bioverfügbarkeit !

erhebliche interindividuelle Unterschiede der BV möglich

BV bei Alten

BV bei Lebererkrankungen (Zirrhose !)

BV bei Einnahme mit Mahlzeiten 

BV durch Hemmstoffe von CYP und P-gp (Bsp.: Grapefruitsaft)

L Liberation = Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform

A Absorption = Resorption des Arzneistoffs

D Distribution = Verteilung im Organismus

M Metabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme

E Excretion = Ausscheidung ausdem Organismus

BIOVERFÜGBARKEIT

Kinetische Phase

CLEARANCE

VERTEILUNGSVOLUMEN

Kinetischer Parameter

Pharmakokinetik im engeren Sinn: zeitlicher Verlauf der Konzentration eines Pharmakons im Organismus

Ein 80 kg schwerer Mann bekommt 100 mg eines Pharmakons: 100 mg/80 kg = 1,25 mg/kgDer Wasserverteilungsraum beträgt 62,5% oder 50 Liter

100 mg

C = 2 mg/LV = 1,25 : 2 = 0,625 [L/kg]

50 L

Zum Begriff des „scheinbaren“ VerteilungsvolumensDefinition: V = M / c V = Verteilungsvolumen

M = Menge des Pharmakons im Organismus (mg/kg) c = Konzentration des Pharmakons im Plasma (mg/L)

Das Verteilungsvolumen ist ein Proportionalitätsfaktor zwischen der im Organismus vorhandenen Menge eines Pharmakons und seiner Plasmakonzentration. Sie ist damit eine Hilfsgröße in der Pharmakokinetik mit der Dimension L/kg

100 mg

C = 1 mg/LV = 1,25 : 1 = 1,25 [L/kg]

50 L

100 mg

C = 20 mg/LV = 1,25 : 20 = 0,0625 [L/kg]

50 L

Eine höhere Konzentration in einem anderen Kompartment (z.B. durch Proteinbindung oder bessere Löslichkeit im Fett) verdoppelt das scheinbare Verteilungsvolumen

Verbleibt das Pharmakon im Blut, dann erniedrigt sich das scheinbare Verteilungsvolumen um das Zehnfache

Pharmakon L/kg

Heparin 0,06Insulin 0,08Tolbutamid 0,1Warfarin 0,2Ampicillin 0,3Theophyllin 0,4Isoniazid 0,6Phenytoin 0,6Ethanol 0,65Paracetamol 1,0Pentobarbital 1,8Procainamid 2,0Morphin 2,0Chinidin 2,3Propranolol 3,0Lidocain 3,0Pethidin 3,5Digoxin 7,0Imipramin 15,0Chlorpromazin 20,0

Scheinbare Verteilungsvolumina einiger Pharmaka

verbleibt weitgehend im Plasma (Volumen = 0,04-0,6 L/kg)

verteilen sich gleichmäßig im Plasma und

Interstitium (Körperwasser-Volumen = 0,6 L/kg)

hohe Leberextraktion (Proteinbindung)

hohe Lipidlöslichkeit

Gleich hohe Proteinbindung in Plasma und Geweben (≈ 90%): das Verteilungsvolumen gibt keine Auskunft über die Verteilung innerhalb eines Flüssigkeitsraums (z.B. Plasma oder Körperwasser)

L Liberation = Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform

A Absorption = Resorption des Arzneistoffs

D Distribution = Verteilung im Organismus

M Metabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme

E Excretion = Ausscheidung ausdem Organismus

BIOVERFÜGBARKEIT

Kinetische Phase

CLEARANCE

VERTEILUNGSVOLUMEN

Kinetischer Parameter

Pharmakokinetik im engeren Sinn: zeitlicher Verlauf der Konzentration eines Pharmakons im Organismus

Zum Begriff der Clearance (CL)

Der Körper ist kein „verschlossenes Gefäß“

Die pro Zeiteinheit eliminierte Menge eines Pharmakons ist in weiten Grenzen proportional zur Plasmakonzentration.

Die Summe aus renaler und extrarenaler Clearance (v.a. durch Metabolisierung) ergibt die totale Clearance

CLtot = CLren + CLnonren

Der Proportionalitätsfaktor ist die Clearance:

M/t = c . CL M/t = Menge des pro Zeiteinheit aus dem Organismus eliminierten Pharmakons (mg/h) c = Konzentration des Pharmakons im Plasma (mg/L)

Die Clearance hat die Dimension L/h, d.h. sie gibt an wie viel Liter des Plasmas pro Stunde vom Pharmakon „befreit“ werden

Die totale Clearance lässt sich aus der AUCPlasma, der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve ableiten:

CLtot = M / AUCPlasma

Die renale Clearance lässt sich aus der AUCUrin, der Fläche unter der Urinkonzentrations-Zeit-Kurve ableiten:

CLren = M / AUCUrin

Aus der Differenz zwischen totaler und renaler Clearance lässt sich die extrarenale Clearance ableiten:

CLnonren = CLtot - CLren

Bestimmung der Clearance (CL)

Veralte

t ! ! !

Klassisches pharmakokinetisches Modell

Modernes pharmakokinetisches Modell

c = PlasmakonzentrationCL = ClearanceV = Verteilungsvolumen

ErhaltungsdosisDE/t = c . CL

Dosis, mit der es gelingt, eine therapeutisch wirksame Konzentration aufrechtzuerhalten

SättigungsdosisDS = c . V

Dosis, die nötig ist, um eine bestimmte therapeutische Konzentration zu erreichen

Zum Begriff der Halbwertszeit

pro Zeiteinheit verringert sich die Konzentration im Plasma jeweils um die Hälfte, wenn die Eliminationsmechanismen nicht „überfordert“ sind Kinetik 1. Ordnung. Wirdpro Zeiteinheit stets die gleiche Menge eliminiert Kinetik nullter Ordnung, z.B. Ethanol.

0 1 2 3 4 5 6 70

1

2

3

4

5

6

7

8K

on

zen

tra

tio

n im

Pla

sm

a

Stunden

Zum Begriff der Halbwertszeithalblogarithmische Darstellung (natürlicher Logarithmus zur Basis e = 2,718)

Ko

nze

ntr

ati

on

im P

las

ma t½ t½ t½t½

10 2 3 74 65Stunden

0,5

1

2

4

8

Zum Begriff der terminalen Halbwertszeit

Bei halblogarithmischer Darstellung zeigt sich oft eine zweite langsamere Eliminationsphase, die terminale Halbwertszeit. Häufig trägt diese Phase mehr zur AUC bei, man spricht von der dominierenden Halbwertszeit.

-Phase (Umverteilung)

ß-Phase(Elimination)

Pharmakokinetik von Gentamicin bei Patienten mit unterschiedlicher Nierenfunktion

Die Halbwertszeit der initialen Phase hängt stark von der Nierenfunktion ab

Die terminale Halbwertszeit der Phase zeigt kaum eine Abhängigkeit von der Nierenfunktion, geschwindigkeitsbestimmend ist hier die Rückverteilung aus Geweben

zunehmend eingeschränkteNierenfunktion

Zum Begriff der terminalen Halbwertszeit

-Phase (Umverteilung)

ß-Phase(Elimination)

Es gibt auch Stoffe mit drei Halbwertszeiten, z.B. POPs = persistent organic pollutants (Dioxine, PCBs etc), die sich nach der ersten Umverteilung (ß-Phase) langsam in das Fettgewebe umverteilen und dann nur noch sehr langsam eliminiert werden ( -Phase).

-Phase(Elimination)

Wochen/Monate/Jahre

Mittlere Halbwertszeit 6,9 Jahre

TCDD Konzentrationen in der Ranch Hand-Kohorte und in Seveso-Opfern

Michalek et al. (2002) J. Exp. Anal. Environ. Epidemiol. 12:44-53

Minimum:10 pg/g Blutfett

Hintergrund-belastung< 4 pg/g

Ranch Hand = Vietnamveteranen (N = 97)

Seveso (N = 29)

SättigungsdosisDS = c . V

ErhaltungsdosisDE/t = c . CL

Modernes pharmakokinetisches Modell

Halbwertszeitt1/2 = 0,7 . V / CL

(0,7 ~ 0,693 ~ ln 2)

Aus der Gleichung folgt, dass die Clearance aus Halbwertszeit und Verteilungsvolumen berechenbar ist. Dies bedeutet aber nicht, dass sie von diesen Faktoren „abhängt“.

Richtig ist:die Halbwertszeit hängt von Clearance und Verteilungs-volumen ab, sie ist umso länger je größer V und umso kürzer je größer CL. Man nennt die Halbwertszeit einen hybriden pharmakokinetischen Parameter!

Pharmakokinetische Parameter von Diazepam und Warfarin

Diazepam Warfarin

Verteilungsvolumen (L) 120 8

Clearance (L/h) 2,7 0,16

Halbwertszeit (h) 32 34

Trotz erheblicher Unterschiede in Verteilungsvolumen und Clearance ergibt sich in etwa die gleiche Halbwertszeit !

Beispiele eines unausrottbaren (?) pharmakokinetischen Missverständnisses

„... Als Maßeinheit hat die Clearance Volumen pro Zeit (ml/min)und die Formel:

Cl = Vd • kel

Sie ist also auch abhängig von der Größe des Verteilungsvolumens“

(Aus einem Buch über klinische Pharmazie (1992)

„Änderungen in der Clearance (CL = Vd ke) können auf zwei Ursachen beruhen:

A. Änderungen des Verteilungsvolumens Vdoder

B. Änderungen der Eliminationsgeschwindigkeit ke bzw. dem Reziprokwert HWZ.

(Aus einem Pharmakologiebuch (1988)

Richtig ist: Die Clearance „hängt“ nicht von Verteilungsvolumen oder Halbwertszeit ab !

Gleichgewichtseinstellung bei Dauerinfusion

Zufuhr und Elimination halten sich die Waage50%

75%

87,5%94%

97,25

V

Gleichgewichtseinstellung bei Zufuhr von Einzeldosen

80 mg alle 8 h = 10 mg/h

Infusion 10 mg/h

Infusion 10 mg/h

Gleichgewichtseinstellung bei intermittierender Zufuhr der Erhaltungsdosis

80 mg alle 8 h = 10 mg/h 40 mg alle 4 h = 10 mg/h

Einfluss des Verteilungsvolumens auf den Konzentrationsverlauf eines Pharmakons im Plasma bei Zufuhr der Erhaltungsdosis

Patient mit kleinerem Verteilungsvolumen:Erreicht höhere Maximalwerte, die aber wegen der kürzeren Halbwertszeit (proportional zum Verteilungsvolumen !) rascher abfallen.Die mittlere Konzentration ist gleich, die „Ausschläge“ sind größer !

Steady-state-Serumkonzentration (Css) und Erhaltungsdosis (DE/t) von Phenytoin: überproportionaler Anstieg der Css

bei Patient C: Erhöhung der DE/tum Faktor 1,5erhöht Css um mehr als das Vierfache

)(

1

nonrenren CLCL

Zufuhr / EliminationsleistungssC

ssC

d.h. die mittlere Konzentration im steady state (Css) hängt ab

• von der pro Zeit zugeführten Dosis (“Dosierungsgeschwindigkeit“ D/)

• von der Bioverfügbarkeit (F)

• von der Eliminationsleistung (Clearance CL)

• Sie ist unabhängig vom Verteilungsvolumen !

• Das Verteilungsvolumen bestimmt nur die Größe der “Ausschläge“ um die mittlere Konzentration

Das “Grundgesetz“ der Pharmakokinetik

DF

Änderungen der Pharmakokinetik im Alter - Praktische Konsequenzen

Parameter Änderung im Alter mögliche Konsequenzen

BIOVERFÜGBARKEIT Ausmaß der Resorption weitgehend normal

Zunahme der Bioverfügbarkeit bei Pharmaka Verringerung der oralen Dosismit ausgeprägtem "first pass"-Effekt möglich

VERTEILUNGS- Abnahme bei Pharmaka, die sich vorwiegendVOLUMEN im Körperwasser verteilen evtl. Anpassung einer Einmal-

bzw. SättigungsdosisZunahme bei Pharmaka, die sich ins Fettgewebe verteilen

PROTEINBINDUNG Änderungen der Bindung an Plasmaproteine Keine Dosisanpassung nötig;möglich zu beachten beim "drug

monitoring"

RENALE verringert Verringerung der Erhaltungsdosis CLEARANCE entsprechend der

Kreatininclearance

HEPATISCHE oft verringert, aber keine generellen gegebenenfalls Verringerung der CLEARANCE Vorhersagen möglich Erhaltungsdosis

HALBWERTSZEIT Veränderungen entsprechend den Ände- je nach Ursacherungen von Verteilungsvolumen und / oderClearance

Th

eop

hyl

lin

-Cle

aran

ce (

mL

/h/k

g)

125

50

75

25

0Früh- und

NeugeboreneKleinkinder(0,5-8 Jahre)

(>50 Jahre)

100

0

10

20

30

Th

eop

hyl

lin

-Erh

altu

nsd

osi

s (m

g/k

g/T

ag)

Erwachsene(<50 Jahre)

Änderungen der Pharmakokinetik mit dem AlterAuswirkung auf Clearance und Erhaltungsdosis von Theophyllin

Bis zu 50% eingeschränkte Nierenfunktion, obwohl Plasmacreatinin noch im Normbereich liegt

Obergrenze des Normbereichs