REZIDIV DER GRUNDERKRANKUNG IM TRANSPLANTAT · Diabetes mellitus Typ II Chronische Nierenerkrankung...

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CAMPUS INNENSTADT

MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK IV – NEPHROLOGISCHES ZENTRUM

REZIDIV DER GRUNDERKRANKUNG IM TRANSPLANTAT

M. Fischereder

Nephrologisches Zentrum der LMU München

Medizinische Klinik und Poliklinik IV

Transplantationszentrum der LMU München

NEPHROLOGISCHES ZENTRUM

MEDIZINISCHE KLINIK IV

KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®

AGENDA

Größe des Problems

Rezidivrisiko nach Indikation für eine NTX

Selten aber vermeidbar

23.04.20192

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URSACHEN EINES TRANSPLANTATVERLUSTES (10J)

Tod mit funktionierendem Transplantat (15-37,6%)

IFTA - CNI-Toxizität

Chronische Rejektion (20%)

Akute Rejektion (-4,1%)

Rekurrenz der Grunderkrankung (insgesamt in ca. 50%

der Patienten mit Rekurrenz)

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MEDIZINISCHE KLINIK IV

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INDIKATIONEN FÜR EINE NTX (2016+2017)

Zystische Nierenkrankheit

Diabetes mellitus Typ I

Diabetes mellitus Typ II

Chronische Nierenerkrankung

chronische Nephritis

rezidivierende Hämaturie

Hypertonie

Nephrotisches Syndrom

TIN

med. induziert

DSO Jahresbericht 2016 und 2017

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DIABETES MELLITUS

N = 4913

Nachbeobachtung 12 – 114 Monate

Bioptisch gesicherte DN bei 10 Patienten (0,2%)

Problematik allenfalls bei jungen Patienten mit Diabetes

mellitus I relevant

Hariharan S, Transplantation 1999

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Characteristica

Diabetes mellitus I

SPK/PAK vs. IAK, Zürich

N = 94 (SPK/PAK) vs. 34 (IAK)

Insulinfreiheit (5J):

73.6% vs. 9.3%

10-Jahres-Patientenüberleben

SPK/PAK 88.5%

SIK/IAK 65.4%

(P = 0.004).

INSELZELL-TRANSPLANTATION VS. PANCREAS TRANSPLANTATION

Lehmann R, Diabetes Care 2015

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REKURRENTE GN – MULTIVARIATE ANALYSE

N = 17549, NTX 1985 – 2014

GN als Ursache der Dialysepflichtigkeit bei 6579 (45%)

Risikofaktoren für eine Rekurrenz

Allen PJ, Kidney Int 2017

92: 461-469

Risikofaktor HR 95% CI P-Wert

Alter (pro Jahr) 0,96 0,95-0,97 < 0,001

IS mit Prednisolon 0,54 0,37-0,76 < 0,001

IS mit Tacrolimus 0,89 0,67-1,12 0,27

Ischämiezeit (pro Stunde) 0,98 0,96-0,99 <0,001

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REKURRENTE GN UND 5-JAHRES-TX-ÜBERLEBEN

N = 17549, NTX 1985 – 2014

GN als Ursache der Dialysepflichtigkeit bei 6579 (45%)

5-Jahres-Ü

IgAN (37,9% der NTX-Empfänger) 58%

FSGS (21,3% der NTX-Empfänger) 57%

Membranöse GN (5,4 % der NTX-Empfänger) 59%

MPGN (5,5% der NTX-Empfänger) 30%

Allen PJ, Kidney Int 2017

92: 461-469

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IGAN

UNOS/OPTN

9690 Patienten mit IgAN und erster NTX 2000-2014

Competing risk analysis für Tx-Verlust durch IgAN-

Rezidiv

2831 mit frühem Steroidentzug

6859 mit Steroid Erhaltungstherapie

191 / 1238 Transplantatverlusten durch IgAN-Rezidiv

Leeaphorn N, Transpl Int 2018

31(2): 175-185

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IGAN

Leeaphorn N, Transpl Int 2018

31(2): 175-185

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IGAN

Leeaphorn N, Transpl Int 2018

31(2): 175-185

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IGAN-REZIDIV UND NTX-VERLUST (MULTIVARIAT)

Leeaphorn N, Transpl Int 2018

31(2): 175-185

Faktor SHR 95% KI p-Wert

Steroid 0,666 0,482-0,921 0,014

Alter 0,979 0,966-0,992 0,002

Dialyse-> NTX

0-1 Jahre 2,005 1,304-3,083 0,002

1-3 Jahre 1,642 1,040-2,591 0,033

> 3 Jahre 0,947 0,533-1,681 0,852

Lebendspende 0,688 0,486-0,974 0,014

Spenderalter 1,001 0,989-1,013 0,891

NEPHROLOGISCHES ZENTRUM

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PATHOGENESE / THERAPIE DER IGAN

Hit 1 Galactose-defizientes IgA1

Hit 2 Antiglycan-AK

Hit 3 Immunkomplexbildung und –ablagerung

Hit 4 ECM- und Zytokinproduktion

. . .

Complementaktivierung

Magistroni R, Kidney Int 2015

88:974)

NEPHROLOGISCHES ZENTRUM

MEDIZINISCHE KLINIK IV

KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®

IGAN

Immunhistochemischer IgA-Nachweis häufig

IgA-Nachweis in der NTX-Biopsie ≠rekurrente IgAN

Inzidenz rekurrenter IgAN: 5,1% (5J), 11% (15J)

Höhere Rekurrenzraten bei Alter < 40 J

NTX-Verlust durch Rekurrenz in ca. 15% der Patienten

Therapie bei Rekurrenz wie bei Erkrankung der

Eigennieren:

1. Supportiv

2. Supportiv

Immunsuppression mit Steroid protektiv (SHR 0,666)

Leeaphorn N, Transpl Int 2018

31(2): 175-185

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MEMBRANÖSE GN

PLA2R

Jiang SH, BMC Nephrol 2018

19: 344

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MEMBRANÖSE GN - RITUXIMAB

Autor / Jahr

n Follow-up Ergebnis NTX-Verlust

Gallon / 2006

1 3 Jahre eGFR stabil nein

El Zoghby / 2009

8 2 Jahre 6/8 response n.r.

Sprangers / 2010

4 6,5 Jahre Stabilisierung nein

Debiec / 2012

1 6 Monate Stabilisierung n.r.

Spinner / 2015

3 2 Jahre Remission nein

Ishiwatari / 2018

1 3 Jahre PR -> CR nein

Gesamt 18 PR / CR 0

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MEMBRANÖSE GN

Bioptisch klar zu identifizieren (Serologie: PLA2R-AK)

Inzidenz rekurrenter MN: 10% (5J), 18% (15J)

NTX-Verlust durch Rekurrenz in ca. 41% der Patienten

Therapie wie bei primärer Erkrankung

Immunsuppression mit Steroid potenziell protektiv

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FSGS

Histopathologie: H.-J. Groene

Jiang SH, BMC Nephrol 2018

19: 344

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FSGS – IST KEINE ERKRANKUNG

Form Mechanismus IS Rezidiv

Primär zirkulierender Faktor teilweise ja

Sekundär Nephronzahl vermindert nein potenziell

(maladaptiv) Nephron stress (Reflux) nein potenziell

andere Ursachen (OSAS) nein potenziell

(viral) HIV / CMV (+) / EBV (+) nein potenziell

(Med.ind.) DAAV, mTOR-I, Heroin, INF ? potenziell

Genetisch renal limitiert nein nein

syndromal nein nein

De Friese AS, J Am Soc Nephrol 2018

29: 759-774

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FSGS REZIDIV – THERAPIE MIT PE

Autor/Jahr Kollektiv n Responder Nach-beobachtung

Paglialona/2015 Päd. 9 9 n.b.

Pradham/2003 Päd. 6 4 n.b.

Garcia/2006 Gem. 9 6 n.b.

Fench/2008 Gem. 2 2 n.b.

Setla/2011 Gem. 4 3 n.b.

Gonzalez/2011 Gem. 17 15 n.b.

Haas/1998 Gem. 3 2 2 Jahre

gesamt 50 41 unklar

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THERAPIE REKURRENTER FSGS

Prospektive Beobachtungsstudie

66 Patienten mit FSGS (42 Pat. mit erster NTX)

Alter > 18 Jahre

NTX 2008 – 2015

Alter 29,9 Jahre (18-59J)

Diagnose FSGS -> Dialyse 4 (0-9) Jahre

Alasfar S, Transplantation 2018

102(3): e115

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THERAPIE REKURRENTER FSGS

64 Pat. mit primärer FSGS

Rezidiv: 38 Pat. (59%), nach 1,25 Monaten

Therapie:

38 Pat.: PP (10x) + IVIG, + Rituximab (20 Pat.)

8 Pat. längere PP (16 – 35 x)

4 Pat.: viel längere PP (2-3 / Woche, 1-2 J.)

Ansprechen: 35 Patienten

Rezidiv: 14 Patienten

NTX-Verlust: 8 Patienten

Alasfar S, Transplantation 2018

102(3): e115

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FSGS REZIDIV UND PROPHYLAKTISCHE PE

57 Kinder mit FSGS und NTX

Post NTX PE vs. Keine PE

Inzidenz 27 bzw. 26%

Verghese PS, Pediatr Transplant 2018

22: e13154

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FSGS / MPGN

Bioptische Diagnosestellung schwierig

(DD sekundäre Formen)

Beginn oft unmittelbar post-NTX

Inzidenz rekurrenter FSGS: 7,3% (5J), 11% (15J)

Inzidenz rekurrenter MPGN: 11,8% (5J), 19% (15J)

Höhere Rekurrenzraten bei Alter < 40J

NTX-Verlust durch Rekurrenz in ca. 50% der Patienten

Therapie wenig erfolgreich

Immunsuppression mit Steroid potenziell protektiv

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SELTEN – ABER WICHTIG:KH *1960/W

Terminale Niereninsuffizienz bei hämolytisch-urämischem

Syndrom (HUS)

Z. n. Hämodialysepflicht seit 1997

Z. n. 1. Nierentransplantation am 1999 (LSP Ehemann),

unmittelbarer NTX-Verlust bei Rekurrenz des HUS

DD CNI-induziertes HUS

Z. n. 2. Nierentransplantation am 08.09.2006,

unmittelbarer NTX-Verlust bei Rekurrenz des HUS

DD vaskuläre Rejektion

Z. n. 3. Nierentransplantation am 29.05.2010,

unmittelbarer NTX-Verlust bei Thrombose der V. renalis

DD problematische Gefäßanastomose

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© Dr. Weiss, LMU, Inst. für Pathologie

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2012: 4. NTX MIT ECULIZUMAB BEI aHUS

1999 2006 2009 2012 2019

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TMA

Inzidenz gesamt ca. 5,6 / 1000 Patienten

DD de novo Erkrankung DD Rekurrenz

Pädiatrische Erstmanifestation vs. Adulte Form

(?STEC-HUS vs. aHUS?)

Kinder: kein erhöhter NTX-Verlust

Erwachsene:

Beginn oft früh nach NTX

5-Jahres-NTX-Überleben: 62% (vs. 79%)

Pathophysiologisch relevant: aHUS

Therapie: Complementinhibition essentiell

Tanriover N, Transplant Direct 2015

1(10): e41

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10-JAHRES NTX-VERLUST NACH GRUNDERKRANKUNG (UNOS)

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

35,0

40,0

45,0

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Diabetes

Hypertension

Glomerulonephritis

Other cause

2018 ADR Reference Tables

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FAZIT

Nur wenn die Grunderkrankung bekannt ist, kann das Risiko

einer Rekurrenz abgeschätzt werden.

Eine Rekurrenz struktureller Nierenerkrankungen (ADPKD,

Alport, CAKUT) ist nur bei betroffenem (Lebend)Spender zu

erwarten.

Das Risiko für einen Transplantatverlust durch rekurrente

diabetische Nephropathie ist sehr gering.

Unter Immunsuppression mit Steroid treten weniger IgAN-

Rezidive im Transplantat auf (Korrelation).

PLA2R-AK binden auch im Transplantat – Rituximab wirkt auch

nach NTX (kasuistisch).

FSGS ist durch unterschiedliche Mechanismen bedingt.

aHUS rezidiviert nach NTX – Eculitzumab wirkt auch nach NTX.