Sayana, Yaz, Qlaira: Indikationen, Wirkungen, Nebenwirkungen C Tempfer Klinische Abteilung für...

Sayana, Yaz, Qlaira: Indikationen, Wirkungen, Nebenwirkungen

C Tempfer

Klinische Abteilung für Allgemeine Gynäkologie und Gynäkologische OnkologieUniversitätsfrauenklinik Wien

Qlaira®

• Neues orales Kontrazeptivum

• Östradiolvalerat/DienogestÖstradiolvalerat statt

Ethinylöstradiol26 Tage-Regime + 2 Plazebos2008 zur Zulassung eingereicht

Qlaira®

Qlaira®

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

2mg 3mg

Day

Phase

Eval

DNG

Placebo

1 2a 2b

1mg

3 4

3mg 2mg

Qlaira®

Qlaira®

Qlaira®

• Rationale: mögliche Vorteile E2V vs. EE2Schnellere MetabolisierungGeringerer Enfluss auf Leber (Hämostase, SHBG)Geringerer Einfluss auf LipidmetabolismusGeringere Bioverfügbarkeit

Studien

Studien

Unadjusted PI (patient plus method failure):

18-35 years: 0.94 18-50 years: 0.73

Adjusted PI (method failure):

18-35 years: 0.39 18-50 years: 0.33

poster presentation at ESC in Prague 2008

Studien

Studien

Studien

Studien

Metabolic effects and haemostasis vs. Trigynon® (ACOG in 05/2008)

Haemostasis vs. Microgynon® (ESC in Prague and ESHRE in Barcelona)

Studien

Studien

• Lower number of bleeding/spotting days with Qlaira compared to low-dose EE2 pills (Miranova)

• Shorter and lighter withdrawal bleeding• Higher share of women without bleeding (20% per cycle

with Qlaira vs. to 8% with EE2/LNG)

(poster presentation at ESC in Prague 2008)

Studien

Studien

• Bleeding pattern Intracyclic bleeding/spotting:

Slightly increased with Qlaira compared to low-dose EE2 pills; light intensity

0

10

20

30

40

90

100

1† 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Cycle

Wom

en (%

)

Studien

• Contraceptive efficacy comparable to other COCs

• Safety and tolerability profile

• Minimal metabolic impact, lowest liver estrogenicity (E2 vs. EE2)

• Qlaira versus Miranova (20 µg EE2 / 100 mg LNG):

• Shorter and lighter bleeding

• Increased rate of non-bleeding cycles

• Increased rate of spotting

Characteristics Qlaira®

• Fakten 104 mg/0.65 ml Injektionsspritze s.c. alle 3 Monate (91±7 Tage) 30% Reduktion der MPA-Dosis Pearl Index? Effektivität in Abhängigkeit von Alter, BMI? Amenorrhoerate? Nebenwirkungsprofil? Dysmenorrhoe/Endometriose?

SayanaSayana®®

• Fakten s.c. vs. i.m.

langsamer, gleichmässiger, geringere Dosis unterdrückt Gonadotropine kontrazeptive Wirkungsschwelle innerh. 24h keine zusätzliche Verhütung – d1-5 Menses nach OC: d1-7 nach letzter Pille

SayanaSayana®®

PharmakokinetikPharmakokinetik

• Innerhalb v. 24h den notwendigen Serumspiegel erreicht

1 Jain J. et al. Contraception 2004;70(1):11-18.2 Rahimy et al. Contraception 1999;60:209-214.

Kontrazeptive Wirksamkeits-Schwelle (0,2 ng/ml)2

SAYANA™ (n=42)

0 50 100 150 200

Mitt

lere

MPA

Ser

um-

Kon

zent

ratio

n (n

g/m

l)

Time (days)

0

1

2

3

4

InjektionsstelleInjektionsstelle

• Serum MPA Konzentration-Zeit-Profil pro Injektionsstelle

Mea

n (S

D) M

PA S

erum

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

Time (days)

2.5

2

1.5

1

0.5

0 30 60 90 120

0

Thigh Abdomen

Toh YC et al. Clin Ther. 2004;26:1845-1854.

OvulationOvulation

Toh YC et al. Clin Ther. 2004;26:1845-1854.

OvulationOvulation

Jain J et al. Contraception 2004;70:11-18.

• 3 Populationen n=1065 (1 Jahr); n=722 (1 Jahr); n=266 (2 Jahre) 18-49a; 18-35a MPA s.c. alle 91±7 Tage Amenorrhoerate

nach 12 Monaten: 52-64%nach 24 Monaten: 71%

kein Unterschied – BMI

BlutungsmusterBlutungsmuster

Arias et al. 2006

Arias et al. 2006

Arias et al. 2006

Alter, BMIAlter, BMI

• 2 Populationen n=1787; USA/EU/Asien 36 PZ in N-Am, S-Am (n=722); 64 PZ Eu, As

(n=1065) 18-49a; 16 023 Monatszyklen kumulative Schwangerschaftsrate Einfluss von Ethnie, Alter, BMI

KontrazeptionKontrazeption

Population/BMIPopulation/BMI

Jain et al. 2004

Studie beendet489/722 (68%); 856/1065 (80%)

Amenorrhoerate 55% nach 12 mos Pearl-Index: 0 Nebenwirkungsprofil adäquat AEs: Gewicht, Cephalea, Akne, Libido Gewichtszunahme: 1.7 (± 4.5)kg n. 12 mos

ErgebnisseErgebnisse

EffizienzEffizienz

Studie beendet489/722 (68%); 856/1065 (80%)

Amenorrhoerate 55% nach 12 mosAEs

NebenwirkungenNebenwirkungen

• Gewichtszunahme gering; im Mittel 1.5kg/12 mos manche Individuen nehmen stark zu

Mainwaring et al. 1995>LNG n=44; MPA n=22; Norethindron p.o.

(n=5) für 12 mos

GewichtszunahmeGewichtszunahme

• Gewichtszunahme gering; im Mittel 1.5kg/12 mos manche Individuen nehmen stark zu

Mainwaring et al. 1995>LNG n=44; MPA n=22; Norethindron p.o.

(n=5) für 12 mos>kein signifikanter Unterschied>1 Frau +60 pds, 1 Frau +40 pds

GewichtszunahmeGewichtszunahme

GewichtszunahmeGewichtszunahme

• n=240 (Le et al. 2009)

prospektiv; 36 mos Beobachtung Prädiktor

Gewichtszunahme nach 6 Monaten >5%>¼ vs. 3/4 der Frauen >0.6 vs. 8.0kg n. 12 mos>1.48 vs. 10.9kg n. 24 mos>2.49 vs. 11.0kg n. 36 mos

BMI <30, Parität, Appetit

GewichtszunahmeGewichtszunahme

GewichtszunahmeGewichtszunahme

GewichtszunahmeGewichtszunahme

• Ovulation nach Absetzen 97.4% nach 1 Jahr früheste Ovulation nach 1 Woche erste Ovulation im Mittel n. 30 Wochen

OvulationOvulation

Jain et al. 2004

Banks et al. 2001 17 Studien Gestagenkontrazeption; n=1529

(Anwenderinnen), n=2086 Kontrollen 68% der Daten: MPA

Ergebnis: BMD-Reduktion 0.5-1

KnochendichteKnochendichte

KnochendichteKnochendichte

Simon & Shulman 2006 BMD-Verlust 2-4a danach Stabilisierung bei -5% BMD (0.5 SD) Therapieende prämenopausal - BMD

in der Postmenopause: kein Unterschied ever vs. never

KnochendichteKnochendichte

• Knochendichteverlust (Rahman 2010)

n=95; DMPA; >5% BMD loss n. 24 mos 45/95 (47%) >5% BMD loss

Multivariate Analyse Smoking OR 3.9 (1.3-12.0) +Calcium intake OR 0.8 (0.6-0.9) +Parity OR 0.5 (0.3-0.8)

PrädiktorenPrädiktoren

• Knochendichte (BMD) Abnahme 104 mg vs 150 mg DMPA

Total Hip BMD

SAYANADepo-Provera CI

150 mgP-

value*

Year 1 Median % Change

-1.40 (n=166)

-1.95 (n=162) 0.165

Year 2 Median % Change

-3.30 (n=106)

-3.60 (n=101) 0.724

Lumbar Spine BMD

SAYANADepo-Provera CI

150 mgP-

value*

Year 1 Median % Change

-2.35 (n=166)

-3.40 (n=162) 0.021

Year 2 Median % Change

-4.30 (n=106)

-5.00 (n=102) 0.191

*Between-group difference (Kruskal-Wallis test)

Kaunitz AM et al. Abstract COGI; 2005; Athens, Greece.Jain J. OBG Management Aug.2005; Vol.17, No.8: 33-43

Geringere Abnahme in der Hüfte, signifikant geringere Abnahme im Lendenwirbelbereich im ersten Jahr der Anwendung

KnochendichteKnochendichte

• Knochendichte (BMD)

WHO-Statement1:… „Es gibt keinen Grund zur Beschränkung in der Anwendung und Dauer von DMPA bei Frauen im Alter von 18-45 Jahren. […] überwiegen die Vorteile der Anwendung gegenüber den theoretischen Bedenken punkto Frakturrisiko.“…

In über 30 Jahren der Anwendung von DMPA konnte keineerhöhte Frakturinzidenz festgestellt werden.2

Allgemeine Empfehlungen zum Thema Knochengesundheit:Risikofaktoren: Alkohol, Nikotin, Essverhalten,Bewegungsmangel,…Nutzen-Risiko-Abwägung, Ausreichend Calcium und Vit-D Zufuhr wird Frauen jedes Alters empfohlen

1 WHO statement on hormonal contraception and bone health, Contraception 73 (2006), 443-4442 Westhoff C. Contraception 2003; 68:75-87

KnochendichteKnochendichte

• Kardiovaskuläres Risiko

- DMPA ist nicht mit erhöhtem Risiko venöser oder arterieller kardiovaskulärer Risken verbunden1 – im Vergleich zu COC´s

kein Zusammenhang mit thrombotischen oder thromboembolischen Erkrankungen

Contraceptive

Odds Ratio (95% Confidence Interval)

StrokeAcute Myoc.

Infarction Venous Thromboembolism

cOCs 1.412

(0.90-2.2)4.56

(2.30-9.06)4.324*†

(2.88-6.49)DMPA 150 mg 0.931

(0.58-1.48)0.521

(0.06-4.38)1.271

(0.63-2.57)

*Significantly increased from never-users as a reference group †For women <35 years of ageCOC = combined oral contraceptive

1. WHO. Contraception 1998;57:315-324. 2. WHO. Lancet. 1996;348:505-510. 3. WHO. Lancet. 1997;349:1202-1209. 4. WHO. Lancet. 1995;346:1575-1582.

SicherheitSicherheit

SayanaSayana®®::Geringe MPA-DosisGeringe MPA-DosisMaximale kontrazeptive EffizienzMaximale kontrazeptive EffizienzNebenwirkungsrateNebenwirkungsrateAmenorrhoerate Amenorrhoerate Geringer BMD-VerlustGeringer BMD-VerlustEndometrioseEndometriose

ZusammenfassungZusammenfassung

SayanaSayana®®::Geringe MPA-DosisGeringe MPA-DosisMaximale kontrazeptive EffizienzMaximale kontrazeptive EffizienzNebenwirkungsrateNebenwirkungsrateAmenorrhoerate Amenorrhoerate Geringer BMD-VerlustGeringer BMD-VerlustEndometrioseEndometriose

ZusammenfassungZusammenfassung

SayanaSayana®®::Geringe MPA-DosisGeringe MPA-DosisMaximale kontrazeptive EffizienzMaximale kontrazeptive EffizienzNebenwirkungsrateNebenwirkungsrateAmenorrhoerate Amenorrhoerate Geringer BMD-VerlustGeringer BMD-VerlustEndometrioseEndometriose

ZusammenfassungZusammenfassung

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ZusammenfassungZusammenfassung

SayanaSayana®®::Geringe MPA-DosisGeringe MPA-DosisMaximale kontrazeptive EffizienzMaximale kontrazeptive EffizienzNebenwirkungsrateNebenwirkungsrateAmenorrhoerate Amenorrhoerate Geringer BMD-VerlustGeringer BMD-VerlustEndometrioseEndometriose

ZusammenfassungZusammenfassung

YAZYAZ®® – mehr als nur eine Pille? – mehr als nur eine Pille?

• Zulassung als Kontrazeptivum03.2006 von der FDA07.2008 von der österreichischen Behörde

• Zulassung für die Behandlung moderater Akne10.2006 von der FDA

• Zulassung für die Behandlung emotionaler und physischer Symptome verbunden mit PMDD bei Frauen mit Verhütungswunsch

01.2007 von der FDA • Approved für alle 3 Indikationen in US, Südafrika,

Asien und einigen Europäischen Ländern

YAZYAZ®®

• YAZ® wird 24 Tage lang täglich eingenommen, gefolgt von einer 4-tägigen Einnahmepause (24/4 Schema)

Das einnahmefreie Intervall ist somit kürzer• YAZ® ist pro 28-Tage-Zyklus 3 Tage länger antimineralokortikoid und

antiandrogen wirksam

• Durch die 31-Stunden Halbwertszeit von DRSP1 erstreckt sich die Aktivität in das einnahmefreie Intervall

1. Blode et al., 2000

YAZYAZ®® bei Akne bei Akne

• Zwei Placebokontrollierte Studien insgesamt 1.072 Teilnehmern über 6 Zyklen durchgeführt

• Teilnehmerinnen 14 - 45 Jahren alt mittelschwere Akne

• In beiden Studien zeigte YAZ® im Vergleich zu Placebo eine signifikant (p<0.0001) größere Abnahme der entzündlichen, nicht entzündlichen und Gesamt-Akneläsionen zum Ausgangswert

Die grösste Reduktion zeigte sich bei Frauen zwischen 14 und 22 Jahren.

Koltun et al. 2008; Lucky et al. 2006, Maloney et al. 2007

Effektive Besserung der Akne mit YAZEffektive Besserung der Akne mit YAZ®®

Koltun et al. 2008; Lucky et al. 2006, Maloney et al. 2007

0

Red

uktio

n de

r Akn

eläs

ione

n (%

)

-10

-20

-30

-40

-50

-60

Baseline Zyklus 1 Zyklus 3 Zyklus 6

YAZ® Studie 1YAZ® Studie 2

Placebo Studie 1Placebo Studie 2

YAZYAZ®® effektive Verringerung aller Akneläsionen effektive Verringerung aller Akneläsionen

p=0.0076

Koltun et al. 2008; Lucky et al. 2006, Maloney et al. 2007

p=0.0269

p=0.0269

Ver

ände

rung

der

D

urch

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A

knev

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sion

en v

om

Aus

gang

swer

t

Komedonen

p=0.0002p=0.0002

p=0.0119

p=0.0693

Papeln PustelnoffeneKomedonen

geschlossene

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

p=0.0016

offene Komedonen

geschlossene KomedonenPapeln Pusteln

YAZ® Placebo

Studie 2 Studie 1

Definition von PMDDDefinition von PMDDDefinition von PMDD • Laut der 4. Ausgabe des Diagnostischen und Statistischen Handbuchs Psychischer

Störungen (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Diseases, DSM IV) müssen für die Diagnostizierung von PMDD zumindest fünf der folgenden Symptome prämenstruell auftreten (eines davon muss ein Kernsymptom* sein)2

- Ausgeprägt depressive Verstimmung* - Konzentrationsschwierigkeiten - Ausgeprägte Beklemmung/Anspannung* - Lethargie/Müdigkeit - Ausgeprägt seelische Labilität* - Veränderter Appetit/ - Ausgeprägter Ärger/Reizbarkeit* Heißhungerattacken - Vermindertes Interesse an den üblichen - Schlafstörungen Aktivitäten* - Gefühl der Überforderung - Körperliche Symptome (z.B. Spannungsgefühl in den Brüsten, Blähungen) • Symptome in den meisten Zyklen im letzten Jahr (retrospektive Bestätigung) und in

mindestens zwei Zyklen als prospektive Bestätigung • Symptome treten 5 Tage vor Einsetzen der Menstruation auf und gehen innerhalb

weniger Tage nach Einsetzen der Menstruation zurück • Deutliche Beeinträchtigung der Arbeit/Freizeitaktivitäten/zwischenmenschlichen

Beziehungen

1. DSM-IV, 2000

YAZYAZ®® bei PMDD – Crossover Studie bei PMDD – Crossover Studie

• Frauen werden für drei Behandlungszyklen randomisiert

• Nach der Wash-out Phase eines behandlungsfreien Zyklus gehen sie in die drei Zyklen der jeweils anderen Behandlung

• Veränderungen werden mit DRSP und Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) -Skala bewertet

Frauen zwischen18 – 40 JahrenPMDD bestätigt

YAZ®

n=232

Zufallsverteilung

YAZ®

n=34

YAZ®

n=19Placebo

n=20

Wash-out cycle

Pearlstein et al. 2005

Placebon=30

YAZYAZ®® – –

Veränderungen der gesamten Veränderungen der gesamten DRSPDRSP

• Mit YAZ® wird zum Ende beider Behandlungsperioden ein stärkerer Rückgang der DRSP Punkte beobachtet als mit einem Placebo

BL71.3

BL69.8

BL257.5

–40

–30

–20

–10

0

10

DR

SP

Wer

t

YAZ®

Placebo

Ausgangswert:* 71.3 69.8 57.5 40.0

Behandlungs-ende

Periode 1

Behandlungs-ende

Periode 2

Beide Behandlungs-

zyklen

*Ausgangswerte im Verhältnis zu den Werten vor jeder Behandlungsperiode (der ersten oder zweiten) Pearlstein et al. 2005

PMDD Crossover Studie – signifikante Reaktionen mit YAZPMDD Crossover Studie – signifikante Reaktionen mit YAZ®®

• Reaktionsraten ( 50% Senkung der DRSP Werte) lagen bei 42.9% mit YAZ® vs. 19.5% mit einem Placebo

• Reaktion auf Behandlung (signifikante oder sehr spürbare Verbesserung der CGI-I Skala) mit YAZ® war mehr als doppelt so hoch wie mit einem Placebo

Pearlstein et al. 2005

CGI-I Reaktion

Ant

eil d

er F

raue

n, d

ie a

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ie B

ehan

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g re

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rt ha

ben

(%) 80

70

60

50

40

30

20

10

0YAZ® Placebo

YAZYAZ®® bei PMDD – bei PMDD – Verbesserungen der LebensqualitätVerbesserungen der Lebensqualität

• Teilnehmer beider Studien füllten den validierten Fragebogen zur Lebensfreude und -zufriedenheit aus “Endicott Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire” (Q-LES-Q)

• Einheiten werden mit Zahlen von 1 – 5 bewertet, wobei die höhere Zahl für eine bessere Lebensqualität steht

• Gleiche Verbesserungen wurden in beiden Studien beobachtet1,2

• Verbesserungen werden auch beobachtet in den Werten der Skala zu prämenstruellen Spannungen “Premenstrual Tension Scales” (p<0.05 vs. Placebo in beiden Studien)1,2

Ver

ände

rung

der

Aus

gang

slag

e

Q-LES-Q Einheiten 1–14 (Studie der Parallelgruppe)1

1. Yonkers et al. 2005; 2. Pearlstein et al. 2005

YAZ® Placebo

16

14

12

10

8

6

4

2

0

* *p<0.05

Na+/water retentionK+ elimination

Angiotensin II

Aldosterone

- Increased plasma volume- Increased blood pressure in susceptibles

- Water retention-related symptoms (edema, bloating, weight gain, breast tension)

Progesterone

Angiotensin I

Renin substrate(angiotensinogen)

Renin

+ Estrogen

Renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS)Renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS)

Drospirenone

DrospirenonDrospirenon

Drospirenon :

• Blockiert Aldosteron-Rezeptor

Natrium-/Wasserausscheidung, Gewichtsstabilisierung,Blutdruckstabilisierung

Reduziert PMS

• Antiandrogene Aktivität

Fette, Insulin Sensitivität, Haut

Mean percentage change in body weight from Mean percentage change in body weight from baselinebaseline

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26

% c

hang

e

Yasmin® (n = 310)

150 µg desogestrel/30 µg ethinylestradiol(n = 317)

Foidart et al., 2000

Cycles

p < 0.0001

Archer D et al. Submitted 2005 (modified)

Body weightBody weight

-1.5

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

1 3 7 10 13Cycle number

Change frombaseline in mean bodyweight, kg

Estradiol 1 mg (n=220)ANGELIQ (n=221)

Change in the incidence of somatic symptoms in the luteal Change in the incidence of somatic symptoms in the luteal phasephase

*p<0.001 Apter D et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2003;8:37–51

**

Baseline After 6 cycles of Yasmin®

Thromboserisiko?Thromboserisiko?

Dezember 2009:

„Die jetzt vorliegenden Studien belegen, dass Spironolacton …. gegenüber LNG, … ein 1,6 bis 2fach erhöhtes Thromboserisiko haben.“

• In users of oral contraceptives containing drospirenone we found an incidence of venous thromboembolism of 7.9 per 10 000 woman years and an adjusted rate ratio of 1.64 (1.27 to 2.10) when compared with oral contraceptives containing levonorgestrel, ….

BMJ 2009;339:b2890

The importance of comparing new users with long term users (EURAS-Studie)

OC1 OC2

Time

Event Rate

Comparison between long term and short term users

VTE Incidence Rate vs. Time

No OC, 5M

OC A, 3M OC A, 5M

No OC

Inci

denc

e

Time

Actual Incidence

Example: No OC

VTE/

10,0

00 W

Y

0

10

20

30

40

50

60

EURAS results: Impact of age and BMI on VTE risk during OC EURAS results: Impact of age and BMI on VTE risk during OC useuse

57,1

33,0

22,9

53,1

22,217,5

19,2

6,23,1

Age

BMI<25 25-39 40+

<25[25-30[

30+

EURAS: Preferential prescribing of Yasmin to women with risk factors for VTE

0

4

8

12

Obesity Obesity among starters

DRSPLNGOther OC

%

RR 1.6 RR 2.4 0

4

8

12

Obesity Obesity among starters

DRSPLNGOther OC

%

RR 1.6 RR 2.4

YAZ™YAZ™

• Ist ein niedrig dosiertes, effizientes orales Kontrazeptivum mit 3 mg Drospirenon und 20 g EE und dem 24/4-Tage Schema

• Ist bei Frauen mit Kontrazeptionswunsch sehr gut zur Behandlung mittelschwerer Akne geeignet

• Ist das erste kombinierte orale Kontrazeptivum, das klinisch nachweisbar bei der Behandlung emotionaler und physischer Symptome von PMDD signifikant wirksam ist

• Drospirenon - Thromboserisiko