Senologie Teil 1+2 - Universitätsklinikum Freiburg · Geschätzt ca. 10-20 % der im Screening...

Senologie Teil 1+2

HauptvorlesungSommersemester 2011

Dr. T. Erbes, Dr. M. Földi, Dr. S. Mayer, Prof. Dr. E. Stickeler

Universitäts-Frauenklinik Freiburg

Gliederung der Vorlesung:

• Anatomie der Brustdrüse• Angeborene Störungen, Fehlbildungen• Mammadiagnostik• Gutartige Erkrankungen der Brust• Bösartige Erkrankungen: Das Mammakarzinom

EpidemiologieRisikofaktorenGrundlagen der Therapie(Systemtherapie im Detail: Vorlesung Prof. Stickeler)

Erkrankungen der weiblichen Brust

Anatomie und Physiologie der Brustdrüse

Brustdrüse besteht aus 15-20 Lappenjeder Lappen besteht aus 10-15 Läppchen (Lobuli)+ hat einen einzelnen Milchgang (Ductus lactiferus)allseits in Fettgewebe eingebettetFixation an der Thoraxwand / im Fettgewebe durch bindegwebigeAufhängebänder (Coopersche Lig.)

Morphologische Funktionseinheit:Terminale duktulo-lobuläre Einheit

(TDLE)

Aufbau eines Lobulus

Setzt sich aus Sekretionszellen,einem Lumen und Myoepithelzellen, die Milch aus dem Lobulus pressen, zusammen.Alle Zellen haben sich azinös

(beerenartig) um das Lumengruppiert.Das Lumen hat einen

Ausführungsgang, den Terminal ductus. Dieser mündet in den Ductuslactifer.

Gefäßversorgung der Brustdrüse

3 BereicheMedial durch die Rr.perforantes aus der A. thoracicainternaLateral und kranial aus der A.thoracica lateralis und der A. thoracoacromialis aus der A. axillarisAn der Basis aus Ästen der Interkostalarterien

Lymphgefäße der Brustdrüse

Entlang der Blutgefäße und vor allem lateral zur AxillaDer mediale Bereich wird zu den Mammaria-interna-Gefäßen drainiert

Anatomie und Physiologie der Brustdrüse

Lymphabfluß:Drainage überwiegend in axilläre LN

Level I

Level II

(Level III)

Die Brust in den Lebensphasen der Frau...1. Embryonalmonat:Streifenförmige Verdickung der Epidermis = Milchleiste.Erstreckt sich von der oberen bis zur unteren Extremität.2. Embryonalmonat:Milchleiste bildet sich bis auf einen kleinen Teil in der Brustregion wieder zurück.5. Fetalmonat:Einwachsen der Milchleiste in das darunterliegendeMesenchym mit Ausbildung von 16-24 Aussprossungen, die jeweils Knospen erzeugen und am Ende der Fetalzeit kanalisiert werden..

Entwicklung und Ausreifung der Brustdrüse

Pränatal

Die Brust in den Lebensphasen der Frau...

Juvenil

Geburt:Eversion zur Brustwarze durch Proliferation desMesenchyms

Ruhephase: Tanner I (keine fühlbare Brustdrüse, der Warzenhof folgt den Hautkonturen der umgebenden Brust.)

Entwicklung und Ausreifung der Brustdrüse

Geburt

Tanner II:Die Brustknospe entwickelt sich, Brustdrüsengewebe beginnt tastbar zu werden; der Warzenhof ist leicht vergrößert. Tanner III:Die Brust beginnt sich zu wölben, das Drüsengewebe ist größer als die Grenzen des Warzenhofes. Dieser vergrößert sich weiter, bleibt aber in einer Ebene mit dem umgebenden Gewebe. Tanner IV: Brustgröße und Erhebung nehmen zu, die Brustwarze und der Warzenhof heben sich von der Brustkontur ab. Tanner V:Die Brust erreicht ihre Endgröße, der Warzenhof bildet wieder eine Ebene mit der Brustkontur, aus der nur die Brustwarze hervorsteht

Anatomie und Physiologie der Brustdrüse

Pubertät

Anatomie und Physiologie der Brustdrüse

Geschlechtsreife, Nullipara

Zyklische Veränderungen der Brust:Erweiterung der Acini, erhöhte Wasserretention, Größenzunahme und Brustspannen in der 2. Zyklushälfte

Anatomie und Physiologie der Brustdrüse

Funktionelle Ausreifung der Brustdrüse:Schwangerschaft und Stillzeit

Erst durch Eintritt einer Schwangerschaft wird die Brustdrüse zum funktionstüchtigen Organ umgebaut

1. Trimenon: ÖstrogenAussprossen, Verzweigung und Kanalisation der Milchgänge2. Trimenon: ProgesteronAuskleidung der Alveolen mit einschichtigem, kubischem Epithel;Größenzunahme des Organs3. Trimenon, peripartal, Stillzeit: Prolaktin, OxytocinProlaktin: MilchbildungOxytocin: stimuliert Myoepithel zur Kontraktion (Milchtransport)

Anatomie und Physiologie der Brustdrüse

Menopause, Klimakterium

Zunehmende Atrophie:Involution = fettige / bindegewebige Degeneration des Drüsengewebes („Abnahme der Brustdichte“)

Beispiel:Mikromastie

Beispiel:Makromastie

Gutartige Brusterkrankungen

• Entzündliche Brusterkrankungen• Gutartige Tumore • Mastodynie• Zysten• (Fibrozystische Mastopathie)

Entzündliche Brusterkrankungen

Mastitis puerperalis = In Zusammenhang mit Stillen

• Häufigste entzündliche Brusterkrankung• > 90% Staph. aureus• Kindlicher Mundraum -Rhagaden Warzenhof -kanalikuläre und/oder intersitielle Ausbreitung• Rötung, Schwellung, Dolenz, ggf. Fieber• Komplikation: Abszeß

Therapie:• Entleerung der Brust und Hemmung der Laktation

(Dopaminagonisten; Bromocriptin)• Bei Fieber: Antibiotika (z.B. Cephalosporin)• Physikalisch: Ruhigstellen (Hochbinden) und Kühlen der Brust• Bei beginnender Abszedierung: Wärme, Einschmelzung fördern• Abszeß: Punktion; ggf. operative Spaltung

Entzündliche Brusterkrankungen

Mastitis puerperalis = In Zusammenhang mit Stillen

Entzündliche Brusterkrankungen

Mastitis non-puerperalis = Nicht in Zusammenhang mit Stillen

SeltenÜberwiegend AnaerobierRisikofaktor RauchenTherapie: Antibiose

Cave: Ausschluß maligner Prozeß (inflammatorisches Mamma-CA)- wenn keine Besserung auf Antibiose, Bildgebung und großzügig Punchbiopsie

Gutartige Tumore

Am häufigsten: FibroadenomAltersgipfel um 30 JahreMultiples Auftreten möglichDerber, gut verschieblicher Tumor, verdrängendes WachstumNach histologischer Sicherung klinische Verlaufskontrollen möglich

Therapie: ExzisionIndikationen:

SymptomeGrößenwachstumAtypien in der StanzbiopsieWunsch der Patientin

Beispiel:Fibroadenom

Mastodynie

= Brustschmerzen• Uni- oder bilateral• Häufig zyklisch: Brustspannen prämenstruell• Ggf. im Rahmen hormoneller Dysregulation (relativer

Östrogenüberschuß)•Ggf. bei Fibrozystischer Mastopathie•Ggf. bei Makromastie

Maßnahmen:Ausschluß Organpathologie (z.B. Entzündung, Zyste, Tumor)Ausschluß internistischer/orthopädischer (Tietze-Syndrom)/ neurologischer/Psychosomatischer UrsachenGestagen-haltiges GelGgf. Ausgleich von Hormonschwankungen („Pille“)

Fibrozystische Mastopathie

• Zystisch-fibrosierende Umbauprozesse des Drüsenparenchyms• Bindegewebsvermehrung: Fibrose• Duktektasien, Zysten• Kein Krankheitswert, „Normvariante“• Zystenpunktion bei Beschwerden oder bei neu aufgetretenen

Zysten in der Postmenopause• Häufigste gutartige Veränderung der Brust

Proliferative epitheliale Hyperplasie:Duktal/LobulärMit Atypien: gesteigertes Mamma-Ca Risiko (x5)Atypische duktale Hyperplasie: OP-IndikationEngmaschige Vorsorge mit jährlicher Mammographie

Früherkennung

Mammadiagnostik

Methoden:• Selbstuntersuchung der Brust• Ärztliche Brustuntersuchung• Goldstandard Mammographie• Mammasonographie• MR-Mammographie• Gewebeproben

Abklärung bei Beschwerden

und/oder BefundenBrustkrebs-Früherkennung Screening

Bedeutung der Früherkennung

• Höhere Überlebenschancen • Mehr brusterhaltenden Operationen• Günstigere kosmetische Resultate• Weniger medikamentöse Therapien nach der Op• Geringere Behandlungskosten

Methoden der Früherkennung:Selbstuntersuchung

Wer? Alle Frauen > 20 Jahre

Wann? 1x pro MonatMöglichst immer am selben Tag:- 1 Woche nach Beginn der Periode

- Nach Ausbleiben der Periode am jeweils gleichen Tag im Monat

Methoden der Früherkennung:Selbstuntersuchung

1. Betrachten Sie beide Brüste im Stehen vor einem Spiegel

Wie?

2. Tasten Sie Ihre rechte Brust mit der linken Hand und umgekehrt (vordere Abschnitte der mittleren 3 Finger)- im Stehen (Arme erst hängend, dann

über den Kopf gehoben)- im Liegen

3. Tasten Sie beide Achselhöhlen

Methoden der Früherkennung:Selbstuntersuchung

• Neu aufgetretene Formveränderungen

• Neu aufgetretene Hautveränderungen

Betrachten Sie beide Brüste im Stehen vor einem Spiegel

→ Hauteinziehung ?→ Rötung ?→ Veränderungen der Brustwarze ?

Methoden der Früherkennung:SelbstuntersuchungTasten Sie beide Brüste systematisch ab

Jeweils 3 „10 Cent-Stück“ große Kreisbewegungen (leichter, mittlerer, starker Druck)Konzentrische Kreise, Mäander („Rasenmäher“)Begrenzungen:Oben: SchlüsselbeinUnten: UmschlagfalteMitte: BrustbeinAußen: Mitte Achselhöhle

Methoden der Früherkennung:Selbstuntersuchung

Achten Sie dabei auf:

• Verhärtungen („Knoten“)• Verschieblichkeit

- gegen den Brustkorb- gegen die Haut

• Brustwarze: entleert sich auf Druck Flüssigkeit (klar? milchig? blutig?)

Methoden der Früherkennung:Selbstuntersuchung

• Am Besten bei hängenden Armen

• Achten auf:Verhärtungen, Knoten(vergrößerte Lymphknoten)

Tasten Sie bei Achselhöhlen systematisch ab

Methoden der Früherkennung:Selbstuntersuchung

Methoden der Früherkennung:Vorsorgeuntersuchungen

Jährliche Krebsfrüherkennungs-untersuchungen

Kassenleistung (bzgl. Brustkrebs; ab 30J.) • Ärztliche Brustuntersuchung• Mammographie bei Auffälligkeiten

Die ärztliche Brustuntersuchung

• trägt 50-70% zu dem Wert einer kombiniertenklinischen Brust- und Mammographieunter-suchung bei

• Zahl der entdeckten Mammakarzinome in Kombination mit Mammographie um 5-20%

MammographieDerzeit die einzige als wirksam anerkannte Methodefür die Erkennung von Brustkrebsvorstufen und früherTumorstadienSenkung der Brustkrebssterblichkeit ist wissenschaftlich belegt, optimal zwischen 50. und 70. Lebensjahr

Individueller Nutzen der Mammographieüberwiegt ab dem 40. Lebensjahr die Risiken der Strahlenbelastung

Mammographie

Deutsches Mammographie-Screening (Reihenuntersuchung)

• 10 Mio. teilnahmeberechtigte Frauen zwischen 50. und 70. Lebensjahr

• Schriftliche Einladung / Befundzustellung per Post

• Befundung immer durch 2 Ärzte

• Keine klinische Untersuchung, kein Gespräch

• Programmverantwortlicher Arzt (PVA) entscheidet über weiteres Vorgehen

Mammographie-ScreeningNachteile

• Falsch-positive Diagnosen („falscher Alarm“), unnötige Gewebsproben

• „Überdiagnosen“ („Brustkrebs hätte unentdeckt nicht zum Tod geführt“)

Geschätzt ca. 10-20 % der im Screening entdeckten Mammakarzinome, v.a. langsam wachsende Karzinome älterer Frauen und Karzinom-Vorstufen, die nie zum „echten“ Krebs geworden wären

• Übertherapie• Verängstigung / Verunsicherung

Brusterhaltende Operation in Abhängigkeit von der

TumorgrößeZeitraum < 2 cm

%> 2 cm

%Alle%

Bis 1987 20 5 10

Bis 1993 56 26 42

Seit 2002 84 56 73

Fazit: Je kleiner der Tumor, umso höher die Rate an brusterhaltenden Operationen

Brustkrebs-DiagnostikWie wird ein auffälliger Tastbefund oder eine auffälligeVorsorge-Mammographie weiter abgeklärt?

Auffälliger Befund:Ist es Brustkrebs ???

Sich „ein Bild machen“:Die Bildgebung

Die Gewissheit:Gewebeprobe (Biopsie)

Diagnostik:Mammographie

Röntgenuntersuchung der BrustGoldstandard zur Abklärung von Brustveränderungen

•1. Zyklushälfte•Aufnahmen in mind. 2 Ebenen•Veränderungen im Millimeterbereich•Mikrokalk (nicht tastbar!)•Strahlenbelastung: 0,5mSv („Natürliche Strahlung“: ca. 4 mSv/Jahr)

Diagnostik:Brust-Ultraschall

Wichtige ergänzende Brustuntersuchung

Abbildung von Strukturen mit Hilfe von Schallwellen

•Unterscheidung: Knoten oder Zyste•Beliebig wiederholbar, keine Strahlenbelastung•Gesteuerte Gewebegewinnung(Biopsien)•Untersuchung der Achselhöhle, ggf. Lymphknotenpunktion

Ultraschall

UltraschallAls alleinige Screening-Methode ungeeignet

Zusatzuntersuchung zur Abklärung unklarer Befunde

Bei Frauen < 40. Lebensjahr und Brustbeschwerden ist dieUltraschalluntersuchung die Methode der 1. Wahl

Kernspintomographie (mit Kontrastmittel)

Ergänzende Methode bei

unklaren mammographischen BefundenBefunddiskrepanz (Tastuntersuchung / Mammographie)hohem Ausgangsrisiko (Genetik, Familie)bestimmten Wachstumsformen (lobuläres Karzinom)

Kernspintomographie (mit Kontrastmittel)

Keine StrahlenbelastungHöhere Kosten

Diagnostik:Kernspin-Tomographie

• Untersuchung von Geweben mit Hilfe von Magnetfeldern

• Kontrastmittel-Aufnahme und Kinetik• Kein Routine-Verfahren• Einsatz nur bei bestimmten Fragestellungen*• Problem: oft „falsch positiv“( Sensitivität 95%,

Spezifität ca.30%)

*GKV: 1) Z.n. BEO oder Rekonstruktion, Rezidivausschluß durch kein anderes diagnostisches Verfahren möglich; 2) CUP-Syndrom: pos. axilläre LN ohne Befund in der Brust, Primärtumorsuche

Die Diagnose stellt immer der Pathologe!!!

Diagnostik:Gewebeproben

• Minimal invasiv: - Feinnadelpunktion- Gewebestanzen

• Offene Biopsie: Operation in Vollnarkose, meist nach Markierung des auffälligen Bezirkes (Drahtmarkierung)

Möglichkeiten der Gewebegewinnung:

Diagnostik:Zytologie

Ultraschall-gesteuerteFeinnadelpunktion Zyste

Fibroadenom

Stellenwert:Lymphknotendiagnostik!!

Diagnostik:Gewebeproben

Stanzbiopsie:

• Ultraschall-gesteuert• Mammographie-gesteuert

(Stereotaktische Vakuumbiopsie)

• MRT-gesteuert

Diagnostik:Gewebeproben

„Offene“ Brustbiopsie

z.B.:Auffälliger

Mikrokalk in der Mammographie; Stereotaxie nicht durchführbar

Das Mammakarzinom

Brustkrebshäufigkeit

• Jede 10. Frau betroffen • Ca. 58.000 Neuerkrankungen / Jahr in Deutschland• Altersgipfel: 50 – 70. Lebensjahr• Auftreten u.a. abhängig von Risikofaktoren

– Genetik (familiäre Belastung)– Fettleibigkeit / keine körperliche Aktivität– Hormontherapie

Brustkrebs: eine häufige Erkrankung

• Häufigste Krebserkrankung der Frau: ca. 50.000 Neuerkrankungen/Jahr (Deutschland)

• Ca. jede 9. Frau erkrankt an Brustkrebs

• Häufigste Todesursache bei Frauen zwischen 35-55 Jahren:1 von 28 Frauen stirbt an Brustkrebs

Prostata

Prozentualer Anteil an der geschätzten Zahl der Krebsneuerkrankungen in Deutschland (KID 2002)Männer n–218.250, Frauen n–206.000

20,322,316,314,98,65,14,73,62,82,82,72,52,01,7

26,817,46,15,54,84,03,73,53,23,23,13,02,3

25 20 15 10 5 0 0 5 10 15 20 25

FrauenMännerProstata

DarmLunge

Harnblase*Magen

NiereMundhöhle und Rachen

Non-Hogkin Lymphome

Bauchspeicheldrüse

LeukämienHoden

SpeiseröhreKehlkopf

SchilddrüseMorbus Hodgkin

BrustdrüseDarm

LungeGebärmutterkörper

Magen

BauchspeicheldrüseHarnblase*

Gebärmutterhals

Non-Hodgkin LymphomeNiere

LeukämienSchilddrüseMundhöhle und Rachen

Morbus HodgkinSpeiseröhreKehlkopf

M. Melanom der Haut

Eierstöcke

M. Melanom der Haut

*einschließlich bösartiger Neubildungen in situ und Neubildungen unsicheren Verhaltens

Brustkrebs: eine häufige Erkrankung

Anatomische Grundlagen: Die Brustdrüse

55% 15%

10% 5%

15%

Mammakarzinom: Histologische Subtypen

Ca. 80% aus duktalem Epithel: duktal-invasives Mamma-CACa. 10% aus lobulärem Epithel: invasiv-lobuläres Mamma-CARest: seltene Entitäten (tubulär, medullär, muzinös etc..)

Problem: Invasiv-lobuläre Tumore

Im Vergleich zum invasiv-duktalen CA:• Diffuseres Wachstumsmuster• Häufiger bilateral

Diagnostisch: schlechtere DarstellbarkeitTherapeutisch: schlechtere Abgrenzbarkeit

Erhöhte Rate an Nachresektionen

Brustkrebs - Risikofaktoren

Risiko: Alter !!

25 J. 1:20.00030 J. 1:252540 J. 1:21750 J. 1:5060 J. 1:2470 J. 1:1480 J. 1:10

• Alter > 50 Jahre• Erbliche Veranlagung (ca. 5%)• Langer Einfluss weiblicher Geschlechtshormone:

– Frühe erste Regelblutung (<12J.)– Spätes Ausbleiben Regelblutung (>55J.)– Hormonersatztherapie

• Keine Schwangerschaften, Späte Erstschwangerschaft• Nicht Stillen• Brustkrebs in der Vorgeschichte• „Zivilisatorische“ Einflüsse: Ernährung, Genußmittel,

Bewegungsmangel• Übergewicht, v.a. nach den Wechseljahren

Brustkrebs - Risikofaktoren

Hormonersatz-Therapie- Vorbeugende Wirkung -

Bei 1000 Frauen nach 10 Jahren Hormonersatz:7 Oberschenkelbrüche und 60 Herzinfarkte wenigerGünstige Wirkung auf :

Hitzewallungen und psycho-vegetative BeschwerdenReizblaseScheidentrockenheitHautproblemenGelenkbeschwerdenDickdarmkrebs um 30% reduziert

Aber:

Hormonersatz-Therapie- Krebsrisiko -

Bei 1000 Frauen nach 10 Jahren Hormoneinnahme:6 zusätzliche Brustkrebs-Erkrankungen

Überwiegend lokalisierte und weniger aggressive TumoreWegen besserer Überwachung mehr Karzinomen in frühem Stadium

Insgesamt weniger Todesfälle durch Brustkrebs

Hormonersatz-Therapie- Wer sollte sie bekommen? -

Nur bei Beschwerden

Individuelle Entscheidung

Aufklärung über Risiken

Genetisches Mamma-CA

• BRCA* 1 and BRCA 2 beteiligt an DNA Reparatur-Mechanismen, Tumorsupressorgene, Bindung am Rezeptor desÖstrogen mitantiprolifertiver Wirkung• in 95% autosomal dominant vererbte Keimbahnmutation• Bei Mutation: Lebenszeitrisiko Mamma-CA 80%• Risiko für kontralaterales Mamma-CA 3% / Jahr

Narod SA, Offit K, JCO 2005

*BRCA: Breast Cancer Related Antigen

Erhöhtes (erbliches) Risiko für Brustkrebs

Freiwillige (!) genetische Beratung und Testung (BRCA 1 / 2) wenn in der Familie

- mind. 2 Frauen und 1 vor dem 50. Lebensjahr - mind. 1 Frau < 50. Lebensjahr mit beidseitigem

Brustkrebs - mind. 3 Frauen- mind. 1 Frau < 35. Lebensjahr - mind. 1 Frau mit Brustkrebs und 1 Frau mit

Eierstockskrebs - mind. 1 Frau mit Brust- und Eierstockskrebs- mind. 2 Frauen mit Eierstockskrebs- mind. 1 Mann mit Brustkrebs und eine Frau mit Brust-

oder Eierstockskrebs

Kumulatives Risiko für BRCA 1 und 2 Gen-Mutationsträgerinnen

5% aller Mamma-CA werden autosomal vererbt

BRCA Mutation steigert Risiko für Mamma und/oder Ovarial-CA

BRCA1 BRCA2

BrCa OvCa BrCa OvCa

Up to the age of 40 21% 3% 17% 2%

Up to the age of 50 39% 21% 34% 4%

Up to the age of 60 58% 40% 48% 6%

Up to the age of 80 80-90% 60% 80% 30%The risk for developing a second cancer is appr. 40% at 10 years, dependent on age at first diagnosis and the targeted gene and is reduced for women who take tamoxifen or undergo adnexectomy

GenetischesMamma-CA:Primärprävention

Bilaterale Prophylaktische Mastektomie (BPM)

Studien: Risikoreduktion für Mamma-CA nach BPM > 98%

ABER:

• keine kontrolliert-randomisierten Daten zum Benefit

• Abweichende Definitionen von „Hoch-Risiko“

The Cochrane Database, 2006

Bilaterale Salpingo-Oophorectomy (BSO)

Narod SA et al, JCO 2005

• Kohortenstudien: Risikoreduktion von 50% in prämenopausalenBRCA1 and BRCA 2 Mutationsträgerinnen

Rebbeck TR et al, J Natl Cancer Inst, 1999Rebbeck TR et al, N engl J Med, 2002

• Risikoreduktion von 57%, wenn BSO < 40 Jahren

Voraussetzungen für BSO:• Abgeschlossene Familienplanung, und• Alter >35 oder 5 Jahre unter dem Alter der frühesten Mamma-CA Diagnose

in der Familie • nachgewiesene BRCA1- und/oder BRCA2-Genmutatation

Genetisches Mamma-CA:Primärprävention

Stadieneinteilung

pT0 kein Anhalt für PrimärtumorpTis Carcinoma in situ

Tis (DCIS) duktales...Tis (LCIS) lobuläres...Tis (Paget) M. Paget der Mamilleohne nachweisbaren Tumor

pT1 ≤ 2cmpT1 mic Mikroinvasion (≤ 0,1 cm Ausdehnung)pT1a < 0,1-0,5 cmpT1b < 0,5-1 cmpT1c < 1-2 cm

pT2 < 2-5cmpT3 > 5cmpT4 Tumor jeder Größe mit direkter Ausdehnung auf die Brustwand/Haut

T4a: BrustwandT4: Hautödem/Ulzeration, Satellitenknoten der HautT4c: T4a und T4bT4d: inflammatorisches CA

Stadieneinteilung

N-Klassifikation: klinisch cN

Proliferative (präinvasive) Läsionen (WHO)

• Lobuläre Neoplasie (LN) (früheres CLIS / atyp. lobuläre Hyperplasie) =Risikomarker, aber keine obligate Präkanzerose!!

– Multizentrizität 45-85%, bilateral 30-70 %– Höheres Karzinomrisiko ipsi-und kontralateral

14 Jahre Nachbeobachtung: ipsilateral 14-23%, kontralateral 10-20% !

• Duktale Hyperplasie (ADH)– Gewöhnliche duktale Hyperplasie (UDH, u = usual) (Karzinomrisiko 1,5 x,

v.a. bei Risikofaktoren, z.B. junges Alter, familiäre Disposition)

– Atypische duktale Hyperplasie (ADH, potentielle Karzinom-Vorläuferläsion) Karzinomrisiko 4-5 x

DCIS

• DCIS = obligate Präkanzerose ! (nur ipsilateral)

• Unbehandeltes DCIS: Risiko für invasives Karzinom 30-50%

• Progressionsrisiko High-grade DCIS höher als Low-gradeDCIS

• Aktuell keine verlässlichen Progressions-Prädiktoren

DCIS

Faverly-Studie

• 70 % Multifokalität

• Tumorresiduen bei Resektionsrand > 1mm: 43% !!

• Diskontinuierliches Wachstum (> 10 mm) bei nur 8%

• Mikroskopischer Sicherheitsabstand 2- 5mm

Anatomische Grundlagen: Die Brustdrüse

Typische Befunde bei Brustkrebs

• Hauteinziehung• Knotige Verhärtung• Rötung• Blutiges Sekret aus der

Brustwarze• Ekzemartige Hautveränderung

Morbus Paget

Inflammatorisches Mammakarzinom

Axillärer

Lymphknoten

Stadieneinteilung

Ausbreitungsdiagnostik(Staging):

Röntgen-ThoraxLebersonographieSkelettszintigraphie

Senologie Teil 2

HauptvorlesungSommersemester 2011

Dr. T. Erbes, Dr. M. Földi, Dr.S.Mayer

Prof. Dr. E. Stickeler

Universitäts-Frauenklinik Freiburg

Behandlung

Allgemeine Behandlungsgrundsätze• Individuelle Entscheidung muss immer die

persönlichen Lebensumstände berücksichtigen

• Beachtung aktueller Leitlinien

• Prä- und postoperative Tumorkonferenz – Onkologie / Psychoonkologie– Strahlentherapie– Pathologie– Radiologie– Plastische Chirurgie

Modernes Therapiekonzept

• Operation (möglichst brusterhaltend)– Entfernung des Tumors– Entfernung des Wächter-Lymphknotens (Achselhöhle)

• Bestrahlung der Brust

• Medikamentöse Therapie mit möglichst wenig Nebenwirkungen– Antihormonell– Antikörper– Chemotherapie

Brustkrebs-Therapie5 Säulen der Primärtherapie

Operation BET/Mastektomie, AxillaRekonstruktion

Bestrahlung

Chemotherapie

Endokrine Therapie

Brust, Thoraxwand, LAW

Adjuvant, primär-systemisch

Tamoxifen, AI..

Immuntherapie Herceptin®, Avastin®.......

Lokaltherapie

Systemtherapie

Brustkrebs-Therapie5 Säulen der Primärtherapie

Operation BET/Mastektomie, AxillaRekonstruktion

Bestrahlung

Chemotherapie

Endokrine Therapie

Brust, Thoraxwand, LAW

Adjuvant, primär-systemisch

Tamoxifen, AI..

Immuntherapie Herceptin®, Avastin®.......

Therapie:Operation

Lymphknoten:Axilläres Staging, Sentinel‐Lymphonodektomie, Axilladissektion

• Brusterhaltende Operation (BEO)• Entfernung der Brust (Mastektomie, MRM)• MRM + Onkoplastische Rekonstruktion:

Wiederaufbau - primär = simultan- sekundär

Brust:

Die Patientin behält ihre eigene Brust, Körperbild und Symmetrie intakt

Psychologisches und kosmetisches Ergebnis

Dabei:Kein Unterschied in Rezidivrate und Gesamtüberleben,Voraussetzung: Nachbestrahlung!!!

Onkologische Sicherheit

Therapie Die Brusterhaltende Operation

Vorteil:

Exzision des Tumors „im Gesunden“

+

Lymphknoten+

Bestrahlung

LumpektomieSegment/QuadrantektomieIntramammäre Rekonstruktion

SLN,ggf. Axilladissektion

Brust, ggf. Lymphabfluß

Therapie Die Brusterhaltende Therapie (BET)

Wann ja: • Gute Relation: Tumorgröße/Brustgröße• Ausreichender Resektionsrand erzielbar • Wunsch der Patientin

Wann nein: • Vollständige Tumorentfernung (inkl. Resektionsrand) nicht erreichbar

• Multizentrisches Mammakarzinom• „Inflammatorisches Karzinom“• Ausgedehnte Lymphangiosis carc.• Ausgedehnte in-situ-Komponente

> 70% BEO

Therapie Die Brusterhaltende Operation

SLN, Axilla

Tumorexzision

Optimale Schnittführung:„Hautspaltlinien“

Therapie Die Brusterhaltende Operation

Invasives KarzinomOperative Therapie

• Tumorfreier Resektionsrand (R0, > 1mm)

• BET ist bezüglich der Überlebensraten der modifiziert radikalen Mastektomie gleichwertig

• Primäre / sekundäre Brustrekonstruktion bereits bei Primärtherapie ansprechen bzw. einplanen

Brusterhaltende Operation

Mamma‐CABeispiele aus dem Alltag………..

Typische Befunde bei Brustkrebs

Knotige Knotige VerhärtungVerhärtungRötungRötung

Therapie Mastektomie

Historisch:Operation nach Rotter-Halsted

Therapie Mastektomie

Mastektomie

Noch bei 20 – 30 % nötig !

Invasives KarzinomOperative Therapie

Indikation für Ablatio

• Diffuse Kalzifikationen vom malignen Typ• Multizentrizität• R1 trotz Nachresektion• Inflammatorisches Karzinom • Voraussichtlich ungünstige Kosmetik bei BET• Kontraindikation zur Nachbestrahlung bei BET

Entfernung der gesamten Brust inklusive Haut, Mamillen‐Areola‐Komplex und Faszie des M. pectoralis major

+ Axilla (SLN, ggf. Axilladissektion)(+ ggf. onkoplastische Rekonstruktion)

Therapie Mastektomie

Mamma‐CADie Modifiziert‐Radikale Mastektomie (MRM)

Sonderformen:

„Skin sparing mastectomy“:Hautsparende Mastektomie, Erhalt eines möglichst großen Hautmantels, z.B. bei in situCA und simultanem Wiederaufbau

Subcutane Mastektomie:Entfernung des Drüsenkörpers unter Erhalt von Haut und Mamillen‐Areola‐Komplex, + simultaner Wiederaufbau

Bei klinisch nodal negativer Patientin:Sentinel‐Lymphonodektomie (SLN)

Bei axillärem Lymphknoten‐Befall:Axilläre Lymphknotendissektion Level I + II

(mindestens 10 LK)

Mamma‐CAAxilläre Lymphknoten

„Sentinel“: englisch, „Wächter“Ein (oder mehrere) LK „bewachen“ die Achselhöhle, d.h. dienen als erste Filterstation für die lymphpflichtige Last/ metastasierende Tumorzellender Brust

Sentinel‐Lymphknoten

intraoperativerSchnellschnittTumorfrei:

pN0Metastasen:

pN1

Klassische Axilladissektion Level I + II

Mamma‐CAAxilläre Lymphknoten: Das Sentinel‐Konzept

Hintergrund• > 50% der Mamma-Ca sind bei Erstdiagnose pN0• Sensitivität hoch, Falsch-negativ-Rate niedrig

Haupt-Vorteil: Schonend!Signifikant weniger Nebenwirkungen

(Lymphödem!!)

Mamma‐CAAxilläre Lymphknoten: Das Sentinel‐Konzept

Präoperativ:Peritumorale Injektion einer radioaktiven Markersubstanz(Technetium-markierte Nano-Kolloide)Lymphszintigraphie 1-2h nach Injektion zur besserenOrientierung

Intraoperativ:Detektion des SLdurch Gamma-Sonde

Mamma‐CAAxilläre Lymphknoten: Das Sentinel‐Konzept

Principles of Treatment

Surgery

Tumor

Breasttissue

Lymph vessel

SentinelLymph node

Entfernung des Wächterlymphknotens

Wächterlymphknotenerster Tumorzellfilter !

Entfernung des Wächterlymphknotens

Vorteile

– Keine Schwellung und Funktionseinschränkung des Arms

– Bessere Kosmetik

Gleiche Sicherheit wenn Wächter-Lymphknoten nicht tumorbefallen !!

Duktales Carcinoma in situ(DCIS)

• Immer häufiger diagnostiziert durchverbesserte Vorsorge• Radiologisch typisch: Mikrokalk

Therapieprinzip:Exzision (nach radiologischer Drahtmarkierung)

+Radiatio Restbrust

+ Tamoxifen (bei hormonrezeptorpositiven Tumoren)

Signifikante Risikoreduktion für

invasive Mamma-CA

Onkoplastische Rekonstruktion

Symmetrie

Mamma‐CAOnkoplastische Rekostruktion

Wiederaufbau der Brust nach MRM

• Primär• Sekundär

• Eigengewebe (autolog)• Prothese• (Kombinationen)

Mamma‐CAOnkoplastische Rekostruktion: Prothesen

Präpectoral ‐ Subpectoral

Expander

Prothesen

Kontraindikationen für Implantate

• Bestrahlung

• Rauchen

• Hohes Alter

• Gefäßerkrankungen

Bestrahlung

Raucherin

Mamma‐CAOnkoplastische Rekostruktion: Eigengewebe

Latissimus dorsiSchwenklappen(„Lado“)

TRAM (transversaler M. rectus‐abdom.‐Lappen)DIEP (deep inferior epigastric perforator

Mamma‐CAOnkoplastische Rekostruktion: Eigengewebe

Mamma‐CABeispiele aus dem Alltag………..

Brustkrebs-Therapie5 Säulen der Primärtherapie

Operation BET/Mastektomie, AxillaRekonstruktion

Bestrahlung

Chemotherapie

Endokrine Therapie

Brust, Thoraxwand, LAW

Adjuvant, primär-systemisch

Tamoxifen, AI..

Immuntherapie Herceptin®, Avastin®.......

Strahlentherapie

• Integraler Bestandteil der brusterhaltenden Therapie(“Nachbestrahlung”)

• In Einzelfällen auch beiBrustamputationerforderlich

• Bei fortgeschrittenerErkrankung zur Therapievon Absiedlungen in Knochen und Gehirn

Bestrahlung der Brust nach der Operation

Nach Abschluss der Wundheilung 1 x / Tag, 5 – 6 Wochen

Rückgang der Rezidivrate in der Brust von 30 - 40 % auf unter 10 % nach 10 Jahren !!

Brustkrebs-Therapie5 Säulen der Primärtherapie

Operation BET/Mastektomie, AxillaRekonstruktion

Bestrahlung

Chemotherapie

Endokrine Therapie

Brust, Thoraxwand, LAW

Adjuvant, primär-systemisch

Tamoxifen, AI..

Immuntherapie Herceptin®, Avastin®.......

Lokaltherapie

Systemtherapie

Warum “Systemtherapie” ??

• Frühzeitige Ausbreitung der Tumorzellenim Körper

• Heilung nur möglich, solange keineAbsiedlungen außerhalb der Achsel-Lymphknoten nachweisbar

• Ziel: Abtöten von noch nicht nachweisbarenAbsiedlungen im Körper, da einzigeHeilungschance!

Brustkrebs ist eine „systemische“ Erkrankung:d.h.: Brustkrebs betrifft den ganzen Körper!

Tumorgröße

Nodalstatus

Hormonrezeptorstatus

Alter der Patientin

weitere sogenannte „Prognosefaktoren“

(Grading, her2/neu Status…)

lokaler oder gestreuter Tumor

......

Problem: Welche Patientin braucht eine

systemische Therapie????

Wunsch der Patientin

Individuelles„Risikoprofil“

Chemotherapie

• Belegte hohe Wirksamkeit• meist 6 ambulante Infusionen alle 3 Wochen• Nebenwirkungen:

– Haarausfall– Mangel an weißen Blutzellen– Müdigkeit, Abgeschlagenheit– Übelkeit, Erbrechen

„Adjuvant“ Nach Operation„Primär-systemisch“ Vor Operation

Präoperative Chemotherapie

Chemotherapievor der Operation Operation

Präoperative Chemotherapie

Präoperative Chemotherapie

• Rate der brusterhaltenden Operationen bis zu 30 % höher

• Testung der Wirksamkeit der Chemotherapie am sicht- oder tastbaren Tumor

Indikationen• großer Tumor in kleiner Brust• entzündliches Karzinom

Primär systemische Therapie (PST)

• Indikation: primäre Inoperabilität, inflammatorisches Karzinom

• Ziel: Höhere BET-Raten und Testung der Wirksamkeit in vivo

• Größter Effekt bei ER/PR-Negativität (pCR 40%)

• Primäre antihormonelle Therapie bei ER/PR-Positivität und Ablehnung/Kontraindikation für Operation möglich (wenig Daten)

• Kein Sentinel (insbesondere bei pos. Axilla)

• Spätere Operation in neuen Tumorgrenzen möglich, wenn ausreichend R 0 erreicht wird !!

Postoperative Chemotherapie

Wichtigste Indikationen

– Nicht auf Antihormone empfindliche Tumore– Tumorbefallene Lymphknoten in der Achselhöhle– Sehr junge Patientinnen (< 35. Lebensjahr)– Undifferenziertes Wachstumsmuster

Am stärksten profitieren die Frauen < 50 !

Wirkung der Chemotherapie

AC + PACCMFKeine Therapie

TAC

Ca. 10 – 30 % geringeresRezidivrisiko / Jahr

10 Jahre

100908070605040302010

0

%

Therapiebeginn ..................................................................................

Hormontherapie

• Entzug / Blockade weiblicher Hormone

• Meist Tabletten für 5 Jahre(Tamoxifen, Aromatasehemmer)

• Nebenwirkungsarm

• Hoch Effektiv

• Nur sinnvoll bei HormonrezeptorpositivemTumor (ER/PR-Status: prädiktiv)

Antihormonelle Therapie

• Tamoxifen

• Aromatasehemmer– 2-3 Jahre nach Tamoxifen (switch)– nach 5 Jahren Tamoxifen (erweiterte Therapie)– Primäre Gabe (upfront)

Antihormonelle Behandlung mit Aromatasehemmern (AI)

Blockade der Östrogene v.a. nach den Wechseljahren

Tamoxifen AI

Tamoxifen AI

AI

Switch

Upfront

erweitert

Immuntherapie

• Gabe von Antikörpern gegen Oberflächen-Bestandteile(“Rezeptoren”) von Tumorzellen

• z.B. Herceptin® (Trastuzumab):– Belegte Wirksamkeit nur in Kombination mit Chemotherapie (“wenn,

dann beides”!)– Nur sinnvoll bei her2/neu positiven Tumoren (her2-Status prädiktiv für

Ansprechen einer Therapie mit Trastuzumab)

Weitere Antikörper-basierte Ansätze: z.B. Bevacicumab (Avastin ®): Antikörper gegen VEGF-Rezeptor (Zulassung bei metastasiertem Mamma-CA)

Antikörpertherapie mit Trastuzumab (Herceptin®)

• senkt die Sterblichkeit in Kombination oder Sequenz mit Chemotherapieum 30% !!

• Therapiedauer 1 Jahr

Medikamentöses Eingreifen in intrazelluläre Signaltransduktionskaskaden

z.B. Tyrosinkinaseinhibitoren:Lapatinib (Tyverb®):intrazelluläre Hemmung des Tyrosinkinase Rezeptors(Zulassung: her2/neu positive, metastasierte Mamma-CA, Progess nach Trastuzumab)

“Targeted Therapies”“small molecules”

Adjuvante Therapie mit Herceptin®

• Indikation – Her 2 neu +++ positiver Tumor (ICH / FISH / CISH), – N +, N - (Tu > 10 mm)

• Senkung der Mortalität um 30% bei simultanem Einsatz mit Taxan oder sequentiel nach anthrazyklinhaltigerChemotherapie (1 Jahr)

• Herzecho obligat (Kardiotoxizität !)

Antikörpertherapie mit Bevacizumab (Avastin®)

Zerstörung der Tumor-Gefäßversorgung

• Hemmt die Neubildung von Gefäßen• Kombination mit Chemotherapie möglich• Aktuell laufende Studien• Zugelassen in der metastasierten Situation

Überlebensraten in Europa

…… und dann????

Anschlussheilbehandlung, Rehabilitation

Zurück ins “Normale Leben”, Beruf, Familie…..

Vermeidung / Therapie von Langzeitfolgen der Erkrankung(Lymphödem!)Früherkennung des Rezidivs

Nachsorge

Nachsorge

• Basis der Nachsorge: klinische Untersuchung, Gespräch (Symptomorientierung!)

• Labor- und apparative Diagnostik nur bei Rezidivverdacht• „Basismammographie“ ipsilateral nach Abschluss der Primärtherapie

unverzichtbar, dann 6 monatige Abstände in den ersten 3 Jahren Indikation für MRT prüfen!)

• Jährliche Mammographie kontralateral

• Keine routinemäßige Suche nach Fernmetastasen (durch Früherkennung kein Überlebensvorteil)

• Bei Früherkennung des Lokalrezidivs kurative Heilungschance!!

Nachsorge

• Nachsorge in den ersten 3Jahren vierteljährlich, im 4.und 5. Jahr halbjährlich und ab dem 6. Jahr jährlich (mind. 10 Jahre)

• Nach axillärer Lymphadektomie Aufklärung über Erkennung, Prophylaxe und Behandlung eines Lymphödems

• Nach SLNB auf normalen Gebrauch des Armes hinweisen !

…… und dann????

Lymphödem:

Häufigste Langzeitkomplikation bei Brustkrebspatientinnen!!!

20 Jahre nach Primärtherapie: 30% aller Patientinnen betroffen

Hohe individuelle Relevanz!Hohe Sozialmedizinische Relevanz!

Metastasierter BrustkrebsHeilung nicht möglich!

Verlangsamung des TumorwachstumsSymptom-orientierte TherapieErhalt der LebensqualitätNebenwirkungsarme Therapie

Behandlungsziele bei metastasierter Erkrankung:

Wie?Individuelle Entscheidung!!

HormontherapieChemotherapieImmuntherapieBestrahlung

Lokoregionäres Rezidiv• Früherkennung verbessert Gesamtüberleben• Intramammäres Rezidiv: Beste lokale Kontrolle durch

Mastektomie• Erneute BET möglich bei

– langem tumorfreien Intervall – fehlendem Hautbefall– großem räumlichem Abstand zum Primärtumor

• Intramammäre Rezidivrate: 30% in 5 Jahren (Aufklärung!)

• Radiatio: individuelle Entscheidung (z.B. keine vorherige Radiatio, R1/2)

• Postoperative Systemtherapie verlängert krankheitsfreies Intervall, Verbesserung des Gesamtüberlebens nicht belegt

Fernmetastasen

• Palliative Situation, immer individuelle Therapieentscheidung (Lebensqualität, Aufklärung!!)

• Endokrine Therapie bei ER/PR-Positivität:– Postmenopause: primär Aromatasehemmer– Prämenopause: GnRH Analoga + Tamoxifen

• Keine chemo-endokrine Therapie! Toxizität steigt, Gesamtüberleben nicht beeinflusst

• Chemotherapie-Indikationen – Notwendigkeit einer schnellen Remission– ausgeprägte Symptome– Rasche Progression z.B. Metastasen in mehreren Organen

Fernmetastasen

• Hoher Remissionsdruck: Taxanhaltige Polychemotherapie (durch Substanz-Kombination aber nur geringer Überlebensvorteil)

• Niedriger Remissionsdruck: Taxanhaltige Monotherapie

• Progress unter CHT oder nicht tolerable Toxizität: sofortiger Therapiestop!

• Keine zytostatischen Erhaltungstherapien (Toxizität!!)

• Dosisintensivierung/Hochdosistherapie ohne Überlebensvorteil

• 3 monatige Therapiebeurteilung

Vermeidung von Brustkrebs

Risikoreduktion durch Sport

47 Studien Positiver Effekt

15 Studien Kein Effekt

Durchschnittliche Risikoreduktion von 25-30% !!

Friedenreich CM, Cust AE BrJSports Med. 2008 Aug; 42(8): 636-47

Primärprävention

23% Risikoreduktionfür das prämenopausale

Mammakarzinom durch Sport

Maruti S. J Natl Canc Inst 2008, 100 (10): 728-737

Vermeidung von Brustkrebs

Schwangerschaft und Stillzeit

Kein Nikotin

Vermeidung von Hormonen (Strenge Indikation für Hormonersatztherapie in den Wechseljahren)

Risikofaktoren für die Entstehung von Brustkrebs

Risikofaktor Relatives Risiko

Evidenz-niveau

Literatur

Antibabypille - vor dem 20.LJ

- vor der ersten Schwangerschaft

1,25 –3,3

3a

2a

Kahlenborn 2006

Hormontherapie > 5 Jahre (Östrogene/Gestagene)

1,6 2a Chen 2002

AdipositasBMI > 30 prämenopausal

BMI > 30 postmenopausal

0,7-2,9

1,9-2,0

2a Cleveland

Hohe Gewebsdichte des Drüsenkörpers

3,8 – 5,22a Speroff 2002

Take home……

Benigne – Maligne Brustveränderungen

Kern-Ziel aller Mammadiagnostik:Genau dies zu unterscheiden!!

Früherkennung des Mammakarzinoms:Goldstandard Mammographie(Andere diagnostische Verfahren….)

Nicht metastasiert heißt heilbar!!!

Basis der Mamma-Ca Therapie: Operation(OP-Techniken, Indikationen/Kontraindikationen)

Individuelles Risikoprofil der Patientin entscheidet überIndikation zur und Art der systemischen Therapie(Endokrin, Chemo, Antikörper…)

Das Mamma-CA ist häufigFrüherkennung (und z.T.) Prävention sinnvoll