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Dr. Max Müller-Mustermann

Src-pathway: eine neue therapeutische Option? 7. COMBATing Breast Cancer

22.11.2014

Dr. Beyhan Ataseven Oberärztin Kliniken Essen-Mitte

Klinik für Gynäkologie & gynäkologische Onkologie Klinikdirektor: Prof. A. du Bois

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Dr. Max Müller-Mustermann

Src-family Kinase (SFK)

•  c-Src (cellular sarcoma) Tyrosinkinase (Protoonkogen SRC)

•  Familie der Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen

•  c-Src (Prototyp) der SFK (Src-Familie) - Fyn, c-YES, Lyn, Lck, c-Fgr, Blk, Hck, Yrk

•  SFKs: regulatorische Proteine mit Schlüsselfunktion in Zellfunktionen (z.B. Differenzierung, Motilität, Invasion, Proliferation, Angiogenese, Apoptose)

SFK Expression SRC, FYN, YES Ubiquitous

HCK, LCK, BLK, FGR Hematopoietic LYN Hematopoietic, prostate, pancreatic YRK Hematopoietic, neural

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Dr. Max Müller-Mustermann

Src-family Kinase (SFK)

§  Historisch:

§  1911 Peyton Rous: Entdeckung Rous-Sarkom-Virus („filtrierbares Agens“, welches Tumore verursacht)

§  1970 Entdeckung/Charakterisierung v-Src-Gen im Genom

§  1976 Entdeckung zellulären c-Src-Gen

§  1977 Identifizierung v-Src-Protein

§  1980 Identifizierung Tyrosinkinase-Aktivität

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Dr. Max Müller-Mustermann

Struktureller Aufbau von SFKs

Elsberger  2014  

Inaktiv Aktiv

4 Src- Homologiedomänen (SH1-4)

Aktivität von Src v.a. reguliert durch: •  Phosphorylierung/Dephosphorylierung

des C-terminalen Regulationsbereichs (Tyr 530)

•  Vorhandensein von SH2/3 Domäne und Interaktion mit heretologen SH2/3 Domäne-bindenden Proteinen (z.B. Fak, Cas)

•  Signaltransduktion im Bereich der SH2/3 Domäne durch Anbindung an Rezeptoren von EGFR, HER2, PDGFR, VEGFR, FGFR binden

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Dr. Max Müller-Mustermann

Src-Familie Kinasen (SFK)

Le  &  Bast  2011  

Transmembrane Signalwege: •  RTKs (VEGFR, PDGFR,

EGFR, IGF-1R, c-Met or HER2)

•  G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (z.B. Adrenozeptoren, Serotoninrezeptoren)

•  Integrine •  T-Zell-Rezeptoren •  Cadherine •  Caveoline Signalwege über zytosol. Rezeptoren (z.B. ER, NOS)

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Dr. Max Müller-Mustermann

Src/SFK-Inhibition Zell-/molekularbiologische Bedeutung

•  SFK-Inhibition in in vitro/vivo-Studien zeigt signifikante Hemmung von Zellmigration, - invasion, -wachstum

•  SFK-Inhibition führt zur Downregulation von PI3K-AKT, STAT3/5, Bcl-2, Bcl-x und Apoptoseinduktion

Shor  2007,  Summy  &  Gallick  2003Le  &  Bast  2011  *  Horne  1992        

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Dr. Max Müller-Mustermann

Src-Inhibition – in vitro/vivo MDA-MB-231: Bosutinib (SKI-606)

Migration-Wound-healing assay

Jallal  et  al.  Cancer  Res  2007  

*significant  

Anti-invasiver Effekt durch Inhibierung der Phosphorylierung

Tumorwachstum Maus

Fernmetastasierung Maus

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Dr. Max Müller-Mustermann

Src-Inhibition – in vitro/vivo

BT474-Zellen (HER2+/ER+):Behandlung mit Trastuzumab, Dasatinib od Kombination

*P < .001, trastuzumab vs drug comb. #P < .001, dasatinib vs drug comb.

Seoane  et  al.  JNCI  2010  

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Dr. Max Müller-Mustermann

Src – Interaktion Knochen

•  Hohe Scr-Expression in reifen Osteoklasten1,2

§  Src Aktivität essentiell für normale RANKL-vermittelten Osteoklasten-Funktion3

§  Mäuse mit SRC-Gen-Defekt: Entwicklung Osteopetrosis (Hemmung des Knochenabbau)4

§  Src-Hemmung Steigerung der Osteoblast-Differenzierung, è Knochenformierung**

1.   Horne  WC,  et  al.  J  Cell  Biol.  1992;119(4):1003-­‐1013;    2.  Tanaka  S,  et  al.  FEBS  LeR.  1992;313(1):85-­‐89;  3.  Boyce  BF,  et  al.  J  Clin  Invest.  1992;90(4):1622-­‐1627;  4.  Lowe  C,  et  al.  Proc  Natl  Acad  Sci  U  S  A.  1993;90(10):4485-­‐4489;    Shor  2007,  Summy  &  Gallick  2003Le  &  Bast  2011  *  Horne  1992  **Marzia  2000      

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Dr. Max Müller-Mustermann

Hemmung der Osteoklasten-Aktivität (in vitro/vivo) durch Dasatinib in Ratten

Behandlung von Osteoklasten mit Dasatinib -->

a.  Sig. Reduktion der Osteoklasten-Formation (therapeut. Konz. 20 nM)

b.  Sig. Reduktion der Kalziumresorption durch Osteoklasten1

•  Behandlung von Ratten mit Dasatinib --> Steigerung des trabekulären Knochenvolumens2

1.  Vandyke  K,  et  al.  Leukemia  2009;283:143–51  2.  Vandyke  K,  et  al.  J  Bone  Miner  Res  2010;25:1759–70  

DasaFnib  (nM)    1.25  2.5  5  10  20  

*P=0.0003  

Lacunae  area  

(relaF

ve  to

 veh

icle,  %

)  

DasaFnib  (nM)  

*P<0.0001  

150  

100  

50  

0    1.25  2.5  5  10  20  

Osteo

clasts/w

ell  

(relaF

ve  to

 veh

icle,  %

)  

150  

100  

50  

0  *  

*  

*  *   *  

B  

A  

Vehicle   DasaFnib  

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Dr. Max Müller-Mustermann

Src - Bedeutung

•  Src-Überexpression nachweislich in CRC, Prostata-Ca, Kopf-Hals-Tumoren, Mammakarzinom, Ovarialkarzinom, Lungenkarzinom u.a.

Kanomata  et  al.  J  Clin  Pathol  2011      

215 BC-Patient High expression of either Y416Src or Y527Src was significantly correlated with poor overall survival (p.0.0049 and p<0.0001, respectively).

Hohe Expression von c-SRC: DSS nach Ende der 5-jährigen Tamoxifen-Therapie sig. schlechter

2.  Elsberger  JCRCO  2012  

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Dr. Max Müller-Mustermann

Src-Inhibition

§  Die meisten Src-Inhibitoren sind nicht-selektive Multityrosinkinasen

§  Im klinischen Einsatz:

§  Dasatinib (Sprycel®): Multikinase-Inhibitor SFKs, c-kit, PDGFR, BCR-Abl; zugelassen CML u ALL (Philadelphia-Chr-pos)

§  Bosutinib (SKI-606): Inhibitor von Src, SFKs, BCR-Abl und AXL

§  Saracatinib (AZD0530): Inhibitor von Src, SFKs u. c-terminal SRC kinase (CSK)

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Dr. Max Müller-Mustermann

Src-Inhibition in mBC-Monotherapie Dasatinib in m-TNBC -Phase-2 (Finn et al. CCR 2011)

•  42 Pat. TNBC; >2 palliative Therapien,

•  Monotherapie: Dasatinib 100mg/2xtgl; Dosisreduktion 70mg/2xtgl

•  ORR 4.7%; DCR* 9.3%; median PFS 8.3 Wo (95% CI: 7.3-15.3)

•  Toxizität: Therapieunterbrechung (83% mit 100mg; 52% mit 70mg); Pleuraerguss, Diarrhoe, Fatigue, Übelkeit, Erbrechen, Husten

Fazit: „Single-agent dasatinib has limited activity in unselected patients with TNBC“

Dasatinib in HER2-pos +/- ER-pos mBC-Phase 2 (Mayer et al. CCR 2011)

•  70 Pat. (24 HER2+; 46 ER+); ≤2 palliative Therapien,

•  Monotherapie: Dasatinib 100mg/2xtgl; Dosisreduktion 70mg/2xtgl

•  ORR 4.3%; DCR* 13.0%; median PFS 8.1 Wo (95% CI: 7.7-8.3)

•  DCR-HER2+: 8.3% (N=2, beide ER+); DCR-ER+: 15.6%

•  Toxizität: Therapieunterbrechung 43%; Pleuraerguss, Diarrhoe, Fatigue/Asthenie, Übelkeit, Erbrechen, Husten, Kopfschmerzen

Fazit: „...dasatinib as monotherapy resulted in very modest activity....“

*DCR disease control rate; Ansprechen >16 Wochen

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Src-Inhibition in mBC- Kombination

Adapaert  nach  Johnston  ASCO  2011  

Therapie Setting Phase N Pat

Fulvestrant +/- Dasatinib MBC refräktar AI Phase II 100

Exemestan +/- Dasatinib MBC refräktar NSAI Phase II 157

Letrozol +/- Dasatinib MBC refräktar AI Phase II 120

AI +/- Saracatinib (ARISTACAT) MBC Phase II 140

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Src-Inhibition / Mammakarzinom

Johnston  ASCO  2011  

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Src-Inhibition in mBC

Paul, et al. SABCS 2013. Abstract S3-07  

•  Postmenopausale Patientinnen, ECOG 0-1 •  ER + >10%, Her2-negativ •  0-1 palliative Chemotherapie •  Keine vorherige AI-Therapie im metastasierten Setting •  De Novo Stage IV: 42% L+D vs 32% L •  Primärer Endpunkt: Clinical benefit rate

N=  57  

N=  63  

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Dr. Max Müller-Mustermann

Src-Inhibition + endokrine Therapie

% Patienten mit T-Score < -1.5 PFS

Bisphosphonat-Therapie: 32% L + D, 36% L

Letrozol + dasatinib (n=56) Letrozol (n=61) Clinical benefit rate* 71% (58-83) 66% (52-77)

*CBR= CR + PR + SD>6Mo In 26% Dosisreduktion Dasatinib

De novo metastasiert L+D 42% vs L 32%

Paul, et al. SABCS 2013. Abstract S3-07  

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Dr. Max Müller-Mustermann

Zusammenfassung

•  Src-Signalweg: Schlüsselfunktion in onkologisch bedeutenden Zellfunktionen (z.B. Differenzierung, Motilität, Invasion, Proliferation, Angiogenese, Apoptose)

•  Überexpression von Src: Prognosebeeinträchtigung

•  Inhibition von Src (in vitro/vivo): Unterdrückung von Zellwachstum, Migration, Invasivität

•  Im klinischen Einsatz bisher signifikanter Benefit (noch) nicht nachweisbar

•  Identifizierung von Biomarkern zur besseren Patientenselektion erforderlich

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Dr. Max Müller-Mustermann

Vielen Dank

Dr. Beyhan Ataseven Oberärztin Kliniken Essen-Mitte

Klinik für Gynäkologie & gynäkologische Onkologie Klinikdirektor: Prof. A. du Bois