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Stochastische Prozesse: Biologische Anwendungen. Stochastische Mechanismen in der Genexpression. Seminar Physik in der Biologie vom 16. Mai 2006. von Kathrin Henschel. Aufbau des Vortrags. Betrachtung der Vorgänge bei der Genexpression Genexpression als stochastischer Prozess - PowerPoint PPT Presentation
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Stochastische Prozesse: Biologische Anwendungen
Stochastische Mechanismen in der Genexpression
Seminar Physik in der Biologie vom 16. Mai 2006
von Kathrin Henschel
Aufbau des Vortrags
• Betrachtung der Vorgänge bei der Genexpression• Genexpression als stochastischer Prozess• Modellierung der mRNA Synthese in einzelnen E. coli Bakterien• Vergleich mit experimentellen Daten• Umgang mit Rauschen
Was bedeutet Genexpression?
Abfolge von Nucleotidsequen
zen
Umsetzungzu
Strukturen in Formvon Proteinen
Information Zellbausteine
Die einzelnen Schritte der Genexpression:
Initiation: Anbindung eines Transkriptionsfaktors an den Promotor, dann beginnt RNA-Polymerase mit Transkription.
Die Transkription kann als Anfertigung einer „Abschrift“ der Information verstanden werden.
Die Abschrift (mRNA) wird dann weiterverarbeitet.
Die mRNA wird im Vorgang der Translation mit Hilfe von Ribosomen in Proteine umgewandelt.
Protein kann als wieder Transkriptionsfaktor sein.
Anmerkungen Art und Menge der gebildeten Proteine
bestimmt den Fortgang der Expression (Proteine als Transkriptionsfaktor).
Die Expression des „eigenen“ Gens kann unterdrückt werden.
Die Expression weiterer Gene kann unterdrückt oder ausgelöst werden.
Was für Folgen haben diese Beobachtungen?
Bildung von regulatorischen Netzwerken und Schaltern
Ein Ausschnitt aus einem Netzwerk:
Schalter:• Kontrolle durch regulatorische Proteine• Entscheidet über Fortgang der Expression. • Umschalten durch Schwellwert- überschreitung
Lytischer und lysogener Zyklus
switch
Nach einigen Zellzyklen
Genexpression als stochastischer Prozess
Geringe Anzahl an Reaktanden Dauer der Bindung an Promotor ist zufällig Anzahl der entstehenden Transkripte ebenfalls mRNA wird zersetzt Anzahl gebildeter Proteine pro mRNA hängt
von der Lebensdauer der mRNA ab
• Proteinkonzentration variiert stark von Zelle zu Zelle• Schicksal der Zelle ungewiss
Zum Verständnis werden Simulationen benötigt
Folgerungen
• Keine Beschreibung über DGLs
Gillespie-Algorihtmus
If you can‘t model it, you don‘t understand it.
Erste Frage: Warum schwanken die Proteinkonzentrationen?
Beobachte mRNA- und Proteinkonzentrationen im Zeitverlauf
Dazu muss man sich eines Tricks bedienen:
Idee: Sie sind Folge von mRNA bursts.
Suche Modell, das die Transkription beschreibt!
Das Experiment
Mit Hilfe von fluoreszenten Proteinen und markierter mRNA konnte dieTranskription mitverfolgt werden.
Konzentration über100 Zellen gemittelt
Betrachtung der mRNA Konzentrationen in einzelnen Zellen:
Time after induction
• rot: Rohdaten• cyan: Rohdaten der Tochterzelle• schwarz: Fit
Ein erster Versuch der Simulation:
Annahmen:• Jede Zelle kann mit konstanter WSK pro Zeitschritt ein mRNA Molekül generieren.• Die Zellen teilen sich alle 50 min. in zwei identische Tochterzellen.• Die enthaltenen mRNA Moleküle werden auf die Tochterzellen verteilt.
Verhalten im Mittel:
Der Vergleich mit dem Experiment:
Simulation mit den vorherigen Annahmen
Die Varianz der simuliertenTrajektorie ist um den Faktor4 zu klein.
Verbesserung der Simulation
Einbeziehung der zufälligen Genaktivierung bzw. Inaktivierung.
bursts in Poissonverteilten Zeitabständen mit geometrisch verteilter Größe
Resultate der Simulation
Was wurde gewonnen?
Reproduktion experimenteller Ergebnisse mit einfachem Modell
Verständnis der Dynamik eines kleinen Bausteins
Vorarbeit zum Verständnis der gesamten Dynamik
How does order arise from disorder? Unterdrückung von Rauschen
Verwertung von Rauschen
• Tiefpassfilter (negative feedback-loop), Bandpassfilter• checkpoints
• Bessere Überlebenschancen durch Heterogenität• Ermöglichung verschiedener Strategien
Quellen: Arkin, A., J. Ross, and H. H. McAdams. "Stochastic Kinetic Analysis of
Developmental Pathway Bifurcation in Phage lambda-infected Escherichia Coli Cells." Genetics 149 (1998): 1633-48.
McAdams, H. H., and A. Arkin. "Stochastic Mechanisms in Gene
Expression." Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997): 814-9. I Golding, J Paulsson, SM Zawilski, EC Cox Real-time kinetics of gene
activity in individual bacteria. Cell. 2005 Dec 16;123(6):1025-36. Parameter estimation in stochastic biochemical reactions. Stefan
Reinker, Rachel MacKay Altman, Jens Timmer Bilder: wikipedia.de und
http://www.lmg.projekte.bb.bw.schule.de/semkurs/ebolap.htm
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