Synthese und Reaktionen einiger Pyrido[3,2-g]chinoline (1,8-Diazaanthracene)

H. Quasr und N . Schon

Liebigs Ann. Chem. 1984,133 - 146

133

Synthese und Reaktionen einiger Pyrido[3,2-g]chinoline (l&Diazaanthracene) l)

Helmut Quast* und Norbert Schon

lnstitut fur Organische Chemie der Universitat Wurzburg, Am Hubland, D-8700 Wurzburg

Eingegangen am 6. Juli 1983

Die Pyrido[3,2-g]chinoline 1 b, c und e werden erstmals unmittelbar durch Friedlander-Konden- sation aus 4,6-Diaminoisophthalaldehyd (6) mit Ketonen dargestellt. Kupfer(1)-katalysierte De- carboxylierung der 2.8-Dicarbonsiiure 1 e fikhrt in Diethylenglycolmonomethylether bereits bei 165°C in guter Ausbeute zur Stammverbindung l a . Trotz sterischer Hinderung durch eine terf- Butylgruppe addiert sich Methyllithium an die 2-Stellung der 2,8-Di-ferr-butylverbindung Ic , wo- bei das 1,2-Dihydropyrido[3,2-g]chinolin 9 entsteht. Die Dehydrierung des Octahydrochino- [3,2-b]acridins 7 mit Palladium auf Kohle bei 250°C ergibt 1,2,3,4,7,12-Hexahydro- (10) und 5,14-Dihydrochino[3,Z-b]acridin (11).

Synthesis and Reactions of Some Pyrido[3,2-g]quinolines (1,8-Diazaanthracenes) The pyrido[3,2-g]quinolines 1 b, c, and e are synthesized for the first time directly by Friedlander condensation from 4,6-diaminoisophthalic aldehyde (6) and ketones. Copper(])-catalyzed decarboxylation of the 2,8-dicarboxylic acid l e occurs in diethylene glycol monoethyl ether at temperatures as low as 165°C affording the parent compound l a in high yield. Despite steric hindrance by a tert-butyl group methyllithium adds to position 2 of the 2,8-di-tert-butyl compound 1 c producing the I ,2-dihydropyrido[3,2-g]quinoline 9. Dehydrogenation of the octa- hydroquino[3,2-b]acridine 7 using palladium on carbon at 250°C yields the 1,2,3,4,7,12-hexa- hydro- (10) and the 5,14-dihydroquino[3,2-b]acridine (11).

Pyrido[3,2-g]chinoline (1,8-Diazaanthracene) 1 sind seit 1936 bekannt aber ein bis- her relativ wenig bearbeitetes heterocyclisches System2). So existieren fur den Grund- korper l a nur umstandliche, vielstufige Synthesen mit schlechter Gesamta~sbeute~) . Dabei leiten sich interessante F a r b s t ~ f f e ~ , ~ ) , Antibiotika wie N) bomycin und Desoxy- n y b o m y ~ i n ~ ~ ~ ~ ) sowie die Diazachinomycine A und BSb), Antiallergika6) und hochtem- peraturbestandige Polymere” vom Pyrido[3,2-g]chinolin ab. Auch den noch unbe- kannten, planar fixierten Methincyaninen vom Typ 2 , den Diazatriptycenen 3a8’ und den noch nicht bekannten Triazatriptycenen 3 b liegt dieses System zugrunde. Urn eine Ausgangsbasis fur diese Verbindungen und andere 5,10-uberbruckte Pyrido[3,2-g]chi- noline zu schaffen, berichten wir hier uber die Herstellung einfacher Pyrido[3,Zg]chi- noline 1 durch doppelte Friedlander-Synthese’) aus 4,6-Diaminoisophthalaldehyd (6) und einige Reaktionen dieser Verbindungen.

Die Vorstufe fur die doppelte Friedlander-Kondensation von Ketonen, den 4,6-Di- aminoisophthalaldehyd (6), erhalt man in funf Stufen aus rn-Xylol via 4,6-Dinitro-m- xylol (4) und 4,6-Dinitroisophthalaldehyd lo) (5 ) . Dessen Synthese wurde zwar durch

0 Verlag Chemie GmbH, D-6940 Weinheim, 1984 0170-2041/84/0101-0133 $ 02.5010

134 H . Ouast und N. Schon

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K I

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R 2

H Me

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P h

CO,H C 0 , M e

Anwendung der Ortoleva-King-Reaktion auf 4, Kondensation des Bispyridiniumiodids mit 4-Nitrosodimethylanilin nach Krohnke") zum Bisnitron und anschlienende Hydro- lyse verbessertI2), sie war jedoch nur zum Teil nach den angegebenen Vorschriften re- produzierbar und in einem groneren Manstab durchzufuhren. Es gelang nun, die Aus- beute des kritischen Schritts dieser Sequenz, namlich der Ortoleva-King-Keaktion von 4, fast zu verdoppeln, wodurch 5 in 35% Ausbeute aus 4 bequem zuganglich wurde.

Wahrend sich zahlreiche Ketone mit 6 in einer doppelten Friedlander-Synthese zu Pyrido[3,2-g]chinolinen umsetzen lienen, reagierte Aceton merkwiirdigerweise nicht zur 2,8-Dimethylverbindung 1 b3a), die nur durch Hydrolyse des entsprechenden 3,7-Di- carbonsaureesters und anschlieflende Decarboxylierung zuganglich war. Entgegen den Li terat~rangaben~") erhielten wir nun unter etwas verscharften Bedingungen glatt 1 b aus Aceton (Tab. 1). Ebenso einfach und bequem entstand die 2,8-Di-rerr-butylverbin- dung l c und das bereits beschriebene ld") und 713). Von Friedlander wurde die Kon- densation von Acetaldehyd mit 2-Aminobenzaldehyd zu C h i n ~ l i n ' ~ ' erwahnt. Auf diese Weise entstanden aus hoheren Aldehyden 3-Alkyl~hinol ine~ '~ '~) . Uns gelang es jedoch trotz breiter Variation der Bedingungen nicht, aus 6 und Acetaldehyd unmittel- bar das einfachste Pyrido[3,2-g]chinolin (la) zu erhalten. Als Vorstufe von l a ist daher die 2.8-Dicarbonsaure l e 3 a ) nach wie vor von besonderem Interesse. Da sie bisher nur

N i\'

7

Liebigs Ann. Chern. 1984

Synthese und Reaktionen einiger Pyrido[3,2-glchinoline 135

umstandlich durch Bromierung von 1 b und anschliel3ende Hydrolyse zuganglich iibertrugen wir die vom 2-Aminobenzaldehyd bekannte Friedlander-Kondensation rnit Phenylbrenztraubensaure'6' und Brenztrauben~aure'~) auf 6 und erhielten nahezu quantitativ die schwerlosliche 2,8-Dicarbonsaure l e . Sie lal3t sich nicht nur als Silber- salz rnit Methyliodid ~ e r e s t e r n ' ~ ) , sondern auch auf billigere Weise rnit Methanol und 100proz. Schwefelsaure. Die Decarboxylierung von l e zu l a gelingt bequemer und rnit besserer Ausbeute als bei 230°C in Gegenwart von Bariumoxid, -hydroxid und Natur- k ~ p f e r - C ~ ~ ) durch einfaches Erhitzen von 1 e in Diethylenglycolmonomethylether in Anwesenheit von Kupfer(1)-oxid auf 160- 170°C. Damit ist jetzt auch die Stamrnver- bindung l a in zwei Schritten aus 6 gut zuganglich.

Tab. 1. Ausbeuten, Schmelzpunkte, zur Kristallisation verwendete Losungsrnittel (in Klammern) und IR-Daten einiger Pyrido[3,2-g]chinoline, die durch doppelte Friedlander-Synthese aus 4,6-Diaminoisophthalaldehyd (6) [l b - e, 71 oder aus der Dicarbonsaure l e erhalten wurden [ l a

und f]. Literaturangaben stehen in eckigen Klammern.

Ausb. [0701

Verb. Schmp. ["CI

IR [cm-'1 (KBr) C = N , C = C C = O

l a 60 a) 164 (Wasser) 1620, 1550 [45 a) 164.5- 165]3a) [32b)]3b)

l b 71 195.5 - 197 (Methylcyclo- 1615, 1590 hexan)

[6OC) 50d) 196 - 1971 a)

l c 5 8 177 - 178 (2-Propanol) 1615, 1582,

I d 63 217 - 218 (Xylol/Ethanol, 1615, 1610, 2 : 1) 1590, 1573

1538

[70 21 6 - 21 71 ' O) l e 97 250 - 255 (Zers.) 1550

I f 78 0 280 - 291 (Zers.) 1545 [47e)] 3a) (1 N N H , / ~ N HCI, 2~ HOAc)

(Benzol) [70g) 272 (Zers.)] 1 3 )

7 73 248 - 249 (Zers.) 1625, 1595 (Ethanol)

[60 2511 ' 3 )

1705

1712

a) Durch Decarboxylierung der Dicarbonsaure 1 e. - b, Durch Decarboxylierung der Pyrido- [3,2-g]chinolin-2,4,6,8-tetracarbonslure. - c, Durch Decarboxylierung der 2,8-Dimethylpyrido- [3,2-g]chinolin-3,7-dicarbons8ure. - dl Durch Hydrolyse und anschlieknde Decarboxylierung aus dem 2,8-Dimethylpyrido[3,2-g]chinolin-3,7-dicarbonsaure-diethylester. - e, Durch Bromie- rung von 1 b und Hydrolyse der Bis(tribrommethy1)-Verbindung rnit Oleum. - 0 Durch Ver- estern von l e mit MethanoI/lWproz. Schwefelsaure. - g) Aus dem Silbersalz von l e mit Methyl- iodid.

NMR-Spektren der Pyrido[3,2-g]chinoline Uber NMR-Spektren von Pyrido[3,2-g]chinolinen liegen bisher keine Angaben vor.

Die 'H-NMR-Spektren der Pyrido[3,2-g]chinoline 1 und 7 zeigten die erwartete Ahn- lichkeit rnit denen gleichartig substituierter Chinoline (Tab. 2). Die vicinale Kopp-

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lung 3J3,4 = 3J6,7 = 8.4- 9.0 Hz in den ‘H-NMR-Spektren der Pyrido[3,2-gJchinoline 1 war in Einklang rnit der bei Chinolin beobachteten (3Js,4 = 8.24 Hz’~)) . Weitreichende Kopplungen waren in den meisten Fallen nicht aufgelost. Die Zuordnung der Signale von 5-H und 10-H aufgrund der chemischen Verschiebungen wurde durch die GroDe der weitreichenden Kopplungen im hochaufgelosten 400-MHz-‘ H-NMR-Spektrum der Di-ferf-butylverbindung l c gesichert. Die bei 1 c beobachteten Kopplungen von 4-H rnit 5-H und 10-H (Tab. 2) waren nahezu genauso groD wie die Kopplungen von 4-H rnit 5-H und 8-H im Chinolin’”.

Tab. 2. Chernische Verschiebungen (&Werte), Multiplizitaten (in Klamrnern) und Kopplungskon- stanten (absolute Werte in Hz) in den 400-MHz-’H-NMR-Spektren einiger Pyrido[3,2-g]chinoline 1 und des Octahydrochino[3,2-b]acridins 7 in [DJChloroform. Aus Symrnetriegriinden doppelt

auftretende Kopplungskonstanten sind nur einmal angegeben.

Pyrido[3,2-g]chinolin Verb. 2-H 3-H 4-H 5-Ha) IO-Ha) 3J3,,

8-H 7-H 6-H

Substituenten 2,8-R2

l a 9.08 7.41 8.31 (dd) (dd) (verbr.d)

(d) (verbr. d)

( 4 (ddd)

(d) (verbr.d)

(d) (verbr.d)

l b b ) - 7.21 8.12

I C -- 7.520 8.202

I d - 7.84 8.30

I f d ) - 8.26 8.94

7e) - - 7.82

9.04 (m) 7.97

7’) - - 8.14 8.36 8.38

8.4 ’.I2,, = 4.0 4J2.4 = 1.6

8.82 Me 2.78

8.96 4J4,5 = 0.43 tBu 1.53

8.80 5J4,10 = 0.9 Ph 7.48-7.59(3H) 8.23 - 8.28 (2H)

5J4,10 = 0.90

8.8 C0,Me 4.10

0 1.6-2.3, 2.7-3.3 (m)

(rn)

0 1.9 - 2.0, 3.0- 3.1

a) Die Zuordnung basiert auf dem Vergleich rnit Chinolin, bei dern S(5-H) = 7.68 und 6(8-H) = 8.05, 4J4s = -0.37 und 5J4,s = 0.85 Hzi9) . - b, 90-MHz-Spektrum. - c, Das Signal yon 5-H wird d u k h die Phenylsignale bei 6 = 8.23 - 8.28 verdeckt. - d, In [D6]Dirnethylsulfoxid. - e ) 60-MHz-Spektrum. Die Singuletts von 4-H, 5-H und 10-H sind durch weitreichende Kopplun- gen verbreitert. - n Substituenten an C2,3 und C7,8 = [CH,],.

Die Interpretation der ”C-NMR-Spektren der Pyrido[3,2-g]chinoline gelang durch Vergleich rnit den I3C-NMR-Daten gleichartig substituierter Pyridine is*zo) und Chi- noline’8.20) (Tab. 3). In den 13C-NMR-Spektren der Pyrido[3,2-g]chinoline 1 b - d und 7 beobachtete man nahezu die gleichen Substituenteneffekte wie in den Spektren von 2-Mcthyl-”’, 2-tert-B~tyl-~’) und 2-Phenylpyridinzo) oder 5,6,7,8-Tetrahydrochino- lin2”. Die Unterscheidung der Signale der zentralen Kohlenstoffatome C 5 und C10 der Di-tert-butylverbindung l c wurde rnit Hilfe der ‘3C,’H-Kopplungskonstanten getrof- fen. Da beim Chinolin die vicinalen Kopplungen 3Jc4,5.H = 5.4 und 3Jcs,4.H = 5.2 Hz be-

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tragen, die weitreichende Kopplung 45C8.4-H aber kleiner als 1 H Z ~ ~ ) ist, wurde auch bei l c Vernachlassigbarkeit von 4Jc,H angenomrnen und das zweifach gekoppelte Signal bei 6 = 125.3 C5, das einfache Dublett bei 6 = 128.1 C10 zugeschrieben.

Li

7 8

I C < Ether 42%

9

Tab. 3. Chemische Verschiebungen (S-Werte) in den 13C-NMR-Spektren einiger Pyrido[3,2-g]- chinoline 1 und des Octahydrochino[3,2-t]acridins 7 in [D]Chloroform. Die Multiplizitat und die '3C,1H-K~pplung~kon~tanten [Hz] im Protonen-gekoppelten 13C-NMR-Spektrum von 1 c stehen

in Klammern.

Pyrido[3,2-g]chinolin Verb. -CH= quart. C Substituenten

C3,7 C4,6 C5 C10 C2,8 C4a,5a C9a,lOa 2,8-R2

1aa) 120.9 136.1 127.1 128.5 152.2 126.6 146.4 -

l b a ) 122.0 136.1 124.7 126.3 160.7 124.7 146.5 Me 25.8 1cb) 118.3 135.8 125.3 128.1 170.1 125.0 146.3 tBu 29.8 (4, 116)

(d, 162) (dd, 161, (dt, 159, (d, 163) (s) (t, 6.5) (s) 38.5 (s) 5.3) 4.5)

Ida) 118.9 136.8 126.1 128.4 158.2 125.5 146.8 Ph 127.6(0), 128.7 (m), 129.7 @), 138.9 (ipso)

29.5, 34.1 (CH3

7 b ) 130.9C) 134.0 124.2d) 125.8d) 161.4 125.9 145.4 e, 22.9, 23.2,

~ ~~ ~~~

a) 22.636-MHz-Spektrum. - b, 100.61-MHz-Spektrum. - Quartare Kohlenstoffatome. - d) Die Zuordnung kann vertauscht sein. - e) Substituenten an C2,3 und C7,8 = [CH&

Einige Reaktionen der Pyrido[3,2-g]chinoline Uber Additionen metallorganischer Reagenzien an Pyrido[3,2-g]chinoline ist bisher

nichts bekannt. Alkyl- und Aryllithium-Verbindungen greifen selbst 2-substituierte Chinoline nur in der 2-Stellung an9C*25-29). Das gleiche gilt fur Allylmagnesiumchlorid bei tiefer Temperatur (unter kinetischer Kontrolle) 30). Trotzdem untersuchten wir die Umsetzung metallorganischer Reagenzien mit Di-tert-butylpyrido[3,2-g]chinolin l c ,

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dessen tert-Butylgruppen die Addition an der 2-(8-)Stellung behindern und dadurch den nucleophilen Angriff in Richtung von C 4 oder C 5 (+8) lenken sollten. Bei Raum- temperatur reagierte l c weder mit Methylmagnesiumbromid + Kupfer(1)-cyanid in Tet rahydr~furan~’) noch rnit Lithiumdimethylcuprat in Ether”’, rnit uberschussigem Methyllithiurn in Ether nur langsam. Dabei erhielten wir 42% gelbe [h,,,, (log E ) = 396 nm (3.842), in Acetonitril], im Hochvakuum sublimierbare Kristalle, die durch Ad- dition von einem Mol Methyllithium und anschlienende Hydrolyse entstanden waren. Die Struktur 9 eines a-Adduktes ging aus Massen-, IR-, UV-, ‘H-NMR- und l3C-NMR- Spektren sowie dem spektroskopischen Vergleich rnit 1,2-Dihydro-2,2-dimethylchi- nolin “) hervor. Das Ergebnis zeigt, dal3 selbst tert-Butylgruppen in der a-Stellung nicht in der Lage sind, diese zu blockieren und dadurch dem Angriff des ,Methyllithiurns eine andere Richtung zu geben.

10

7-<

Zwar sind aromatische Azatetracene durch Dehydrierung partiell gesattigter Vorstu- fen schon hergestellt worden 33 ~ 35), aromatische Azapentacene sind dagegen noch unbe- kannt. Wir pruften daher die Moglichkeit, durch Dehydrierung des leicht zuganglichen Octahydrochino[3,2-b]acridins (Octahydro-5,7-diazapentacens) 7 zu starker ungesat- tigten Verbindungen oder sogar zum aromatischen 5,7-Diazapentacen zu gelangen. Da- fur boten sich die Dehydrierungsrnethoden an, die sich in der Reihe der linearen Aza- acene schon bewahrt hattenza333-4’) . B el ’ der Umsetzung von 7 rnit 2,3,5,6-Tetrachlor- 1 ,4-benzochinon3” in siedendem Benzol oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochi- non 37) in siedendem Chlorbenzol beobachtete man keine definierten Produkte, sondern nur Zersetzung. Aktives Mangandioxid4” in siedendem Benzol reagierte uberhaupt nicht. Dagegen ergab Erhitzen von 7 mit 10proz. Palladium auf A k t i ~ k o h l e ~ ~ ~ ~ * - ~ ” im evakuierten Rohr auf 250°C in 39% Ausbeute ein Gemisch aus einem gelben und ei- nem roten Dehydrierungsprodukt im Verhaltnis von 78: 22 (‘H-NMR). Die Trennung der beiden schwerloslichen, intensiv farbigen Verbindungen gelang durch praparative Mitteldruckflussigkeitschr~matographie~~) an Kieselgel rnit Chloroform/Methanol.

Elementaranalyse und Massenspektrurn zeigen, dal3 das gelbe Dehydrierungsproduki zwei, das rote sechs Wasserstoffatome weniger als die Ausgangsverbindung 7 besitzt. Die ‘H-NMR- und l3C-NMR-Spektren schliel3en fur beide Produkte Strukturen hohe- rer Syrnmetrie als C, aus. Ferner zeigen beide eine NH-Absorption im IR- und ‘H- NMR-Spektrum sowie Signale einer Methylengruppe im ‘H-NMR- (Abb. I ) und 13C-

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Synthese und Reaktionen einiger Pyrido[3,2-g]chinoline 139

jl IX

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Abb. 1. 400. Hexahydro-

.MHz-’H-NMR-Spektren des 1,2,3,4,8,9,10,1l-Octahydro- (7, unten), 1,2,3,4,7,12- (10, Mitte) und 5,14-Dihydrochino[3,2-b]acridins (11, oben) in [D6]Dimethylsulf-

oxid. Die Solvenssignale sind nicht wiedergegeben.

NMR-Spektrum. Die dadurch nahegelegte Anwesenheit der 1,4-Dihydropyridin-Teil- struktur in beiden Verbindungen wurde durch Vergleich mit den I3C-NMR-Daten des 5 , lO-Dihydroa~ridins~~) bestatigt. Daher mu0 das rote Dehydrierungsprodukt das 5,14-Dihydro[3,2-b]acridin (11) sein, womit auch alle ubrigen spektroskopischen Da- ten in Einklang sind, insbesondere die drei Singuletts, vier quasi-Dubletts und vier quasi-Tripletts im ‘H-NMR-Spektrum, die durch weiter reichende Kopplungen leicht verbreitert oder aufgespalten sind. Da in der gelben Verbindung aufgrund der ‘H- NMR- und I3C-NMR-Spektren noch ein 5,6-kondensierter 1,2,3,4-TetrahydrobenzoI- ring vorliegen mul3, den die Vorstufe 7 zweimal enthalt (Abb. l), kommt fur das gelbe Dehydrierungsprodukt nur die Hexahydrochino[3,2-b]acridin-Struktur 10 in Frage.

Beide hydrierten Chino[3,2-b]acridine 10 und 11 fluoreszieren stark in Losung. Die orangefarbenen verdunnten Losungen von 11 werden beim Stehenlassen im Tageslicht rot unter Bildung eines unbekannten Produkts, das in Acetonitril bei 495 nm absor- biert, Interessant ist ein Vergleich der UV-Spektren der verschieden stark hydrierten Chino[3,2-b]acridine 7, 10 und 11 (Abb. 2).

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3.0

2.5

2.0

Die Spektren zeigen deutlich die Verwandtschaft der Chromophore mit den zugrun- deliegenden Stammverbindungen A ~ r i d i n ~ ~ ) , 7 - A m i n o ~ h i n o l i n ~ ~ ) und 3-Aminoacri- din4”. 10 und 11 besitzen ganz analoge UV-Spektren, was auf ihre Strukturverwandt- schaft hinweist. Die formale Dehydrierung 10 + 11 bewirkt im wesentlichen nur eine bathochrome Verschiebung aller Banden.

Es bleibt abzuwarten, o b unter scharferen Dehydrierungsbedingungen das ganz un- gesat tigte Chino[ 3 ,241 acridin (5,7-Diazapentacen) entsteht . [4 + 21-Cycloadditionen von Dienophilen an die hier beschriebenen Pyrido[3,2-g]chinoline sollen an anderer Stelle mitgeteilt werden”.

Wir danken Frau Dr. G. Lunge fu r die Massenspektren und Herrn Dr. W . oon der Saul fur die Hochfeld-NMR-Spektren. Der Deufschen Forschungsgemeinschafr und dem Fonds der Cherni- schen Indusfrie danken wir fur finanzielle Unterstutzung.

- l o g €

- 103 cm-l

Expenmenteller Teil IR-Spektren: Gerat Acculab 4 der Fa. Beckman, Eichung mit Polystyrol. - ‘H-NMR-Spek-

tren: Spektrometer T 60 und EM 390 der Fa. Varian, WM 400 der Fa. Bruker-Physik AG. - I3C-NMR-Spektren: Spektrometer WH 90 und WM 400 der Fa. Bruker-Physik AG; TMS als in- terner Standard. Die Zuordnungen in den I3C-NMR-Spektren von 7, 9 und 10 wurden durch ,,Off-resonance“-entkoppelte Spektren, irn I3C-NMR-Spektrum von l c durch ein ‘H-gekoppeltes

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Spektrum gesichert. - 70-eV-Massenspektren: Spektrometer C H 7 der Fa. Varian-MAT. - UV- Spektren: Spektrometer Cary 17 der Fa. Varian. - Gaschromatographie (GC): Gaschromato- graph 1400 der Fa. Varian (1.5 m x 1/8")-Stahlsaule mit 3% SE 30 auf Varaport 3, 80- 100 mesh, 35 ml N2/rnin, Saulentemp. 170°C, Injektor- und Detektortemp. 185°C. - Priiparative Mitteldruckflussigkeits~hromatographie~~) von 10 und 11 wurde bei 16 bar und 35 ml/min Di- chlormethan + 7% Methanol an einer 4 x 40-cm-Saule mit Kieselgel LiChroprep Si 60, 15 - 25 p, der Fa. Merck durchgefuhrt. - Schmelzpunkte (korr.) nach Kofler: Mikroheiztisch der Fa. C. Reichert, Wien.

Aus Umlaufapparaturen unter Stickstoff wurden destilliert: Ether, iiber Natriumhydrid; mit gepulvertem Kaliumhydroxid vorgetrocknetes, homologenfreies Pyridin, uber Calciumhydrid. Diethylenglycolmonomethylerher wurde iiber gepulvertem Kaliumhydroxid im Wasserstrahlpum- penvak. destilliert. Aceronitril fur die UV-Spektroskopie wurde nach Trocknen mit Kaliumcarbo- nat und Diphosphorpentoxid iiber eine mit V4a-Maschendrahtringen gefiillte 3-m-Kolonne frak- tionierend destilliert. Der Gehalt von Methyllithium in Ether wurde durch Titration mit Diphenyl- essigsaure4') in Tetrahydrofuran bestimmt.

Vorstufen

1,3-Dimethyl-4,6-dinitrobenzol (4): In Anlehnung an L i t e r a t ~ r a n g a b e n ~ ~ ) wurden zu 1.4 1 (32 mol) 96proz. Salpetersaure unter kraftigem Riihren bei - 5 bis + 10°C 760 ml (6.00 mol) 99proz. (GC) 1,3-Dimethylbenzol innerhalb von 3 h getropft. Nach 16 h bei 20°C tropfte man die Mischung unter Ruhren in 4 - 5 h in 15 I Eis/Wasser. Das gelbe, grobkristalline Produkt wusch man mit 2- 3 I Wasser neutral und lien es an der Luft trocknen; Ausb. 1.12 kg (95%) 4 und 1,3- Dimethyl-2,4-dinitrobenzol im Verhlltnis von 60: 40 (GC) mit Schmp. 55 - 70°C. 600 g Isome- rengemisch ldste man bei 60°C in 3.2 1 Ethanol. Nach 5 h erhielt man 404 g mit Schmp. 60-75"C, nach zwei weiteren Kristallisationen 268 g (44%) 4 mit Schmp. 92-93°C (Lit.,*) Ausb. 27%, Schmp. 93 "C) und einer Reinheit von mehr als 99% (GC). - 'H-NMR (CC1,): 6 =

2.73 (2 Me), 7.45 (s, 2-H), 8.77 (s, 5-H).

4,6-DinitroisophthaIaldehyd (5). - 1) I , I ~(4,6-Dinitro-l,3-phenylendimethylen)bis(pyridinium)- diiodid: In Anlehnung an Lit. 12) gab man zu 118 g (0.602 mol) 4 in 500 ml trockenem Pyridin un- ter Lichtausschlun und Stickstoff eine AufschlBmmung von 305 g (1.20 mol) Iod in 500 ml trocke- nem Pyridin und riihrte das Gemisch 16 h bei 95°C. Die abfiltrierten braunen Kristalle suspen- dierte man zweimal in je 300 ml Ethanol und einmal in 300 ml EthanoVEther (1 : l ) , saugte jedes- ma1 gut trocken und wusch zuletzt mit 100 ml Ether. Man erhielt 234 g (64%) luftempfindliche Kristalle mit Zers.-P. 190- 193 "C (Lit.l2) Ausb. 35%, Zen.-P. 205 "C).

2) N I, N L(4, 6-Dinitro-l,3-phenylendimethylidin)bis(N4, N4-dimethyl-I,4-phenylendiamin)-N', NIL dioxid: In Anlehnung an Lit. 12) tropfte man zu 364 g (0.60 mol) Bispyridiniumdiiodid [siehe l)] und 246 g (1.32 mol) 4-Nitroso-N,N-dimethylanilin-hydrochlorid49) in 3.6 I Ethanol innerhalb von 1 h bei - 5 "C unter kraftigem Ruhren 1.05 I (2.91 mol) 10proz. wanrige Natriumhydroxid- Ibsung. Das Gemisch wurde noch 7 h bei + 5°C geriihrt und 14 h bei dieser Temp. belassen. Der schwer filtrierbare, schwarzrote Niederschlag wurde mit einer gronen Glasfritte abfiltriert, drei- ma1 in je 3 1 Wasser und einrnal in 1 I EthanoVEther (1 : 1) suspendiert, jedesrnal gut trocken ge- saugt und zuletzt mit 500 ml Ether gewaschen. Man erhielt 256 g (87%) Bisnitron mit Schmp. 179- 180°C (Lit.I2) Ausb. 91'70, Schmp. 181 - 182"C), das ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde.

3 ) Synthese tion 5 : In Abwandlung der Literaturvorschrift'2) riihrte man in einem 4-I-Dreihals- kolben mit einem Hahn am Boden bei 65°C unter Stickstoff langsam ein Gemisch aus 1.20 1 (3.60mol) 6 N Schwefelsiure, 2.3 1 Toluol und 150 g (0.320 mol) Bisnitron [siehe 2)]. Nach 3 h

Liebigs Ann. Chem. 1984

142 H. Ouust und N. Schon

trennte man die Toluolphase ab und ruhrte die wai8rige Phase 3 h bei 65 "C mit 1.5 I frischem To- luol. Man wusch zweimal mit je 1 I Wasser und destillierte das Toluol im Wasserstrahlpumpen- yak. bis auf ca. 500 ml ab. Man erhielt 41.7 g (58%) braune Kristalle mit Schmp. 128 - 129°C und aus der Mutterlauge weitere 3.00 g (4%) (Lit.I2) Ausb. 63070, Schmp. 129- 130°C). - 1R (KBr): 1705 (C=O); 1600 ( C = C ) ; 1535, 1355 e m - ' (NO?). - 'H-NMR ([D6]Dimethylsulfoxid): 6 =

4,6-Diaminoisophrhala/dehyd (6): Nach Lit. 1") iropfte man innerhalb von 20 inin xu einer gut geriihrten Mischung von 368 g (1.30 mol) Eisen(l1)-sulfat-heptahydrat in 800 ml Wasscr und eini- gen Tropfen konz. Salzsaure bei 80°C gleichzeitig 16.0 g (71 .O mmol) 5 in 600 ml warrncm Etha- nol und 360 ml konz. Arnmoniak. Man ruhrte die schwarze Mischung 1 h bei 80°C und filtrierte sie rasch durch eine 1-cm-Schicht aus Kieselgur in einem 20-em-Buchnertrichter. Nach Einengen des Filtrats i . Vak. auf ein Drittel erhielt man 9.10 g (78%) gelbbraune Kristalle, die nach Kristal- lisation aus Wasser/Erhanol (5 : 1) bei 208°C schmolzen. Aus dem schwarzen Eisenhydroxid- schlamm wurden durch Heifiextraktion mit Ethanol und Kristallisation aus Wasscr/Ethanol (5: 1) weitere 1.10 g (9%) 6 mit gleichem Schmp. crhalten (Lit. lo) Ausb. 84%, Schmp. 208'C). -

IR (KBr): 3470, 3440, 3350, 3310 (NH2); 1655 cm I (C=O) . - 'H-NMR ([D,]Dimethylsulf- oxid): 6 = 5.77 (s, 5-H), 7.37 (verbr. s, 2 NH2), 7.73 (s, 2-H), 9.47 (s, 2 CHO).

8.53 (s, 2-H), 9.08 ( s , 5-H), 10.60 (s, 2 CHO).

Versuche

Pyrido[3,2-gJchinoline aus 4,6-Diaminoisoph1halaldehyd (6). - Allgemeine Vorschrij?: Zu a mmol6 und b mrnol Keton wurden bei der angegcbcnen Temperatur c ml 10proz. Losung von Ka- liumhydroxid in Ethanol getropft. Man ruhrte bei der gleichen Temp. die angegebene Zeit bis zur vollstandigen Umsetzung von 6 (DC, A120,/Chloroform) und arbeitete auf. - Ausb., zur Kri- stallisation verwendete Losungsmittel, Schmp. und IR siehe Tab. 1 . - 'H-NMR siche Tab. 2. - 13C-NMR siehc Tab. 3. - UV siehe Tab. 4.

2,8-Dimeihy/pyrido[3,2-g]chinolin ( lb) : a = 5.00, b = 150, Aceton, 56"C, c = 1.0, 0.75 h. Uberschussiges Aceton destillierte man im Wasserstrahlpumpenvak. ab, loste die braunen Kristal- le in 100 ml 2 N Salzsaure, extrahierte dreimal mit j e 20 ml Ether, neutralisierte mit gesattigter, waflriger Natriumhydrogencarbonatlosung und cxtrahierte dreimal mit je 30 ml Dichlormethan. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Abdestillicren des Losungsrnittels i. Vak. erhielt man gel- be Kristalle.

2,8-Di-ieri-buiylpyrido[3,2-g]chinolin ( lc ) : a = 10.0, b = 200, 3,3-Dimethylbutan-2-on, 90- 100"C, c = 2.0, 3 h . Einengen der Reaktionslosung i . Vak. auf ein Drittel ergab leicht gelbe Kristalle. - MS (Tiegeltemp. 65 "C) m/e = 292 (36%. M9), 277 (100, M - CH,), 261 (21), 250

C,,H,,N, (292.4) Ber. C 82.15 H 8.27 N 9.58 Gef. C 82.55 H 8.54 N 9.54

2,8-Diphenylpyrido[3,2-gJchinolin (Id): a = 5.00, b = 102, Acetophenon, 100- llO"C, c =

1.0, 0.25 h. Die Reaktionsmischung wurde mit 30 nil Ethanol kurz aufgekocht und abgekiihlt. Man erhielt gelbe, watteartige Kristalle.

(39), 247 (12), 235 (13, M - ~ B u ) , 208 (10, M - IBu - HCN).

Pyrido[3,2-gJchinolin-2,8-dicarbonsaure (1 e): u = 100, b = 220, 2-Oxopropionsaure, 400 ml Ethanol, 80°C. 128 ml waflrige, 2 K Natriumhydroxidlosung, 4 h. Danach gab man 4.10 g (45.5 rnmol) 2-Oxopropionsaure und 30 ml waBrige 2 \ Natriumhydroxidlosung zu und erhitzte 2 h un- ter Ruckflufl. Man loste die feste Substanz in 0.5 I wanriger 2 N Ammoniaklosung + 1.3 I Wasser unter Erwarmcn, filtrierte, riihrte 20 min mit Aktivkohle, filtrierte erneut, stellte bei 70- 80°C mit ca. 0.6 I 2 N Salzsaure und 0.3 1 2 N Essigsaure einen pH-Wert von 4 - 5 ein und erhielt feine, gelbe, schwerlasliche Kristalle.

Liebigs Ann. C.'hem. 1984

Synthese und Reaktionen einiger Pyrido[3,2-g]chinoline 143

1,2,3,4,8,9, lo, II-Ocfahydrochino[3,2-b]acridin (7): a = 20.0, b = 200, Cyclohexanon, 80°C, c = 2, 1 h. Bei 0°C erhielt man gelbe Kristalle. - MS (Tiegeltemp. 160°C): m/e = 288 (loo%, M3), 273 (8, M - CH,), 259 (6, M - C,H,), 244 (3), 231 (3, M - C4Hg), 217 (2).

Pyrido[3,2-(jJchinolin-2,8-dicarbonsaure-dimethylesler (1 f): Unter Stickstoff tropfte man zu 536 rng (2.00 mmol) l e in 15 ml trockenem Methanol bei 0°C langsam 2.5 ml 100proz. Schwefel- saure und erhitzte 3 h unter Ruckflu8. Man go8 die Mischung in 50 ml EisIWasser, neutralisierte mit KaliumhydrogencarbonatlBsung und extrahierte viermal mit je 100 ml Dichlormethan. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Losungsmittels erhielt man feine gelbe Kri- stalle, die extrahierend kristallisiert wurden. Ausb., zur Kristallisation verwendetes Losungsmit- tel, Schmp. und IR siehe Tab. 1. - 'H-NMR siehe Tab. 2. - UV siehe Tab. 4. - MS (Tiegel- temp. 90°C): m/e = 296(19%, M@), 266(2, M - CH,O), 238 (100, M - C02CH3, 180(50, M - 2 CO,CH3.

C,,H,,N,O, (296.3) Ber. C 64.86 H 4.08 N 9.45 Gef. C 64.29 H 4.03 N 9.22

Pyrido/3,2-g]chinolin (1 a): 4.02 g (15.0 mmol) l e und 100 mg (0.700 mmol) Kupfer(1)-oxid er- hitzte man unter Stickstoff in 40 ml Diethylenglycolmonomethylether 5.5 h auf 165°C bis zur Been- digung der Kohlendioxid-Entwicklung. Man gab 50 ml konz. Ammoniaklosung zu, extrahierte dreimal mit je 200 ml Dichlormethan, trocknete rnit Kaliumcarbonat und destillierte das Dichlor- methan i . Vak. ab. Zur so erhaltenen Losung von l a in Diethylenglycolmonomethylether gab man bei 60- 70'C eine Losung von 7.55 g (33.0 mmol) Pikrinsaure in 200 ml Ethanol und erhielt nach Abkiihlen auf 0°C 7.19 g (75%) Dipikrat l a . 2 (C6H3N,07). Zu diesem gab man bei 60-70°C 175 ml konz. Ammoniaklosung + 175 ml Wasser, extrahierte funfmal mit je 200 ml Dichlormethan, trocknete mit Kaliumcarbonat, destillierte das Losungsmittel ab und erhielt fast farblose Kristalle, die unter Zusatz von Aktivkohle kristallisiert wurden. Ausb., zur Kristallisa- tion verwendetes Losungsmittel, Schmp. und 1R siehe Tab. 1. - 'H-NMR siehe Tab. 2. - I'C-NMR siehe Tab. 3. - UV sieheTab. 4. - MS(Tiege1temp. 60°C): m/e = 180(100%, M@), 153 (13, M - HCN), 126 (7, M - 2 HCN), 100 (3), 90 (10).

2,8-Di-tert-bulyl-I,2-dihydro-2-methylpyrido/3,2-g]chinolin (9): Zu 2.05 g (7.00 mmol) 1 c in 50 ml trockenem Ether gab man unter Stickstoff bei 20°C langsam 17.0 ml(36.0 mmol) 2.12 M

Methyllithium in Ether. Nach kurzer Zeit wurde die Losung rot. Nach 26 h bei 20°C war kein l c mehr nachweisbar (DC, A1,0,; HexanIEther, 9 : 1). Man hydrolysierte mit 20 ml Wasser, wusch die organische Phase dreimal mit 100 ml Wasser und die vereinigten wanrigen Phasen zweimal rnit je 100 ml Ether, trocknete mit Natriumsulfat, destillierte das Losungsmittel i. Vak. ab und erhielt 2.09 g orangebraunes 01. Sublimation bei 85 - 90°C/4 . 10-'Torr und Kristallisation aus Metha- nol ergaben 905 mg (42%) gelbe Kristalle rnit Schmp. 121 - 122°C. - 1R (CC1,): 3435 (NH), 1645, 1620 cm-' (C=N, C=C) . - UV (Acetonitril): A,,, (Ig E) = 396 (3.842), 306 (3.900), 288 (4.152), 266 (4.750), 256 nm (4.715). - 'H-NMR (60 MHz, CCI,): 6 = 0.97 (2-tBu), 1.29 (2-Me), 1.37 (8-tBu), 4.05 (I-H), 5.66 (3-H), 6.45 (4-H, ABX-Spektrum, 3J3,4 = 10.3 Hz, 451,3 = 2.1 Hz), 6.79 (s, 5-H), 7.03 (7-H), 7.64 (6-H, AB-Spektrum, 3J6,7 = 8.4 Hz), 7.06 (s, 10-H). - I3C-NMR ([D]Chloroform): 6 = 168.9(C8), 149.6(C9a), 145,6(ClOa), 121.8, 120.1 (C4a,C5a), 59.9(C2) [quart. C]; 135.2(C6), 130.5, 124.1, 124.0,113.8,105.6(C3,C4,C5, C7,CIO)[-CH=];40.3, 30.2 (8-tBu, quart. C, Me,), 37.8, 24.8 (2-tBu, quart. C, Me3), 25.7 (2-Me). - MS (Tiegeltemp. 80°C): m/e = 308 (0.2%. Mo), 293 (1, M - CH,), 277 (l), 265 (l) , 263 (1). 251 (100, M - C,Hg), 235 (24), 221 (11).

C,lH28N2 (308.5) Ber. C 81.77 H 9.15 N 9.08 Gef. C 81.70 H 9.20 N 9.15

I , 2,3,4,7,12- Hexahydrochino[3,2-b]acridin (10) und 5,14-Dihydrochino[3,2-b]acridin (1 1): 576 mg (2.00 mmol) 7 wurden mit 700 mg l0proz. Palladium auf Aktivkohle gut verrieben und in einem auf Torr evakuierten, abgeschmolzenen Rohr 62 h auf 250°C erhitzt. Extraktion des

Liebigs Ann. Chem. 1984

10

144 H. Quast und N. Schdn

Produkt-Katalysator-Gemisches mit siedendem Benzol ergab nach 22 h 221 mg Kristalle aus 10 und 11 im Verhlltnis von 78: 22 (400-MHz-'H-NMR), die noch geringe Mengen 7 enthielten (DC, Kieselgel; Dichlormethan/Methanol, 95 : 5). 550 mg aus zwei Ansatzen wurden durch praparative Mitteldruckfliissigkeitschromatographie getrennt. Man erhielt 120 mg ( 1 1 To) 10 als gelbe Kristalle mit Zen.-P. ab ca. 200°C (aus Dichlormethan/Methanol) und 45 mg (4%) 11 als rote Kristalle mit Z e n - P . ab ca. 250°C. - 10: 1R (KBr): 3375 (NH), 1635, 1600 (C=N, C=C) , 745 cm-' (CH-Def.); (CCI,, 1 cm Schichtdicke): 3425 (NH). - UV (Acetonitril, Abb. 2): A,,, (Ig E) =

372 (3.992). 299 (Schulter) (4.267), 275 (4.403), 227 nm (4.741). - 'H-NMR (400 MHz, [D,]Di- methylsulfoxid, Abb. 1): 6 = 1.77 - 1.89 (m, 2-H2, 3-H3, 2.82-2.93 (m, l-Hz, 4-H2), 4.14 (s, 12-H3, 6.79 (dt, lO-H, ' J = 7.4 Hz, 4J = 1.1 Hz), 6.83 (dd, 8-H, = 7.1 Hz, 4J = 0.9 Hz), 7.06-7.10 (m, 9-H), 7.12 (d, 11-H, ' J = 8.2 Hz), 7.08, 7.50, 7.73 (3s, 6-H, 13-H, 14-H), 9.15 (NH) (die quasi-Dubletts und quasi-Tripletts der Arylprotonen sind durch weiter reichende Kopp- lungen leicht verbreitert oder aufgespalten). - 13C-NMR (100 MHz, [D,]Dimethylsulfoxid): 6 =

157.8 (C4a), 146.4 (C5a), 141.6 (C6a), 139.9 (C7a), 126.6, 122.5, 122.1, 119.1 ( C l l a , C12a. C13a, C14a) [quart. C]; 133.9 (C14), 128.2, 127.0, 125.5 (C9, C l l , C13), 119.7, 113.4, 106.6

(Tiegeltemp. 145 "C): m/e = 286 (90%, M@), 285 (100, M - H), 269 (1 1). 257 (9), 244 (3), 143

C,H,,Nz (286.4) Ber. C 83.88 H 6.34 N 9.78 Gef. C 83.83 H 6.42 N 9.57

11: IR (KBr): 3395 (NH), 1610, 1612, 1592 (C=N, C=C) , 745 cm- ' (CH-Def.); (CDCI,, 1 cm Schichtdicke): 3410 cm-' (NH). - UV (Acetonitril, Abb. 2): h,,, (Ig E) = 430 (3.987), 292 (4.452), 245 nm (4.696). - 'H-NMR (400 MHz, [D6]Dimethylsulfoxid, Abb. 1): 6 = 4.28 (s, 14-H2), 6.84 (dt, 2-H, 3J = 7.4 Hz, 4J = 1.0 Hz), 6.90 (d, 4-H, ' J = 7.4 Hz), 7.13 (t, 3-H, ' J = 7.4 Hz), 7.18 (d, 1-H, ' J = 7.6 Hz), 7.25,7.85 (2s, 6-H, 13-H), 7.43 (t, 10-H, ' J = 7.0 Hz), 7 . 7 1 ( d t , 9 - H , , J = 6 . 9 H ~ , , J = 1.5Hz) ,7 .95(d , l l -H, ' J= 8.5Hz),8.00(d,8-H, 'J= 8.1Hz), 8.75 (s, 12-H), 9.55 (s, NH) (die quasi-Dubletts und quasi-Tripletts der Arylprotonen sind durch weiter reichende Kopplungen leicht verbreitert oder aufgespalten). - "C-NMR (100 MHz, [DdDimethylsulfoxid): 6 = 149.5, 148.6 (C6a, C7a), 143.2, 139.0 (C4a. C5a), 125.4, 124.6,

(C6, C8, C10) [ -CH=] ; 32.7 (C4), 30.6 (C12), 28.2 (Cl), 22.8, 22.6 (C2, C3) [CH,]. - MS

(6, MZ@), 142.5 [2, (M - H)"].

Tab. 4. UV-Daten einiger Pyrido[3,2-g]chinoline in Acetonitril und des Anthracens45) in Hexan

Verb.

Anthracen 217

l a 207

l h

(4.049)

(4.143)

I c 212

7 21 8

Id 205

I f 258

(4.204)

(4.199)

(4.458)

(5.079)

252 339 (5.049) (3.740) 246 339 (5.179) (3.832) 250 341 (5.160) (3.895) 252 340 (5.209) (3.942) 258 350 (5.240) (4.023) 250 284 (4.593) (4.831) 282 289 (4.429) (4.388)

349 (3.834) 348 (3.902) 361 (4.005) 372 (4.201) 357 (3.81 1)

356 374 (3.929) (3.929) 355 375 (3.934) (3.416) 358 (4.025) 358 (4.064) 368 (4.197) 388 (4.215) 373 395 (3.831) (3.412)

Liebigs Ann. Chem. 1984

Synthese und Reaktionen einiger Pyrido[3,2-g]chinoline 145

122.8, 119.2 (C l l a , C12a, C13a, C14a) [quart. C]; 134.4 (C12), 129.7, 128.4, 128.2, 127.9,

30.5 (C14) [CH,]. - MS (Tiegeltemp. 175OC): m/e = 282 (87%, Ma), 281 (100, M - H), 253 (7), 226 (2). 141 (21, M2@), 140.5 [12, (M - H)”], 140 [lo, (M - 2H)’@].

127.1, 126.6, 123.7(Cl,C3,C8,C9,ClO,Cll,Cl3), 120.2, 113.7, 104.8(C2,C4,C6)[-CH=];

C20H,,N2 (282.4) Ber. C 85.08 H 5 . 0 0 N 9.92 Gef. C 84.86 H 5.14 N 9.86

Die Ergebnisse sind der Dissertation von N. Schdn, Univ. Wurzburg 1983, entnommen. 2, Zusammenfassungen uber Pyrido[3,2-g]chinoline: 2a) C. V. Wilson in The Chemistry of

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