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S y n t h e s e v o n H y d r a z o n e n in der Theophyl l inreihe. IX
Synthesen tuberculostatisch wirkender Verbindungenl)
Von JOSEF KLOSA und HANS SEEL
Inhaltsubersieht Es w i d die Synthese neuer Hydrazone von 7-Ketonyl-theophyllinen, die sich tuber-
eulostatisch dem Isonikotinsaurehydrazid als iiberlegen wirksam erwiesen haben, be- schrieben.
Die Darstellung von 7-Ketonyltheophyllinen wird vereinfacht.
Bekanntlich ist die komplikationslose Abheilung der Tbc-Meningitis immer noch ein akutes Problem. Die synthetischen Tuberculostatika, wie Isonikotinsaurehydrazid oder p-Aminosalicylsaure haben therapeu- tisch keine Bedeutung zur Behandlung der Tbc-Meningitis erreichen kiinnen. Sie sind hier unwirksam, nur Streptomycin zeigt eine Wirkung. Mit der Streptomycin-Behandlung konnte die sonst zu 90 % todlich ver- laufende Erkrankung so in Schranken gehalten werden, da13 die Todes- falle stark reduziert werden konnten. Als gefurchtete Nebenwirkung der Streptomycinzufuhrung ist aber mit einer Schadigung der Gehor- nerven, und damit Gehorverlust, zu rechnen. Diese kurzen Ausfuhrungen zeigen, wie wiehtig und notwendig es ist, nach weiteren neuen, tuberculo- statisch wirkenden Substanzen zu suchen. In diesem Sinne haben wir Hydrazone der Theophyllinreihe aufgebaut. Unabhangig von diesen Forschungena) erhielten wir durch eine Auslegeschrift 3, vom 1 7 . Sep- tember 1959 Kenntnis, da13 einige der von uns synthetisierten und ge- priiften Korper ebenso aufgebaut worden sind. Nach DAS 1065419 werden 7-Acetonyltheophyllin sowie einige 7-Acetonylxanthine, die in der Stellung 1 und 3 entweder Methyl- oder Bthylgruppen tragen, mit Isonikotinsaurehydrazid umgesetzt.
Die Synthese unserer Hydrazone ging von 7-Ketonyltheophyllinen aus, welche auch in der &Stellung substituiert sind. Wir kondensierten
*) 8. Mitt., Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges., 289, 196 (1956). 2) Seit Marz 1959 wurden die Arbeiten in Verbindung mit der Firma L. Merckle,
Blaubeuren, durchgefiihrt. 31 DAS 1065419.
J. KLOSA u. H. SEEL, Synthesen tuberculostatisch wirkender Verbindungen 83
nicht allein Isonikotinsaurehydrazid, sondern auch Cyanessigsaure- hydrazid und Salicylsaurehydrazid mit Theophyllin-7-acetaldehyd (I) und 7-Ketonyltheophyllinen (11-VIII). Als 7-Ketonyltheophylline wurden verwendet :
7-Acetonyltheophyllin (11), 7-(j?-Propiophenon)-theophyllin (111), 7-Phenacyltheophyllin (IV), 8-Chlor-7-acetonyltheophyllin (V), 8-Brom- 7-acetonyl-theophyllin (VI), 7-(p-Nitrophenacyl)-theophyllin (VII) und 8-Chlor-7-(p-nitrophenacyl)-theophyllin (VIII).
VII I ist unseres Wissens in der Literatur nicht beschrieben. Wir stellten VI I I durch Kochen von p-Nitro-w-brom-acetophenon
rnit den Alkalisalzen des Theophyllins in Alkohol dar. Die Darstellung der Hydrazone und der Verlauf der Umsetzung von
Isonikotinsaurehydrazid (A), Cyanessigsaurehydrazid (B) und Salicyl- saurehydrazid (C) mit I verlief glatt. Die Hydrazone von A und B mit I farbten sich an der Luft zuerst gelb, dann blau, wahrend das Hydrazon von I rnit C auch nach zweijahrigem Aufbewahren farblos blieb.
Ebenso verlief die Umsetzung von I1 und I11 rnit den Hydraziden glatt. Das Isonikotinsaurehydrazon rnit I11 wurde jedoch beim Versuch der Umkristallisation aus 60-80proz. Alkohol wieder in I11 und Isoniko- tinsaurehydrazid gespalten. I V ergab nur mit B und C die erwarteten Hydrazone, dagegen konnten aus A selbst nach 14stundigem Kochen nur die Ausgangsmaterialien wieder erhalten werden ; ebenso schwierig verliefen die Kondensationen mit VIII, bei welchen nur das Hydrazon mit A erhalten wurde. V und V I ergaben glatt die gewunschten Hydrazone. Es ist bemerkenswert, daB sich die Hydrazone aus VI durch eine gute Wasserloslichkeit, aber schwere Loslichkeit in Alkohol (beim bereits verdunnten Alkohol) auszeichnen.
Die tuberculostatischen Prufungen ergaben, da13 sich die Hydrazone von Isonikotinsaure- und Cyanessigsaurehydrazid durch eine zwei- bis dreifach starkere tuberculostatische Wirkung auszeichnen als A und B. Die Toxizitat ist erheblich geringer, bisweilen um drei- bis zehnmal weniger giftig. Die vorliegenden Verbindungen versprechen eine gute therapeutische Brauchbarkeit. Die Hydrazone von C erwiesen sich tuber- culostatisch unwirksam, zeigten aber gegenuber dem Salicylsaure- hydrazid und Salicylsaurearnid eine erheblich geringere Toxizitat.
Beschreibung der Versuche Theophyllin-7-acetaldehyd (I)
Die Darstellung erfolgte durch Oxydation von 7-(2,3-Dihydroxypropyl)-theophyllin mit Perjodsaure nach F. TOFFOLD, F. DE MARTIIS u. M. Do~os'), Smp.: 128/130 "C.
4) F. TOFFOLD, F. DE MARTIIS u. M. DOLOS, Farmaco (Pavia), Ediz. sci. 11, 516 (1956). 6*
84 Journal fur praktische Chemie. 4. Reihe. Band 11. 1960
Ausbeute etwa 60%. In braunen Flaschen aufbewahrt, hielt eich der Aldehyd drei Jahre verwendungsfahig, am Licht zersetzte er sich.
7-Acetonyltheophyllin (11) I1 ist zuerst von M. POLONOVSKI, M. PESSON u. R. ZELNICK5) beschrieben worden.
Wir stellten I1 nach einer einfachen Arbeitsweise wie folgt dar:
200 g Theophyllin wurden in einem Funf-Liter-Rundkolben, der mit RiickfluBkuhler, Tropftrichter und Ruhrer versehen war, in drei Liter Wasser mit 95 g Natriumbicarbonat unter Ruhren zum Sieden erhitzt. Nachdem alles gelost war, wurden noch 20 g Kalium- bromid zugefugt, die Temperatur wurde auf 70 bis 80 "C herabgesetzt, und nun wurden innerhalb zwei Stunden unter Riihren 95 g Chloraceton in 200 ml92proz. Alkohol eintropfen gelassen. Nach Zugabe von Chloraceton wurde noch zwei Stunden unter RuckfluB ge- kocht. Daraufhin wurden 200 ml im Vakuum abgedampft. Es wurde heiB filtriert und das Filtrat auf ein Volumen von 300 bis 400 ml in1 Vakuum (oder auch in der Schale auf dem Wasserbade) eingeengt. Es wurde nun kristallisieren gelassen. I1 kristallisierte in braun gefarbten derben Kristallen aus, die nach Umkristallisation aus Alkohol (Ent- farbungskohle) farblos erhalten wurden.
Ausbeute etwa 70%. Srnp.: 160/162 "C.
cu-[Theophyllyl- (7)] -propiophenon (111) [ 7- (8-Propiophenonyl) - t heophyllin]
I11 ist in seinen physikalischen Eigenschaften in einer Arbeit von M. POLONOVSXI, M. PESSON und R. ZELNIK~) erwahnt. Wir stellten es aus ,!?-Chlorpropiophenon und Kaliumtheophyllinat nach folgender Arbeitsweise in 8Oproz. Ausbeute dar :
60 g Theophyllinkalium wurden in 300 ml 95proz. dthanol unter Ruhren zum Sieden erhitzt. Daraufhin wurden 55 g ,!?-Chlorpropiophenon (geringer UberschuB) in 100 ml 96proz. Alkohol iiinerhalb von 60 bis 90 Minuten zugetropft. Es wurde nach Zugabe von ,f?-Chlorpropiophenon noch weitere vier Stunden unter RiickfluB erhitzt. Daraufhin wurde der Kristallbrei heiB filtriert. Es schieden sich aus dem Filtrat farblose Kristalle aus, die abgesaugt, zuerst mit vie1 Wasser, dann wenig Alkohol gewaschen wurden. Roh- Smp.: li8/180 "C, aus Alkohol umkristallisert, Smp.: 187/189 "C.
ausbeute: 80%.
stalle, Srnp.: 196 "C.
Aus der alkoholischen Mutterlauge lassen sich noch weitere Mengen erhalten. Gesamt-
Phenylhydrazon : Durch Kochen von I in Alkohol mit Pheuylhydrazin, farblose Kri-
7-Phenacyltheophyllin (IV) IV stellten wir nach MANNICH und K R O L L ~ ) aus Kaliumtheopyllinat und o-Brom-
acetophenon mit 70proz. Ausbeuten dar. Smp. : 190/192 "C, lange, farblose Nadeln.
5) M. POLONOVSKI, M. PESSON u. R. ZELNICK, C. R. Seances Acad. Sci. France, 236,
6 ) M. POLONOVSKI, M. PESSON u. R. ZELNICK, C. R. Sbances Acad. Sci. France, 240,
7 ) C. MANNICH u. S. KROLL, Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 31, 291 (1921).
2519 (1953).
2079 (1955).
J. KLOSA u. H. SEEL, Synthesen tuberculostatisch wirkender Verbindungen 85
8-Chlor-7-acetonyltheophyllin (V) V stellten wir in einfacher Weise wie folgt dar: 50 g 8-Chlortheophyllin wurden in 400 ml Wasser und 400 ml Bthanol zum Sieden
erhitzt. ,Hierauf wurde eine Losung von 40 g Natriumbicarbonat in 80 ml Wasser zuge- setzt. Bei Siedetemperatur wurden innerhalb zwei Stunden 25 g Chloraceton in 100 ml Alkohol innerhalb von einer Stunde zugetropft. Daraufhin wurde noch fiinf Stunden unter RiickfluR und Riihren gekocht. V schied sich schon wahrend der Kochzeit fast vollstandig aus. Es entstand ein dicker Kristallbrei von derben Kristallen. Es wurde erkalten gelassen, abgesaugt, mit vie1 Wasser gewaschen und daraufhin mit etwas Alkohol. Aus Alkohol umkristallisiert. Smp. : 184/186 "C. Ausbeute etwa 85%.
8-Brom-7-acetonyltheophyllin (VI) VI erhielten wir nach einer analogcn Arbeitsweise wie V aus 50 g 8-Bromtheophyllin,
33 g Natriumbicarbonat und 25 g Chloraceton. Ausbeute 85/88%, Smp.: 204/206 "C. V und VI sind von R. ZELNICK, M. PESSON und M. POLONOVSKI~) nach einer etwas um- standlicheren Arbeitsweise in Ausbeuten zu 70% erhalten worden.
7- (p-Nitrophenacyl) 4heophyllin (VII) VII ist von R. ZELNICK und Mitarb.6) zwar erwahnt, aber es sind keine naheren Dar-
110 g Kaliumtheophyllinat wurden in 700 ml 96proz. Alkohol unter Ruhren zum Sieden erhitzt. Zu der Suspension werden nun 120 g p-Nitro-w-brom-acetophenon in 400 ml Alkohol zugetropft. Es trat nach Zugabe von p-Nitro-o-brom-acetophenon eine intensive, weinrote Farbe auf. Nach sechs Stunden langem Kochen wurde uber Nacht stehen gelassen, wobei sich ein kristaliiner Niederschlag absetzte, der von einer dunklen harzigen Masse.dmch&zt war. Die weinrote Losung wurde dekantiert und mit dem gleichen Volumen Wasser verdiinnt, wobei sich ein 81 abschied, welches nach 24 Stunden langem Stehen in farblosen Kristallen erstarrte. Aus Alkohol umkristallisiert, Smp. : 186/188 "C. Den von F. ZELNICK und Mitarbs) angegebenen Smp. von 193 "C konnten wir trotz mehrfacher Umkristallisationen nicht erhalten. Das Roh-Produkt fie1 stets bei einem Smp. von 170/173 "C aus.
Ausbeuten betrugen nur 50%. Hohere Ausbeuten konnten wir trotz verschiedener Variierung der Arbeitsmethoden nicht erhalten, da sich stets grol3e Mengen eines tief- schwarzen Harzes bildeten.
Phenylhydrazon : Durch 30 Minuten langes Erhitzen von VII mit Phenylhydrazin in Alkohol. Nach 24 Stunden ziegelrote Kristalle aus Alkohol umkristallisiert. Smp. : 230/ 232 "C.
stellungsvorschriften gegeben. Wir stellten VII wie folgt dar :
8-Chlor-7- (p-nitrophenacyl) 4heophyllin (VIII) 12 g 8-Chlortheophyllin-Natriumsalz wurden mit 6 g p-Nitro-w-brom-acetonphenon
in 150 ml Alkohol 6 Stunden unter RuckfluB gekocht. Suspension wurde im Verlauf des Kochens durch Abscheidung von Kristallen immer starker, Farbe gelb. Nach Abkuhlen wurde abgesaugt und der gelbe Kristallbrei mit Wasser und Alkohol gewaschen. Roh-Smp. : 195/197 "C.
8 ) R. ZELNICK, M. PESSON u. M. POLONOWSKI, Bull. SOC. chim. France 1966,891.
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J. KLOSA u. H. SEEL, Synthesen tuberculostatisch wirkender Verbindungen 89
Aus vie1 heil3em Alkohol umkristallisiert, Smp.: 218/22Z "C. Die Kristalle sind sehr schwer loslich in Alkohol, sie kristallisieren zuerst farblos aus, werden aber an der Luft ziegelrot .
C,,H,,OJSCl (378,451 ber.: C 44,92%; H 3,41%; N 15,40%; gef.: C 44,86%; H 3,44%; N 18,47%.
H y d r a z o n e d e s I s o n i k o t i n s a u r e - , d e s Cyaness igsgure- u n d Sa l izy lsaure-
J e 0,l Mol der Hydrazide von A, B, und C wurden mit 0,l Mol der 7-Ketonyl-theo- phylline (I1 bis VIII) bzw. Theophyllin-7-acetaldehyds in 96proz. Alkohol 3 bis 6 Stunden gekocht. Es trat gewohnlich Auflosung ein, oder die neuen Hydrazone kristallisierten bereits wiihrend des Kochens aus. Die Ausbeuten betrugen 60 bis 85%. In den vor- stehenden Tab. (1 bis 3) sind diese dargestellen Hydrazone und ihre Smp. angegeben.
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Die Hydrazone lieBen sich aus 60- bis 9Oproz. Alkohol umkristallisieren. XIV erwies sich als sehr leicht loslich in Wasser. XI11 ist gut loslich in Wasser, die
ublichen Hydrazone erwiesen sich als sehr schwer loslich in Wasser. Sie wurden zweck- mal3ig aus 60- bis 8Oproz. waBrigem Athanol umkristallisiert.
zu I11 gespalten. XI wurde allerdings bei langerem Erhitzen in waBrigen, alkoholischen
Berlin-Zehlendorf, Wissenschaftliches Privatlaboratorium.
Bei der Redaktion eingegangen am 17. November 1959.
tosungsmitteln
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