Über die Bildung des Diphenylhydantils

ARCHIV DER PHARMAZIE UND BERICHTE DER DEUTSCHEN PHARMAZEUTISCHEN GESELLSCHAFT 285.157. BAND 1953 Heft 10

1196. Jose f K l o s a Uber die Bildung des Diphenylhydantils

(Eingegmgen am 3. Juni 1952)

Das Diphcnylhydantil ist zuerst von .4. Pmnerl) durch Bromierung von 5-Phenyl- hydantoin erhalten und als ,,Pseudophenylhydantoin" bezeichnet worden, spkter klarte S. GabraeP) die Konstitution der Verbindung auf und nannte sie Diphenyl- hydantil. Beide Forscher erklaren die Bildung des Diphenylhydantils durch Oxyda- tion des 5-Phenylhydantoins, wobei im alkalischen Medium eine ,,Wegoxydation" derwasserstoffe stattfinden soll. S.GabrieP) hatte zwar weitere Untersuchungen iiber den oxydativen EinfluB auf die Entstehung des Diphenylhydantils angekundigt, aber diese sind u. W. nicht veroffentlicht worden. A . Pinner gibt fur Diphenyl- hydantil einen Schmelzpunkt von 300" C unter Zersetzung an, S. Gabriel einen von 336/38 C an. Hei der Nacharbeitung der obigeri Arbeiten stellte sich aber heraus, da13 dss erhaltene Diphenylhydantil, welches in Alkohol uuloslich ist, noch recht groBe Mengen 5-Phenylhydantoin enthalt, so daW es zweckmaBig erschien, die Ver- fahren fur die Darstellung des Diphenylhydantils aus 5-Phenylhydantoin und Brom noch zu verfeinern. Es wurden so Piaparate mit einem scharfen Schmelzpunkt von 348/350" C erhalten. Dieses lliphenylliydantil geht jedoch beim Iangeren Liegen in Allialien teilweise wieder in 5-Phenylhydantoin iiber. Auch diese Iteaktion scheint fur eine Tautomerie zu sprechen. Wir haben fruher bereits die Bildung des lliphenylhydantils auf die Moglichkeit einer Lactam-Lactim-Tautomerie des 5-Phenylhydantoins3) zuruckgefuhrt. Theoretisch laWt sich aber 5-Phenylhydantoin noch in mehreren Tautomerieformeln angeben :

H 1

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I1 II >ro * J y >co 2 H / I \[;-OH I / HO-- C: - NH O(>-XH OCI-NH

l) A . Piwner, Ber. dtsch. chrm. Gcs. ?I, 2324 (1888). 2 ) S. Gabriel, Liebigs Ann. Chem. 350, 126 (19013). 3) J.liZosa,Uberdas3-Phoiiylhydantoiii, Arch.Pharrnaz. Bcr. dtsch. pharmaa. Ges. ( im Druck).

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I n dem Bestreben, die Lactam-Lactim-Tautomerie des 5-Phenylhydantoins durch Aufbau von Derivaten experimentell zu ergrunden, wurde das 5-Phenyl- hydantoin mit Phosphoroxychlorid in der Erwarturig umgesetzt, die entsr reLhen- den 5-Phenyl-chlor-liydantoine zu erhalten, wie eben auch analog die Barbitur- skure mit Phosphoroxychlorid als Trioxypyrimidin glatt das entsprechende Tri- chlorderivat4) ergibt. Es wurde jedoch das Diphenylhydantil erhalten. Auch durch Umsetzung des 5-Phenylhydantoins rnit Phosphorpentachlorid wurde wiederum Diphenylhydantil gebildet. Thion ylchlorid reagierte nicht rnit 5-Phenylhydantoin. Kaliumhypobromit erg& glatt nach einigen Minuten aus 5-Phenylhydantoin das Diphenylhydantil. Durch Kochen von 5-Phenylhydantoin rnit konz. Salzsaure wurde quantitativ Diphenylhydantil gebildet, ebenso durch Kochen in Eisessig rnit Wasserstoffperoxyd. Ganz anders aLer verlief die Oxydation rnit Wasserstoff- peroxyd im alkalischen Medium. Hier wurde eine Suhstanz erhalten, welche bei 123" C schmolz und nach 4maligem Uinliristallisieren einen Scl;melzpunkt bei 133 Iiis 135" c1 zeigte. Es scheint sich um die gleiche, noch niclit aufgelilarte Substanz zu handeln, welche Pmmr5) durch Zorsetzung des DiI henylhydantils mit Bariumhydroxyd erhalten hatte. IXphenylhydantil ist also weder Oxydations- mitteln noch Alkalien gegenuber so gut bestandig, wie man es zu erwarten glsubt. Mit Dimethylsulfat laBt es sich unter milden Bedingungen methylieren.

Die Bildungsweise des Diphenylhyantils aus 5-Phenylhydantoin auf so zahl- reichen und verschiedenen Wegen sjricht fur aine unbedingte Tautomerie des 5-IJhenylhydantoins, doch ist der Mechanismus scheinbar sehr liompliziert. Man kann zwar annehmen, daU Phosphoroxychlorid die Hydroxylgruppe der Lactim- form chloriert, so daW sich das entsprechende 5-Phenyl-chlor-hydantoin bildet, dieses weiter mit 5-Phenylhydantoin unter Chlorwasserstoffabspaltung und gleich- zeitiger Wasseraufuahme zu Iliplienylhydantil kondensiert, jedoch stehen gemaU den theoretisch moglichen Tautomerieformeln auch andere Miiglichkeitcn offen.

Die Hydantoine zahlen zu den wichtigsten autikonvulsiven Korpern. Sie konnen ahnlich wie die Barbiturates) theoretisch in mehrcren tautomeren Formen auf- treten. Auch das neue Schlafmittel Persedon leitet sich von einer Grundformel ab, den1 2,4-Dioxypyridin7), welches ebenso in mehreren tautomeren Formelns) auf- treten kann : OH 0 FI

1 I P O - CH C - ('H ( < CII

CO - NH U - N CO - N H H J < /CH --+ + H('\ CH HC< >CH

I ir

OH OH J4 , ,

CO-CH 1( I

\

C--c ~ -

CH H,C< ,,CB 4, H . Bzllz, Ber. dlscli. chern. Gcb. 72,81.,( l!K3!J). ")a. P m -

we?, Licbigs Ann. Chem. 350, 136 ( ~ N M J ) . \ gl. a. Schwarzenhnch, Helv. chlm. Arta

23, 1182 (1940). 7, B r p m , Her. cltsch. *) 0. 8ckn ider , Festsehrift ,,Em11 Barell" 1536, S. 196.

U - N I

HC C - N

OH OH I

chern. Gcs. 37, lb87 (3898).

uber d i e Bildung des Diphenylhydanlils 45 1

Aber auch die Amide und Urethane, welch; als Schlafmittel wirksam sind, konnen als tautomere Substanzen auftreten. Vom physiologisch-pharmakologischen Stand- punkt aus scheint dies nicht zufallig zu sein, auch dann nicht, wenn diese Sub- stanzen auf chemisch-experimentellem Wege nicht mit allen Formen in eine Reak- tion gebracht werden konnen. Andere Verhaltnisse als im Reagenzglas liegen unter physiologischen Bedingungen vor, hier konnen sogar die tautomeren Formen aller Wahrscheinlichkeit nach in einem dynamischen Gleichgewicht stehen und elek- tromere Effekte entfalten, welche auf die Nerv- und Gehirnsubstanzen Reize aus- uben, die einen beruhigenden EinfluIJ erzeugen. Es scheint also, daS die beson- deren Tautomeriemoglichkeiten (bzw. auch unter physiologischen Bedingungen Mesomeriefreudigkeit) es sind, welche eine giinstige Selektivitat zum Schlaf- zentrum des Nervensystems mit sich bringen. Es ist natiirlich, daIJ auch das Ge- samtmolekul fur den pharmakologischen EIfekt der Schlaf- bzw. Beruhigungs- bereitschaft von entscheidender Bedeutung ist. Wir konnen aber wohl sagen, daS Tautomeriemoglichkeitcn einer Verbindung eine nieht unbedingte, aber notwendige Forderung und Leitgedanken fur den systematischen Aufbau von Schlafmitteln darstellen. I n diesem Sinne sol1 die L i p o t r o p i e auljer acht gelassen werden. (Im iibrigen sind auch hier alle Substanzen lipotrop und enthalten eine saure Jmino- gruppe, welche zur Tautomerie neigt.) W . R. Hesseg) hatte durch faradische Reize des 3. Ventrikels, welcher im hinteren Teil des Zentralnervensystems liegt, Schlaf erzeugen konnen. duch diese experimentelle Tatsache konnte als wertvolle Stiitze angesehen werden, da13 auch die Hydantoine und die Barbiturtite, sowie die 2,4-Dioxypyridin-Derivate durch ihre leichte Mesomeriebereitschaft elektromere Effekte erzeugen konnen, die nun je nach ihrer weiteren Konstitution schlafein- leitend (z. 13. Evipan), schlaferzeugend (z. B. Veronal), auf epileptische Storungen lindernd (z. B. Diphenylhydantoin, Luminal, Prominal), in Mischungen mit Anti- pyreticis schmerzlindernd und schliel3lich auch narkotisch wirken. Von diesen rein chemisch-konstitutionellen Gedanltengangen ausgehend, haben wir trotz der im Tierversuch beobachteten geringen Wirkung des 5-Phenylhydantoins als Anti- epileptikum klinische Priifungen durchfuhren lassen. Diese Verbindung zeigte gich tatsachlich h i geringen Nebenwirkungen und geringer Giftigkeit (noch geringer als Diphenylhydantoin) antikonvulsiv gut wirksam.

Besehreibung der Versnehe D i p h en y 1 h y d a n t i 1

Mit Hi l fe von Brom: 5 g 5-Phenylhydantoin wurden in 70 ccm lieil3em Eisessig gelost. Die Losung wurde filtriert, wiederuni a d '70-80" C erwarmt und bei dieser Tem- peratur unter lebhaftem Riiliren eine Lusung von 8 ccm Brom in 65 ccm Eisessig in der Weise zutropfen gelassen, dal3 nach der jeweiligen Entfarbung des Reaktionsgutes die Tropffolge reguliert worden ist. Das Diphenylhydantil fie1 in derben Kristallen aus. Nach 30 Min. war die Operation lieenclet. Es wurde auf 40" C abkiihlen gelassen, der Nieder- schlag abgesaugt, zunlchst mit Eistsig, hierauf mit Alkohol und anschlieBend mit wenig Azeton gewaschen. Ausbeutt 4 g, Schmp. 348/350" C.

Analyse: C1,H14N40, = 350 Ber.: C 61,72% H 4,00y0 N 16,00~0 Gef.: )) 61,69% I) 4,01% D 15,98%

9, Klin. W5chr. 1'333, S. 129. 31 *

Mit Salzsiiure: 2 g Fi-Phenylhyd;~ntoin w-urden mit 28 ccm konz. Salzsiiure 3 Stdn. unter RiickflulJ gekocht. Nach Clem Abkiihlen wurde mit dem 10fachen Volumen Wasser verdiinnt und nach lstiindigem Stehen abgesaugt. Der Niederschlag wurde zur Entfcrnurig von 5-l'henylhydantoin mit Alkohol ausgekocht. Ausbeute 1,2 g 1)ipenylhytlantil (als Riiclistand). Schmp. 348" C . Aus den alkoholischen Wasohfliissigkeiten lionritcn 0,3 g 5-Phenyll1ytlantoi1i zuriickgewonnen werden.

Auch nach IOstundigem Kochen von 5-Phenylhydaittoin in 2n-Salzsiiure wurde T X - phenylhydantil erhalten. Im allgemeinen zeigte es sich, dalJ, je verdiinnter die Salzsiiure ist, die Kochdauer zur TTmwantllung van' 5-I'henylhydantoin in 1)i~~lieiiylhydantil auch um so liinger ist.

M i t Pliosplioroxyclilorid: 3 g S-I-'IienylIiyc~antoin wurclen mit 25 ccrn ~ ~ i o s p l i o r - oxychlorid iibergossen und unter dem Steigrohr 4 8 t h . auf dem Wasserhade erwiirmt. Das Rcaktionsgut iiirbte sic11 von der ersten Stunde ab rotbraun. Nach Beendigung der JiCrhitzung wurde noch 2 Stdn. stehengelassen und iiberschiissiges Pliosphorosycliloricl niit l4Xjwasser zersetzt. Uer rotbraune liristallniederschlug wurde mit A1Bohol iius- geliocht, wobei ein schiiner farbloser Riickstarid von Uiplienylliytlantil zuriiclrblieli. Fur analysenreine Priparate wurde der Niederschlag in 2n-Natronlnuge gelost, ltlar filtriert, init Wasser vercliirmt unti mit Salzsaure gefiillt. Uer so erhaltene farblose Niederschlag wurtle erneut mil; Alliohol ausgekocht und der Riickstund kurz niit Azeton gewaschen. Schmp. 348" C. Ausbeute 1,8 g.

M i t J l y p ~ b r o m i t ~ : 2 g 5-I'heiiylhydantoin wurden init 28 ccm frisclihereitetcr Hypol)romit,lbsung iibergossen und 2 Stdn. stehengelassen. Nacli Ansiiuerung und ICeini- gung wurtlen 1,3 g Diphenylhydantil erhalten.

Mit Wassers tof fperoxyd: 5 g 5-Phenylhydantoin wurden in 80 ccm heiBem 1% essig geliist, Blarfiltriert und in der K d t e 2 0 ccm 35yoiger Wasserstoffperoxydliisung ver- setzt. Es wurde 2 Stdn. unter RiickfluS gekocht. Hereits in den ersten Miriuten schieden sich kornige Kristalle von Diphenylhydantil am. Ausbeute 3,2 g .

0 x ytl a t i on m i t Wa ss e r s t o f f p er o x y cl im a 1 lta. 1 is c h en Medium 3 g 5-I'henylhyditiitoi1i wurdeii in 30 com 2n-hTatronlauge geliist, 10 ccm Wasser iiocli

dazugesetzt und schlieBlich tropfenweise 12 ccni einer 350/,igen VVasserstoffperoxydlbsung eingelassen. Nach einigen Minuten trat unter lebhafter Erwiirmung cine heftige Iteaktion ein. 1% wurde mit flie1Jendem Wasser gekiihlt und nacli Heendigung der Wasserstoff- peroxydzugabe noch 14 Stdn. stehengelassen. J!!s schied sich zunbchst ein schaumartiger Kiirper aus. 1% wurde mit dem dreifachen Volumen Wasser verdiinnt, filtriert und das Yiltrat vorsichtig angeskuert. Nach 5st undigem Steheri schieden sich schiine Kristalle vom Schmp. 123" C a m . Die Substanz wurde B U S Wasser umliristallisiert und bildete prachtige Nadeln von hetichtlicher LLnge. Schmp. naoh viermaligem Umliristallisieren 133/135O Cj. Die Subst,anz ist sticltstofffrei und in allen organischen Lijsungsmitteln aul3er- ordentlich leicht liislich. Sie liiWt sich am besten aus heiSem Wasser umliristallisieren. Die VermGtung, cia13 es sich urn 13enzoesbureperoxyd oder Mandelsiiure haudelt, hat sich durch Experimente nicht bestbtigt.

D i p h en y 1 h y d a n t i 1 uncl A1 ka 1 i en 2 g Diphenylhydantil wurden in 45 ccm 2n-Natronlauge geliist und 2 1 Stdn. stehen-

gelassen. Hierauf wurde mit dem Bfachen Volunien Wasser verdiinnt und angesiiucrt. 1)er Niederschlag wurde gctroclinet und mit Alltohol estrahiert. Als Ruckstand der alkoho- lischen Extralition wurden 0,4 g Uiphenylhydnntil erhalten, wiihrend nach Verdampfen der Hauptmenge tles alkoholischen Estralites untl Verdiinnen mit Wasser 0,7 g 5-l'henyl- hydantoin von Schmp. 181/183" C! erhalten wurdcn.

1) im e t h y Id i ph e n y 1 h y d a n t i 1 3 g 1)i~'lienylliydantil wurden in 20 ccm 2n-Natronlauge gelost und bei 5-10' C wurde

unter lebliaftem liiihren tropfenweiste 12 g Dimethylsulfat zngegeben. Nach Irurzer Zeit

Uber einige Derivate des 2,4- D i o x y - 6 - r n e t h y / l - p ~ r i d i n - ~ ~ a ~ ~ o n s a u r ~ ~ t h ~ l e ~ ~ t e r s 453

fie1 ein kristalliner Niederschlag aus, der nach lstiindigcm Stehen abgesaugt, zuniichst mit 0,2 n-Natronlauge, liierauf rnit Wasser und schlienlich mit Azeton gewaschen wurde. Die Suhstanz war sofort analysenrein. Mischschmelzpunkte mit diesem Dimetbyldiphenyl- hydantil und demjenigen nach S. GabrieP) aus Diphenylhydantil und Methyljodid in Xatriumiithylatlijsung dargestellten ergaben keine Depressionen. Allerdings, die Methylie- rung mit Dimethylsulfat gelingt nur in der Kiilte und bei Einhaltung schwacher Alkali- konzentration. MeiJiyIierungen in starkeren Alkalien fiihren nicht zum Ziel.

lo) Liebigs Ann. Chem. 350, 130 (1906).

1197. Josef K l o s a Uber einige Derivate des 2,4-Dioxy-6-methyl-pyridin-

3-carbonsaureath ylesters (Eingrgangen am 12. September 1952)

I’yridinderivate zeichnen sich haufig durch eine geringe Giftigkeit aus. Das zeigt sich darin, daU die wertvollsten Rontgenkontrastmittel, die a n sich in hoher Dosis zur Kontrastdarstellung zugefiihrt werden mussen, Derivate des Pyridins sind. Abcr auch eine weitere Anzahl von Wirkstoffen, die sich durch geiinge Giftigkeit auszeichnen, gelloren zur Pyridinreihe. Eine hohe tuberkulostatische Wirksamkeit von Pyridinderivaten ist bereits 1931 von E . Heme und G. Mei/3ner1) in Breeslau er- kannt worden. Diese Voraussetzungen waren fur uns maagebend, um unter den Pyridinderivaten nach weitoren tuberkulostatischen bzw. chemotherapeutischen Clubstarmen zu suchen. Als Ausgangsmaterial dieser Untersuchungen wahlten wir den 2,4-l)ioxy-G-methyl-pyridin-3-carbonsaure-athylester, welcher theoretisch in mehreren tautomeren Formen auftreten bzw. zu reagieren vermag :

H,C,OOC: 1 1 OH \/*\ - > H,C,OOd‘

0

H’l: 1 1 - HC, f- @N/

H r-l 0 OH

H,C,OOC . ,”\ --+

HO/‘?N/ 0,”i;‘N’

I ,,, 4 H,C,OOC

‘”1 1!CH, f- 1 ’ JICH,

H Gerade diese besonders reiche Tautomeriemoglichkeit ist aber auch vom physio-

logischen Intercsse. Wenn namlich eine Substanz, welche chemotherapeutisch sich wirksam zeigt, theoretisch in mehreren tautomeren Formeln aufzutreten vermag, so ist’ es mit groWter Wahrscheinlichkeit vorherzusehen, daW unter physiologischen Verhaltnissen, die niemals ruhend und bleibend sind, sondern d ynamisch in einem

l) NaunSn-Schtnictlebergs Arch. exp. I’nthol. I’harmakol. 159, 876 (1931).