Über die Umsetzung von Schwefelkohlenstoff mit Mannich-Basen

304171 iiber die Umsetzung von SchwefeIkohlenstoff mit Mannich-Basen 649 ~~

N. Kreutzkamp, H. Y. Oei und H. Peschel

Uber die Umsetzung von Schwefelkohlenstoff mit Mannich-Basen

Aus dem Institut fiir Pharmazeutische Chemie der Universitat Hamburg (Eingegangen am 10. Oktober 1970)

Schwefelkohlenstoff reagiert mit Mannich-Basen und anderen tertiiren Aminen mit einer elek- tronenanziehenden Gruppe in (3-Stellung unter Einschiebung zu substituierten Dithiourethanen 5. Die Einschiebungsreaktion verlauft nicht nach einem Eliminierungs-Additions-Mechanismus, sondern intramolekular.

The Reaction of Carbon Disulfide with Mannich Bases

Carbon.disulfide is inserted into Mannich bases and other tertiary amines containing an electron attracting group in the Pposition to give substituted dithiourethanes 5. The insertion proceeds by an intramolecular mechanism and not by elimination and addition.

Substituierte Dithiourethane 5 mit einer P-standigen elektronenanziehenden Gruppe Z im Esterrest entstehen in guten Ausbeuten durch einfaches Mischen eines prima- ren oder sekundBen Amins mit Schwefelkohlenstoff und einer ungesattigten Ver- bindung mit aktivierter Doppelbindung'). Wir konnten zeigen, dafi das aus Amin 1 und Schwefelkohlenstoff zunachst gebildete Ammonium-dithiocarbamat 3 mit der ungesattigten Verbindung 2 zurn Dithiourethan 5 reagiert, wobei das dabei frei wer- dende Amin durch den Schwefelkohlenstoff wieder in 3 uberfuhrt wird'). Wie weite- re Untersuchungen jetzt ergaben, ist dies jedoch nur einer der Mechanismen, nach denen 5 aus den Einzelkomponenten entstehen kann. Da niimlich die Reihenfolge der Vereinigung der Ausgangsstoffe beliebig ist und sich beim Zusammengeben des Amins 1 und der ungesattigten Verbindung 2 in vielen Fallen durch Anlagerung eine PAmino-Verbindung 4 bildet, muB letztere durch Einwirkung von Schwefelkohlen- stoff ebenfalls in das Dithiourethan 5 ubergehen konnen:

1 N. Kreutzkamp und H. Peschel, Arch. Pharmaz., 304, 477 (1971).

650 Kreutzkamp, Oei und Peschel Arch. Pharmaz.

R ' I

K,N-CII-CI12-%

4

+ H' -c I I=c I I-x

2 -R,NH J

R ' I

-R,N-CS-S-CH-CH2-Z c--

5

Z = e le t ronenanziehende Gruppe

&Amino-Verbindungen mit einer elektronenanziehenden Gruppe 4 sind nicht nur durch Anlagerung von Aminen an ungesattigte Verbindungen zuganglich, sondern entstehen auch bei der Mannich-Kondensation und &lichen Umsetzungen. Es lag daher nahe, die Einwirkung von Schwefelkohlenstoff auf die nach verschiedenen Methoden dargestellten PAmino-Verbindungen gemeinsam zu untersuchen. Dabei ergab sich, dai3 die Umsetzungen unter Einschiebung des Schwefelkohlenstoffs in allen Fallen glatt zu den erwarteten substituierten Dithiourethanen fuhrten, wenn die eingesetzten Basen in &Stellung oder vinyloger P-Stellung zur Aminogruppe min- destens ein Wasserstoffatom besitzen. Eine Ubersicht der venvendeten Amino-Ver- bindungen, h e r Darstellung und der mit Schwefelkohlenstoff erhaltenen Dithio- urethane gibt Tabelle 1.

Tabelle 1: Darstellung der Amino-Verbindung: a) ungesattigte Verbindung + Amin, b) Mannich-Kondensation, c) Acetoxy-Verbindung + Amin.

Amino Verbindung D a r s t e l l u n g Di th ioure thane Nr .

c H, - c o - c Hz - c H, - N-0 6

C6H5CO-CH-CH2-N I 3 b (-CS-S-CH2-CH-CO-CsH, I 7

b 0-N- C S -S - C Hz - C Hz - C 0- C6H5 u U

c6r15 C6H5

CH,CH - C H, -N NO2 I 3 b (N-CS-S-CH 2 7 - H-CH, 8

NO2

304/7I iiber die Umsetzung von Schwefetkohlenstoff rnit Mannich-Basen 65 1

A mi no - V e rbind u ng I a r 5 t e l l u n g 1)ithiourethan Nr .

9

10

11

12

13

14

15

16

Da sich Mannich-Basen o h e (3-stkdige oder vinylog p-standige Wasserstoffatome, wie N-Methyl-gramin, die Mannich-Basen von Phenolathern und von Alkylmalon- estern nicht mit Schwefelkohlenstoff umsetzen liehen, nahmen wir fur die Einschie- bungsreaktion des Schwefelkohlenstoffs zunachst einen Eliminierungs-Additions- Mechanismus an, bei dem die Mannich-Base unter Abspaltung von Amin in eine a, 0-ungesattigte Verbindung iibergeht, die sich dann rnit dem aus Amin und Schwefel- kohlenstoff gebildeten Dithiocarbamat zum Dithiourethan vereinigt (4 -+ 2 + 1 + 3 +. 5). Durch Kreuzungsversuche konnte dieser Reaktionsverlauf jedoch ausgeschlos- sen werden. Wurde niimlich die Piperidin-MannjchBase des Nitroathans (17) in Ge- genwart von Divinylsulfon (22) mit Schwefelkohlenstoff umgesetzt, so entstand nur das Dithiourethan 8, jedoch keine Spur des Bisdithiourethans 23. Letztere Ver- bindung hatte sich wegen der hohen Additionsfahigkeit des Sulfons sicher gebildet, wenn das Dithiocarbamat 21 als Zwischenprodukt entstanden ware; in einem geson- derten Versuch wurde 23 auf diese Weise dargestellt ,

652 Kreutzkamp, Oei undpeschel Arch. Pharmaz.

11 e ; - S H 0;

N-CH,-C=N t. H, 18a

- L S ,SO,

Da auch bei allen weiteren Modellversuchen in Gegenwart additionsfahiger Systeme immer nur das aus der eingesetzten Base entstandene Dithiourethan erhalten wurde, mui3 eine Amin-Eliminierung ausgeschlossen werden. Wir nehmen an, dai3 die Reak- tion mit einem Angriff des Schwefelkohlenstoffs auf das Stickstoffatom der Man- nich-Base (z. B. 17) beginnt und sich das dabei gebildete Zwitterion 18 intramoleku- lar zum Endprodukt 8 umlagert. Dabei konnte die Bedeutung eines zur Aminogruppe O-stkdigen oder vinylog fistkindigen Wasserstoffatoms darin bestehen, dai3 es die Aus- bildung tautomerer Strukturen wie 18a moglich macht, die unter intramolekularer 1,4-Addition in 8 iibergehen. Hierfiir spricht auch die Tatsache, dafi 0-Amino-Verbin- dungen mit einer nicht enolisierungsfahigen Gruppe auch dann nicht mit Schwefel- kohlenstoff reagieren, wenn PWasserstoffatome vorhanden sind.

Beschreibung der Versuche

N-(a- Trichlormethyl- pnitreathyl)-piperidin und -morpholin Eine Losung von 7,s g (0,03 Mol) 1,1,l-Trichlor-2-acetoxy-3-njtro-propan in 70 ml Ather wurde tropfenweise bei 15" unter Riihren niit 5,l g (0,06 Moll Piperidin versetzt. Nach 1 Std. wurde die Losung mit Wasser gewaschen, getrocknet und der Ather abdestilliert. Das verbliebene 01 wurde bei - 15" zum Erstarren gebracht, die Kristalle abgesaugt und in Petrolather gelost. Bei - 15" kristallisierten 7,3 g (88,3 %) N-(or-Trichlormethyl-pnitro-athy1)-piperidin vom Schmp. 51-52" aus.

C,H,,CI,N,O, (275,7) Bcr.: C1 38,60 Gef.: C1 38,O

I n analoger Weise wurde N-(w'Trichlormethy1-&nitro-athy1)-inorpholin vom Schmp. 58 -59' in 86 proz. Ausbeute gewonnen.

C,H 11 Cl,N,O , (27 7 3 ) Ber.: C1 38,20 N 10,09 Gef.: C1 38,42 N 10,15

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Darstellung der Dithiourethane (Tab. 2)

0,'Ol Mol der Amino-Verbindung wurden in einem Gemisch aus j e 10 ml Schwefelkohlenstoff und Athanol gelost und die Mischung die angegebene Zeit zum Riickfld erhitzt. Danach wur- den die fliichtigen Bestandteile abgesaugt und der Ruckstand umkristallisiert oder destilliert.

Tabelle 2

Nr. Reaktions- Schmp.' Ausbeute Mo1.- Ber. Gef. dauer % Gew.

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

5 Std.

5 Std.

3 Std.

45 Min.

2 Std.

30 M i r ~ . ~ ) ~ )

12 Std.4)

12 Std.3)

30 Min.

1 Std.

5 Std.

103-104

149-150

59- 60

102-103')

86- 87l)

88

SdP.,,, 161-163 ng1,5715

74- 76

134-135

135-136

106-107

67,6

86,6

72,5

54,l

40,O

93,5

42,5

80,5

76,l

66,5

82,O

295,4

369,6

248,4 -

-

310,4

247,4

409,6

277,4

317,5

250,4

S 21,71 N 4,74

S 17,35 N 3,79

S 25,28 -

-

S 20,66

S 25,42

S 15,66 N 3,42

S 23,12 N 5,05

S 20,20 N 4,41

S 25,61 N 11,19

S 21,84 N 4,75

S 17,17 N 3,86

S 26,04 -

-

S 20,76

S 25,85

S 15,74 N 3,41

S 23,36 N 5,05

S 20.38 N 4,33

S 25,63 N 11,18

2) Statt bithanol mit bither; 3) bei 20'; 4) im Autoklaven bei 90'

Kreuzungsversuch rnit ct-Piperidinomethyl-nitroathan (1 71, Divinylsulfon (22) und Sch wefelkohlensto f f

Ein Gemisch aus je 0,Ol Moll7 und 22 wurden in einer Mischung aus j e 10 ml bithanol und Schwefelkohlenstoff 3 Std. zum Riickfld erhitzt. Nach Abdestillieren der Losungsmittel ver- blieb ein Ruckstand, der in lsopropanol aufgenommen wurde. Aus der Losung kristallisierte 8 in 70 % Ausbeute; aus der Mutterlauge wurden 72 % 22 unveriindert zuriickgewonnen.

Anlagemng von PiperidiniumN,N-pentamethylendithiocarbamat (21) an Divinylsulfon (22)

In einer Mischung aus 20 ml Xthanol und 5 ml Schwefelkohlenstoff wurde durch Zugabe von 1,7 g (0,02 Mol) Piperidin eine Losung von 21 hergestellt. Diese wurde mit 1,2 g (0,Ol Mol) Di- vinylsulfon versetzt, wobei sich die Mischung stark env imte und 3,9 g (88,4 %) P,P'-Bis(N,N-pen-

654 Haller und Unholzer Arch. Pharmaz.

tameth ylen-thio cxbamo ylmercapto)-diat h y lsulfo n (23) ausfie len. A us D MF farblo se Kris t alle vom Schmp. 161-162'. C16H28N2G$5 (440,7) Ber.: S 36,40 Gef.: S 36,66

Anschrift: Prof. Dr. N. Kreutzkamp, 2 Hamburg 13, Laufgraben 28 [Ph 9501

R. Haller und H. Unholzer

Substituiette 3,7-Diaza-bicyclo-[ 3,3,1 ]-nonanole-(9)

Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Freiburg i. Br. (Eingegangen am 20. Oktober 1970)

Substituierte 3,7-Diaza-bicyclo-[ 3,3,1]-nonanole(9) werden durch Reduktion der entsprechen- den Ketone mit Natriumborhydrid erhalten. Die Stereoselektivitat dieser Reduktion ist sehr hoch. Am Beispiel des Methojodids eines dieser sekundkiren Alkohole konnte die Konfiguration an C-9 mit Hilfe des Nuclear Overhauser-Effekts aufgeklkirt werden.

Substituted 3,7-Diaza-bicyclo-[ 3,3,1]-nonane-9-ols Substituted 3,7-diaza-bicycb[ 3,3,ltnonane-9-ols are prepared by reduction of the correspom ding ketones with sodium borohydride. The stereoselectivity of this reduction is very high. In one example, the configuration at C-9 was elucidated by NOE measurements in the spectrum of a methoiodide.

y1 8"'

R"O OR" R" 0 OR" A

R' I

R R

I - VIII IX -XVI

An C-2 und C-4 aryl- bzw. heteroarylsubstituierte 3,7-Diaza-bicyclo-[3,3,l]-non- anone-(9) werden in einer Piperidon-Ringschlureaktion nach Petrenko-Kritschenkp erhalten, ausgehend von 2,6-disubstituierten Piperidondicarbonsaureestern als CH-