Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr Dr. med. Pascal Senn

Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern

BOTA 2010 - Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn

Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr

Dr. med. Pascal Senn

Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie

Inselspital, 3010 Bern

Inhalt

• Einführung• Vielfalt der Zellen

– Definitionen und Typen von Stammzellen– Herstellung von Innenohrzelltypen aus Stammzellen

• Integration von Stammzellen ins hörgeschädigte Innenohr im Tiermodell

• Stammzellen im Innenohr des Menschen– Vorstellung der eigenen Forschungstätigkeit

• Zusammenfassung

Der Verlust von Haarzellen im Innenohr führt zu irreversibler Hörschädigung

beim Säugetier!

Gesunde Haarzellen Geschädigte Haarzellen

(Lärm, Gifte, etc.)

Diese Tiere brauchen keine Hilfsmittel!

Sie regenerieren Haarzellen von Stammzellen

Definition und Stammzelltypen

Stammzelltypen

• Embryonale Stammzellen– Werden vom 4–6 Tage alten Embryo

gewonnen

• Somatische oder adulte Stammzellen– werden von Geweben des

differenzierten Organismus gewonnen

Li et al, 2003

Embryonale StammzellenVorteile: • Sind die Zellen mit der grössten Potenz• Man kann jede Zelle des Organismus herstellen, auch

Innenohrhaarzellen!• Grosse Vielfalt, grosse Quantität!• Man konnte beim Säugetier Haarzellen im Reagenzglas und nach

Injektion in ein Hühnerembryo in vivo herstellen

Nachteile:• Ethisch problematisch, weil der Embryo obligat zerstört wird• Anwendung beim Menschen sehr fraglich

Adulte Stammzellen

• Werden in den differenzierten Geweben des adulten Organismus gefunden

• Sind normalerweise verantwortlich für Zellnachschub und Regeneration

• Werden typischerweise in Geweben mit einem hohen Zellumsatz gefunden– Knochenmark– Haut– Darm

HirnHerz

MuskelKnochenmark

Retina

Innenohr?

Scott, „Stem Cell Now“, 2006

Li & Heller, Nat Med 2003

Adulte StammzellenVorteile: • Ethisch viel weniger Problematisch• Anwendung beim Menschen eher möglich• Die adulte Stammzelle ist schon näher bei der Zielzelle als die

embryonale Stammzelle• Man kann beim Säugetier Haarzellen im Reagenzglas und nach

Injektion in ein Hühnerembryo in vivo herstellen

Nachteile:• Weniger grosse Quantität möglich• Gewinnung unter Umständen schwierig• Kleinere Potenz

Vielfalt der Stammzellen

• Sowohl embryonale als auch adulte Stammzellen konnten erfolgreich in Haarzellen und Hörnvervenzellen verwandelt werden

• Es gibt mehrere adulte Stammzelletypen im Innenohr der Maus, die zur Herstellung von Haarzellen verwendet werden können

• Die Vielfalt der Zellen ist eine gute Voraussetzung für eine allfällige, zukünftige Therapie der Hörminderung

Integration von Stammzellen ins hörgeschädigte Innenohr im

Tiermodell

• Transplantation von Stammzellen in das Innenohr eines hörgeschädigten Tiers – A) Die lärmgeschädigte Hörschnecke– B) Der giftgeschädigte Hörnerv

Transplantation

A) Die lärmgeschädigte Hörschnecke

Parker et al., Hear Res 2007

Stammzelleninjektion in die hörgeschädigte Cochlea

Integration der Stammzellen im Corti-Organ und im Hörnervenganglion

Differenzierung in Haarzellen und Hörnervenzellen

Stammzellentransplantation zur Haarzellregeneration in

der Hörschnecke• Erfolgreiche Transplantation• Sehr kleine Zahl der Stammzellen überlebt,

integriert und differenziert• Keine Hinweise oder Angaben zur

Verbesserung des Gehörs

B) Der giftgeschädigte Hörnerv

Corrales et al., J Neurobiol 2006

Stammzellen zur Regeneration des Hörnerven

• Erfolgreiche Transplantation• Stammzellen überleben, differenzieren und

integrieren• Keine Angaben zur Verbesserung des

Hörvermögens

• Ist die grosse Knacknuss auf dem Weg zu einer Stammzelltherapie für Hörschädigung

• Es reicht nicht, Haarzellen in genügender Zahl im Innenohr zu regenerieren, jede Zelle muss perfekt in das hochkomplexe System des Innenohrs integriert werden, damit ein Hörvermögen erreicht werden kann

Integration

• Eventuell Erfolg versprechender als Stammzell-Transplantation

• Generierung von Haarzellen in grosser Zahl im Reagenzglas, um Medikamente zu testen– Protektive Substanzen gegen Lärm, Gifte etc.– Regeneriernde Substanzen– Indirekte „Stammzelltherapie“

• Hilft, die Anzahl Versuchstiere zu reduzieren

Andere stammzellbasierte Ansätze zur Therapie der Hörstörung

Stammzellen zur Herstellung grosser Quantitäten von Haarzellen im Reagenzglas

Stammzellen im Innenohr des Menschen (?)

Vorstellung der eigenen Forschungstätigkeit

Problem• Um Stammzellen finden zu können, muss

Innenohrgewebe des Menschen untersucht werden

• Die Entfernung von Innenohrgewebe aus dem Innenohr führt obligat zu einem Hörverlust

• Innenohrgewebe kann also nur bei destruktiven Ohroperationen gewonnen werden, wo das Gehör geopfert wird (Tumoroperationen)

• Diese Operationen sind sehr selten

Hypothese

Können Innenohren von verstorbenen Spendern zur Gewinnung von Stammzellen genutzt werden?

Pilot Studie bei Mäusen

• Stammzellen haben bis 10 Tage nach

dem Tod im Innenohr überlebt

• Die Stammzellen konnten bis zu 5

Tagen nach dem Tod Haarzellen und

Nervenzellen generieren

Senn et al., JARO, 2007

Ziele des laufenden Forschungsprojekts

• Die Existenz von Stammzellen im menschlichen Innenohr zu beweisen

• Menschliche Haarzellen und Hörnervenzellen im Reagenzglas herzustellen

Das Forschungsprojekt wurde von der ethischen

Kommission bewilligt

Einzelzell-Suspension

Zellkultur

Trypsin 0.125%, 3-7 min

Trituration 20 - 30 x

Mechanische Vereinzelung

Inkubation(37°, 7 Tage)+ WachstumsfaktorenEGF, IGF, FGF, HS

Zelltrennung

Vemehrung Differenzierung

Zellplatierung

Sphärenbildung

Immunocytochemie

Resultate

Felsenbeine

Spender (Anzahl) 42

Mittleres Patientenalter 72 Jahre (40 – 86)

Mittleres Postmortem Interval 42 Std. (10 – 120)

Erfolgreiche Gewinnung von Sphären aus dem

Gleichgewichtsorgan von 18 Patienten

Preliminäre Schlussfolgerung

1. Stammzellen existieren im menschlichen Innenohr

– Nachweis für das Gleichgewichtsorgan• Corti-Organ?

2. Im Reagenzglas können Haarzellen und Hörnervenzellen hergestellt werden aus Stammzellen

Zusammenfassung • Vielfalt der Zellen

– Stammzellen können beim Säugetier zu Haarzellen und Hörnervenzellen differenziert werden

– Stammzellen existieren wahrscheinlich auch im Innenohr (v.a. Gleichgewichtsorgan) des Menschen und können im Reagenzglas zu Haar- und Nervenzellen differenziert werden

• Integration ins hörgeschädigte Tier-Innenohr möglich, aber noch keine Verbesserung des Gehörs beobachtet

Schlussfolgerung • Es gibt noch keine Stammzelltherapie für

Hörgeschädigte, der Weg zu einer solchen ist noch weit• Es ist möglich, dass eine Stammzelltherapie für

Hörschädigung auch nicht funktionieren könnte• Forschung ist zentral und muss intensiviert werden;

dazu gründen wir in der Schweiz derzeit eine Stiftung „Swiss Inner Ear Foundation“ (http://innerear.ch)

• Patienten mit Hörschädigung sollten nicht auf eine Stammzelltherapie warten, wenn sie jetzt eine Therapie brauchen; Cochlea-Implantate stehen heute zur Verfügung

Danksagung

The Heller Lab, Stanford

Kazuo OshimaDawn Teo

Veronika StarlingerStefan Volkenstein

Stefan Heller

Inner Ear Research Laboratory and

Laboratory of Neural Repair, Bern

Amir Gorguy Mina

Angélique Ducray

Stefano di Santo

Hans-Rudolf Widmer

Danksagung

HNO-Klinik, Inselspital Bern

Christoph StiegerCatherine ReidMarkus Huth

Rudolf Häusler Marco Caversaccio

University Department of

Pathology Inselspital

Alfred Wüthrich

Thomas Schaffner

• supported by grants – Personal grants for

young researchers by the SNF 2005 (Boston) and SSMBS 2006 (Stanford)

– DKF grants-in-aid, Bern

– DKF research price, Bern

– MEDEL (from April 1, 2009)

– Stiftung für Hörgeschädigte Luzern

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