Was muss ich wissen? - essener-kardiologie-update.de · renin-angiotensin system have modest...

Dietrich Andresen

Charitè und Hubertus-Krankenhaus,

Berlin

-

Was muss ich wissen?

Neue Medikamente in der Kardiologie

Dronedaron

Neue Medikamente in der Kardiologie

Dronedaron reduzierte das Risiko für kardiovaskulär

bedingte Hospitalisierung oder Tod jedweder Ursache

signifikant um 24%

Monate 0

10

20

40

50

30

Kum

ula

tive I

nzid

enz (

%)

6 12 18 24 30 0

Placebo zusätzlich zur Standardtherapie*

DR 400mg 2x tgl. zusätzlich zur Standardtherapie*

HR=0,76

p<0,001

24% Reduktion des relativen Risikos

Hohnloser SH et al. N Engl J Med 2009;360:668-678

Stimmungskurve

therap. Nihilismus

wahre Bedeutung

Med -Therapie – klinische Bedeutung

Euphorie

Ernüchterung wahrer Wert

504 Pat. mit AF und CV

Dronedaron

800 mg/Tg

Dronedaron vs Amiodaron

FU: 7 Mon.

Amiodaron 600 mg / 28 Tage

Dann 200 mg / Tag

AF Rezidiv 37% 24%

Stimmungskurve

therap. Nihilismus

wahre Bedeutung

Med -Therapie – klinische Bedeutung

Euphorie

Ernüchterung wahrer Wert

PALLAS

Placebo

N =1577

n (%)

Dronedaron

N=1572

n (%)

HR p-

Wert

kardiovaskulärer Tod /

Myokardinfarkt/ Schlaganfall / System.

Embolie*

14 (0,9) 32 2,3 0,009

Tod / ungeplante kardiovaskuläre

Hospitalisierung* 81 (5,1) 118 1,5 0,006

Komponenten des primären

Endpunktes

Tod 7 (0,4) 16 (1) 2,3 0,065

Myokardinfarkt 3 (0,2) 3 (0,2) 1,0 1

Studienabbruch: 3.149/10.800 Pat.

Stimmungskurve

therap. Nihilismus

wahre Bedeutung

Med -Therapie – klinische Bedeutung

Euphorie

Ernüchterung

Pratt et al., 2010

Vernakalant

118

Placebo

121

239 Pat. mit persist. AF

Kardioversion

SR

47 (40%)

SR

4 (3%)

Kardioversion durch Vernakalant

R

R

0

20

40

60

80(%)

p=0.001

Pratt et al., 2010

Kardioversion durch Vernakalant

Placebo Vernakalant

0

20

40

60

80(%)

p=0.001

Pratt et al., 2010

Kardioversion durch Vernakalant

Placebo Vernakalant

AF-Dauer < 7 Tage

0

20

40

60

80

(%)

p=ns

Pratt et al., 2010

Kardioversion durch Vernakalant

Placebo Vernakalant

AF-Dauer 8 - 45 Tage

-

Was muss ich wissen?

Neue Medikamente zur

Kardioversion von Vorhofflimmern

-

Was muss ich wissen?

Neue Medikamente zur

antiarrhythmischenTherapie von

Vorhofflimmern

Stimmungskurve

therap. Nihilismus

wahre Bedeutung

Med -Therapie – klinische Bedeutung

Euphorie

Ernüchterung

wahrer Wert

Flecainid

?

?

?

Vorhofflimmern

Therapeutisches Vorgehen:

• 3. Anfall • Abklärung der Grundkrankheit

(ggf. invasiv)

• Cardioversion ( DC)

• Klasse Ic AA (Flecainid)

• Ablation

• 2. Anfall • Cardioversion (DC)

• Betablocker

• 1. Anfall • Abklärung und Therapie der

Grundkrankheit

• ev. Cardioversion ( DC)

• keine spez. antiarrhythm. Therapie

-

Was muss ich wissen?

Neue Medikamente zur Therapie der

Herzinsuffizienz

Statistisches Bundesamt, Wiesbaden 2015

Rang Diagnose Häufigkeit

insgesamt 19.082.321

1 Lebendgeborene 474.246

2 Herzinsuffizienz 386.548

3 Psychische Störungen durch Alkohol 345.034

4 Herzrhythmusstörungen 277.616

5 Gehirnverletzungen 254.594

6 Angina pectoris (Vorstufe eines Herzinfarktes) 248.457

7 Hirninfarkt 240.038

8 Bluthochdruck 229.423

9 Lungenentzündung 227,196

10 Herzinfarkt 223.179

Krankenhausbehandlungen 2014

Beta blocker

Mineralocorticoid receptor

antagonist

Drugs That Reduce Mortality in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction

ACE inhibitor

Angiotensin receptor blocker

Drugs that inhibit the renin-angiotensin system have modest effects on

survival

Based on results of SOLVD-Treatment, CHARM-Alternative,

COPERNICUS, MERIT-HF, CIBIS II, RALES and EMPHASIS-HF

10%

20%

30%

40%

0%

% D

ec

rea

se

in

Mo

rta

lity

Neprilysin Inhibition Potentiates Actions of Endogenous Vasoactive Peptides That Counter

Maladaptive Mechanisms in Heart Failure

Endogenous

vasoactive peptides

(natriuretic peptides, adrenomedullin,

bradykinin, substance P,

calcitonin gene-related peptide)

Inactive metabolites

Neurohormonal activation

Vascular tone

Cardiac fibrosis, hypertrophy

Sodium retention

Neprilysin Neprilysin

inhibition

A Comparison of Angiotensin Receptor-

Neprilysin Inhibition (ARNI) With ACE Inhibition

in the Long-Term Treatment of Chronic Heart

Failure With a Reduced Ejection Fraction

PARADIGM-HF Investigators and Committees

Sacubitril / Valsartan

(ENTRESTO)

0

16

32

40

24

8

Enalapril (n=4212)

360 720 1080 0 180 540 900 1260

Days After Randomization

4187

4212

3922

3883

3663

3579

3018

2922

2257

2123

1544

1488

896

853

249

236

LCZ696

Enalapril

Patients at Risk

1117

Kap

lan

-Meie

r E

sti

mate

of

Cu

mu

lati

ve

Rate

s (

%)

914

LCZ696 (n=4187)

PARADIGM-HF: Cardiovascular Death or Heart Failure Hospitalization (Primary Endpoint)

Enalapril (n=4212)

LCZ696 (n=4187)

Kap

lan

-Meie

r E

sti

mate

of

Cu

mu

lati

ve R

ate

s (

%)

Days After Randomization

4187

4212

4056

4051

3891

3860

3282

3231

2478

2410

1716

1726

1005

994

280

279

LCZ696

Enalapril

Patients at Risk

360 720 1080 0 180 540 900 1260 0

16

32

24

8

693

558

PARADIGM-HF: Cardiovascular Death

PARADIGM-HF: All-Cause Mortality

4187

4212

4056

4051

3891

3860

3282

3231

2478

2410

1716

1726

1005

994

280

279

LCZ696

Enalapril

Enalapril (n=4212)

LCZ696 (n=4187)

HR = 0.84 (0.76-0.93)

P<0.0001

Kap

lan

-Meie

r E

sti

mate

of

Cu

mu

lati

ve R

ate

s (

%)

Days After Randomization Patients at Risk

360 720 1080 0 180 540 900 1260 0

16

32

24

8

835

711

LCZ696

(n=4187)

Enalapril

(n=4212)

Treatment

effect

P

Value

New onset atrial fibrillation

84/2670 (3.2%)

83/2638 (3.2%)

Hazard ratio 0.97

(0.72,1.31) 0.84

PARADIGM-HF: Effect of LCZ696 vs Enalapril

-

Was muss ich wissen?

Neue Medikamente zur Therapie der

Herzinsuffizienz

digitoxin

-

Was muss ich wissen?

Neue Medikamente zur Therapie der

Koronaren Herzkrankheit

Gerinnungshemmende Therapie

- VKA / NOAK

Vorhofflimmern Koronarstent

- DAPT - Clopidogrel

- ASS

Patienten mit AF und Stent

PIONEER - Studie

Pat. mit AF plus Zustand

nach Stentimplantation

R

Gibson et al. 2016

Rivaroxaban 15 mg

+

Clopidogrel 75 mg

R

Rivaroxaban 2,5 mg (2x/die)

+

Clopidogrel 75 mg

+

ASS 100 mg

Vit.KA (INR 2-3)

+

Clopidogrel 75 mg

+

ASS 100 mg

Primärer Endpunkt: bedeutende Blutung

FU: 1 J.

Gibson CM et al. N Engl J Med 2016;375:2423-2434.

Cumulative Incidence of the Primary Safety End Point and a Secondary Efficacy End Point.

PIONEER - Studie

Gibson CM et al. N Engl J Med 2016;375:2423-2434.

Cumulative Incidence of the Primary Safety End Point and a Secondary Efficacy End Point.

PIONEER - Studie

-

Was muss ich wissen?

Neue Medikamente in der Kardiologie

- Rhythmusstörungen (Vorhofflimmern)

- Herzinsuffizienz

- Koronare Herzkrankheit

Dietrich Andresen

Charitè und Hubertus-Krankenhaus,

Berlin

-

Was muss ich wissen?

Neue Medikamente in der Kardiologie

• Schrittmacher (DDD)

Was tun?

Pat., 45 J, Zustand n. 3 Synkopen

Halt !

Zurück !

Pat., 45 J, Zustand n. 3 Synkopen

Pat., 45 J, Zustand n. 3 Synkopen

Diagnose: vasovagale Synkope

Was tun?

Keinen Schrittmacher

Connolly et al.,2003

Pts with

NMS

Vasovagal Pacemaker Study (VPS II)

ODO DDD

R

n = 52; 48 ± 18 yrs

n = 48; 51 ± 18 yrs

Vasovagal syncope due to HUT

Halt !

ISSUE 3 International Study on Syncope of Uncertain Etiology 3

ISSUE 3

SYNCOPE

Study design

Neurally-mediated syncopes (Age>40 yrs)

ILR implantation (Reveal DX/XT)

Spontaneous asystole:

• syncopal ≥3 s, or

• non-syncopal ≥6 s

R

Pm ON Pm OFF

M.Brignole, D.Andresen et al., Circulation 2012

0

.1

.2

.3

.4

.5

.6

.7

.8

.9

1

Fre

edo

m fro

m s

ynco

pa

l recu

rren

ce

38 32 27 22 16 14 13 13 11Pm ON

39 31 25 21 21 18 15 12 8Pm OFF

Number at risk

0 3 6 9 12 15 18 21 24Months

Kaplan-Meier survival estimates

log rank: p=0.039

RRR at 2 yrs: 57%

Pm ON

Pm OFF

First syncope recurrence (intention-to-treat)

ISSUE

3

SYNCOPE

25%

37%

25%

57%

M.Brignole, D.Andresen et al., Circulation 2012

Dietrich Andresen

Charitè und Hubertus-Krankenhaus,

Berlin

-

Was muss ich wissen?

Neue Medikamente in der Kardiologie

Dietrich Andresen

Charitè und Hubertus-Krankenhaus,

Berlin

-

Was muss ich wissen?

Neue Medikamenten in der Kardiologie

LCZ696

(n=4187)

Enalapril

(n=4212)

Treatment

effect

P

Value

KCCQ clinical summary score

at 8 months

– 2.99 ± 0.36

– 4.63 ± 0.36

1.64 (0.63, 2.65)

0.001

New onset atrial fibrillation

84/2670 (3.2%)

83/2638 (3.2%)

Hazard ratio 0.97

(0.72,1.31) 0.84

Protocol-defined decline in renal

function

94/4187 (2.3%)

108/4212 (2.6%)

Hazard ratio 0.86

(0.65, 1.13) 0.28

PARADIGM-HF: Effect of LCZ696 vs Enalapril on Secondary Endpoints

Dietrich Andresen

Charitè und Hubertus-Krankenhaus,

Berlin

-

Was muss ich wissen?

Neue Medikamenten in der Kardiologie

Dietrich Andresen

Charitè und Hubertus-Krankenhaus,

Berlin

-

Was muss ich wissen?

Neue Medikamenten in der Kardiologie

ESC/EAS 2016

Leitlinien: NEU Positionierung PCSK9-

Inhibitor

Catapano AL et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016 Oct 14;37(39):2999-3058.

*PCSK9-Inhibitor; **und ggf. homozygoter FH; #ACS- Akutes Koronarsyndrom

• sehr hohem CV-Risiko

• heterozygoter FH**

und/oder Menschen mit einer:

• Apherese-Indikation

• Statinintoleranz

auf maximal verträglichen Dosen

der Erst- und Zweitlinienbehandlung

mit bestehenden hohen LDL-C-

Werten

…als Drittlinienbehandlung für Menschen

mit:

Ergebnisse aus PCSK9i*-Studien, die Post-ACS#-/Hochrisiko-

Patienten einschließen, sind vielversprechend und Ergebnisse

aus Outcomes-Studien werden erwartet.

Leitlinien: NEU Positionierung

PCSK9-Inhibitor

Catapano AL et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016 Oct 14;37(39):2999-3058.

…als Zweitlinien-Therapie möglich für die Subgruppe der

Patienten mit akutem Koronarsyndrom und perkutaner

Koronarintervention:

• wenn der LDL-C-Zielwert nicht mit der höchst tolerierbaren

Statindosis und/oder Ezetimib erreicht werden kann

• als Monotherapie oder in Kombination mit Ezetimib bei

Statinintoleranz oder bei Patienten, bei denen Statine

kontraindiziert sind

Antiarrhythmische Therapie nach Kardioversion

137 Pat. mit persist. AF nach

erfolgreicher CV

R

Tveit et al. 2006

Nachbeobachtung:

6 Monate

Placebo

69

Candesartan

68

R

AF-Rezidiv: 48 (71%) 45 (65%) n.s.

15:35

15:35

Date of download: 1/31/2017

The article has been co-published with permission in European Heart Journaland European Journal of

Heart Failure.All rights reserved in respect of European Heart Journal. © European Society of

Cardiology 2016. All rights reserved. For permissions please email: journals.permissions@oup.com.

From: 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failureThe Task

Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of

Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the

ESC

Therapeutic algorithm for a patient with symptomatic heart failure with reduced ejection fraction. Green indicates a class I

recommendation; yellow indicates a class IIa recommendation. ACEI = angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB =

angiotensin receptor blocker; ARNI = angiotensin receptor neprilysin inhibitor; BNP = B-type natriuretic peptide; CRT = cardiac

resynchronization therapy; HF = heart failure; HFrEF = heart failure with reduced ejection fraction; H-ISDN = hydralazine and

isosorbide dinitrate; HR = heart rate; ICD = implantable cardioverter defibrillator; LBBB = left bundle branch block; LVAD = left

ventricular assist device; LVEF = left ventricular ejection fraction; MR = mineralocorticoid receptor; NT-proBNP = N-terminal

pro-B type natriuretic peptide; NYHA = New York Heart Association; OMT = optimal medical therapy; VF = ventricular

fibrillation; VT = ventricular tachycardia. aSymptomatic = NYHA Class II-IV. bHFrEF = LVEF <40%. cIf ACE inhibitor not

tolerated/contra-indicated, use ARB. dIf MR antagonist not tolerated/contra-indicated, use ARB. eWith a hospital admission for

Figure Legend:

Eur Heart J. 2016;37(27):2129-2200. doi:10.1093/eurheartj/ehw128

Disclosures for Presenter

Within past 3 years (related to any aspect of heart

failure):

Consultant to: AMAG, Amgen, BioControl,

CardioKinetix, CardioMEMS, Cardiorentis, Daiichi,

Janssen, Novartis, Sanofi

One Enzyme — Neprilysin — Degrades Many Endogenous Vasoactive Peptides

Endogenous

vasoactive peptides

(natriuretic peptides, adrenomedullin,

bradykinin, substance P,

calcitonin gene-related peptide)

Inactive metabolites

Neprilysin

Myocardial or vascular stress or injury

Evolution and progression of heart failure

Mechanisms of Progression in Heart Failure

Increased activity or response to maladaptive

mechanisms

Decreased activity or response to adaptive

mechanisms

Myocardial or vascular stress or injury

Evolution and progression of heart failure

Mechanisms of Progression in Heart Failure

Angiotensin receptor blocker

Inhibition of neprilysin

Increased activity or response to maladaptive

mechanisms

Decreased activity or response to adaptive

mechanisms

LCZ696

LCZ696: Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibition

Angiotensin receptor blocker

Inhibition of neprilysin

Prospective comparison of ARNI with ACEI to

Determine Impact on Global Mortality and

morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF)

SPECIFICALLY DESIGNED TO REPLACE CURRENT USE OF ACE INHIBITORS AND ANGIOTENSIN RECEPTOR

BLOCKERS AS THE CORNERSTONE OF THE TREATMENT OF HEART FAILURE

Aim of the PARADIGM-HF Trial

LCZ696 400 mg daily

Enalapril 20 mg daily

• NYHA class II-IV heart failure

• LV ejection fraction ≤ 40% 35%

• BNP ≥ 150 (or NT-proBNP ≥ 600), but one-third lower if hospitalized for heart failure within 12 months

• Any use of ACE inhibitor or ARB, but able to tolerate stable dose equivalent to at least enalapril 10 mg daily for at least 4 weeks

• Guideline-recommended use of beta-blockers and mineralocorticoid receptor antagonists

• Systolic BP ≥ 95 mm Hg, eGFR ≥ 30 ml/min/1.73 m2 and serum K ≤ 5.4 mEq/L at randomization

PARADIGM-HF: Entry Criteria

2 weeks 1-2 weeks 2-4 weeks

Single-blind run-in period Double-blind period

(1:1 randomization)

Enalapril

10 mg BID

100 mg BID

200 mg BID

Enalapril 10 mg BID

LCZ696 200 mg BID

PARADIGM-HF: Study Design

Randomization

LCZ696

PARADIGM-HF Was Designed to Show Incremental Effect on Cardiovascular Death

The sample size of the trial was determined by effect on cardiovascular mortality, not the primary endpoint

The Data Monitoring Committee was allowed to stop the trial only for a compelling effect on cardiovascular

mortality (in addition to the primary endpoint)

Difference in cardiovascular mortality of 15% between LCZ696 and enalapril was prospectively identified as

being clinically important (n=8000 yielded 80% power)

Primary endpoint was cardiovascular death or

hospitalization for heart failure, but PARADIGM-

HF was designed as a cardiovascular mortality

trial

All-cause mortality

• Change from baseline in the clinical summary

score of the Kansas City Cardiomyopathy

Questionnaire at 8 months

• Time to new onset of atrial fibrillation

• Time to first occurrence of a protocol-defined

decline in renal function

PARADIGM-HF: Secondary Endpoints

National

Leaders

Endpoint and Angioedema

Adjudication

S. Solomon (US)

A. Desai (US)

A. Kaplan (US)

N. Brown (US)

B. Zuraw (US)

Novartis

Operations

Data Monitoring

Committee

H. Dargie (UK), chair

R. Foley (US)

G. Francis (US)

M Komajda (FR)

S. Pocock (UK)

Investigative Sites

Executive Committee

J. McMurray (UK), co-chair

M. Packer (US), co-chair

J. Rouleau (CA)

S. Solomon (US)

K. Swedberg (SW)

M. Zile (US)

PARADIGM-HF: Study Organization

10,521 patients screened at 1043 centers in 47 countries

Did not fulfill criteria for randomization

(n=2079)

Randomized erroneously or at sites closed due to GCP violations (n=43)

8399 patients randomized for ITT analysis

LCZ696 (n=4187)

At last visit

375 mg daily 11 lost to follow-up

Enalapril (n=4212)

At last visit

18.9 mg daily 9 lost to follow-up

median 27 months of follow-up

PARADIGM-HF: Patient Disposition

0

16

32

40

24

8

Enalapril (n=4212)

360 720 1080 0 180 540 900 1260

Days After Randomization

PARADIGM-HF: Cardiovascular Death or Heart Failure Hospitalization (Primary Endpoint)

4187

4212

3922

3883

3663

3579

3018

2922

2257

2123

1544

1488

896

853

249

236

LCZ696

Enalapril

Patients at Risk

1117

Kap

lan

-Meie

r E

sti

mate

of

Cu

mu

lati

ve

Rate

s (

%)

0

16

32

40

24

8

Enalapril (n=4212)

360 720 1080 0 180 540 900 1260

Days After Randomization

4187

4212

3922

3883

3663

3579

3018

2922

2257

2123

1544

1488

896

853

249

236

LCZ696

Enalapril

Patients at Risk

1117

Kap

lan

-Meie

r E

sti

mate

of

Cu

mu

lati

ve

Rate

s (

%)

914

LCZ696 (n=4187)

HR = 0.80 (0.73-0.87)

P = 0.0000002

Number needed to treat = 21

PARADIGM-HF: Cardiovascular Death or Heart Failure Hospitalization (Primary Endpoint)

(all comparisons are versus

enalapril 20 mg daily, not versus placebo)

Enalapril (n=4212)

Kap

lan

-Meie

r E

sti

mate

of

Cu

mu

lati

ve R

ate

s (

%)

Days After Randomization

PARADIGM-HF: Cardiovascular Death

4187

4212

4056

4051

3891

3860

3282

3231

2478

2410

1716

1726

1005

994

280

279

LCZ696

Enalapril

Patients at Risk

360 720 1080 0 180 540 900 1260 0

16

32

24

8

693

Enalapril (n=4212)

LCZ696 (n=4187)

HR = 0.80 (0.71-0.89)

P = 0.00004

Number need to treat = 32

Kap

lan

-Meie

r E

sti

mate

of

Cu

mu

lati

ve R

ate

s (

%)

Days After Randomization

4187

4212

4056

4051

3891

3860

3282

3231

2478

2410

1716

1726

1005

994

280

279

LCZ696

Enalapril

Patients at Risk

360 720 1080 0 180 540 900 1260 0

16

32

24

8

693

558

PARADIGM-HF: Cardiovascular Death

LCZ696 vs Enalapril on Primary Endpoint and on Cardiovascular Death, by

Subgroups Primary endpoint

Cardiovascular death

LCZ696 (n=4187)

Enalapril (n=4212)

P Value

Prospectively identified adverse events

Symptomatic hypotension

Discontinuation for adverse event

Discontinuation for hypotension 36 29 NS

PARADIGM-HF: Adverse Events

Dronedaron

Antiarrhythmische Therapie

von Vorhofflimmern

0

20

40

Sotalol Cordichin Placebo

17 %

33 %

ohne Rezidiv (%)

FU: 1 Jahr

Fetsch et al., EHJ 2004

35%

p =0.01

p =0.01

Antiarrhythmische Therapie nach Kardioversion

PAFAC-Studie

PCSK9 als neues Target

modifiziert nach: Lambert G, et al. The PCSK9 decade. J Lipid Res 2012 Dec;53(12):2515-24.

LDL-C-Rezeptor bis zu 100 mal

recycelt

LDL-Rezeptor verhindert das

Recycling des Rezeptors

modifiziert nach: Lambert G, et al. The PCSK9 decade. J Lipid Res 2012 Dec;53(12):2515-24.

LDL-Rezeptors und senken die

LDL-C-Spiegel

modifiziert nach: Lambert G, et al. The PCSK9 decade. J Lipid Res 2012 Dec;53(12):2515-24.

Verschiedene Typen

monoklonaler Antikörper

Muriner Antikörper

100%

Maus-Proteine

Chimärer Antikörper

ca. 33%

Maus-Proteine

Humanisierter Antikörper

ca. 10%

Maus-Proteine

Vollhumaner Antikörper

100%

menschliche Proteine

-omab -ximab -zumab -umab

Generische

Endung

z.B. Alirocumab

Immunogenes Potential hoch niedrig

Foltz IN, et al. Evolution and emergence of therapeutic monoclonal antibodies: what cardiologists need to know. Circulation 2013 Jun 4;127(22):2222-30.

modifiziert nach: Seidah NG, et al. PCSK9: a key modulator of cardiovascular health. Circ Res 2014 Mar 14;114(6):1022-36.

von der Entdeckung bis zur

klinischen Anwendung

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2011 2012 2014 2010

• Entdeckung PCSK9

(NARC-1)

• PCSK9 GOF-Mutationen

sind ursächlich für FH

• PCSK9 LOF-Mutationen:

28% LDL-C-Reduktion +

88% Risikoreduktion

kardiovaskulärer Ereignisse

• Individuen ohne PCSK9

haben einen LDL-C-

Spiegel von ~15 mg/dl

Erste PCSK9-

Antikörper-Tests

in Affen

Erster Mensch wird mit

einem PCSK9-Antikörper

behandelt

Erste Patienten werden mit

einem PCSK9-Antikörper

behandelt

Start des ODYSSEY

Phase III Programms

PCSK9-Überexpression

in vitro (LDL-C ↑)

PCSK9 bindet an den

LDL-Rezeptor

PCSK9-knockout

Maus (LDL-C ↓)

2015

Markteinführung in

den USA und Europa

Leitlinien

ESC/EAS 2016

Leitlinien zur Behandlung der

Dyslipidämie Patienten mit sehr hohem kardiovaskulären (CV)

Risiko • Dokumentierte CV-Erkrankung*

• Diabetes mellitus (DM) mit Endorganschäden

(z.B. Proteinurie) oder 1 schwerwiegenden Risikofaktor (RF)

• Schwere CKD** (GFR <30ml/min/1,73m2)

• SCORE*** Risiko ≥ 10%

*klinisch oder eindeutig mittels Bildgebung; **chronische Nierenerkrankung; ***Systematic Coronary Risk Estimation (10-Jahres-Risiko); #Familiäre Hypercholesterinämie

→ LDL-C <70 mg/dl (<1,8 mmol/l)

ODER

LDL-C-Ausgangswert (therapienaiv)

70-135 mg/dl (1,8-3,5 mmol/l):

→ ≥ 50% LDL-C-Senkung

Patienten mit hohem CV-Risiko • 1 schwerwiegender RF: Gesamtcholesterin > 310mg/dl

[>8,1mmol/l] (z.B. bei FH#), Blutdruck >180/110mmHg

• die meisten anderen DM-Patienten

• CKD (GFR 30-59 ml/min/1,73m2)

• SCORE** Risiko ≥ 5% bis < 10%

→ LDL-C <100 mg/dl (<2,6 mmol/l)

ODER

LDL-C-Ausgangswert (therapienaiv)

100-200 mg/dl (2,6-5,2 mmol/l):

→ ≥ 50% LDL-C-Senkung

Patienten mit moderatem CV-Risiko • SCORE** Risiko ≥ 1% bis < 5% → LDL-C <115 mg/dl (<3,0 mmol/l)

Catapano AL et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016 Oct

14;37(39):2999-3058; modifiziert nach März W. LDL-C-Senkung: wo wollen wir hin? Symposium DGfN Berlin 10.-

13.09.2016.

Überblick Phase III Programm

und ODYSSEY LONG TERM

• Weltweit insgesamt 15 Studien mit mehr als 23.500 Patienten

in über 2.000 Studienzentren

Übersicht über das ODYSSEY

Phase III Programm

✓ Ergebnisse publiziert (Kongressbeitrag und/oder Vollpublikation)

HeFH Patienten HC bei Hochrisikopatienten Zusätzliche Patientengruppen

Zusätzlich zur max. tolerierten Statin-

Dosis

(± andere LMT)

Zusätzlich zur max. tolerierten Statin-Dosis

(± andere LMT)* Weitere Behandlungsregime

ODYSSEY FH I ODYSSEY COMBO I ODYSSEY MONO

ODYSSEY FH II ODYSSEY COMBO II ODYSSEY ALTERNATIVE

ODYSSEY HIGH FH ODYSSEY CHOICE I

ODYSSEY OLE ODYSSEY CHOICE II

ODYSSEY LONG TERM ODYSSEY OPTIONS I

ODYSSEY ESCAPE ODYSSEY OUTCOMES ODYSSEY OPTIONS II

N=103 Patienten ohne Hintergrund-LMT

Alirocumab im Vergleich zu Ezetimib Behandlungsdauer 6 Monate

N=486 Alirocumab im Vergleich zu Placebo

Behandlungsdauer 18 Monate

N=316 Alirocumab im Vergleich zu Placebo

Behandlungsdauer 12 Monate

N=249 Alirocumab im Vergleich zu Placebo

Behandlungsdauer 18 Monate

N=720 Alirocumab im Vergleich zu Ezetimib

Behandlungsdauer 24 Monate

N=314 Patienten mit bekannter Statin-Unverträglichkeit

Alirocumab im Vergleich zu Ezetimib Behandlungsdauer 6 Monate

N=105 LDL-C ≥ 160mg/dl

Behandlungsdauer 18 Monate

N=803 75 mg Q2W vs. 300 mg Q4W + LMT

Behandlungsdauer 12 Monate

N= ~ 1.000 Open label Studie für Teilnehmer von

FH I + II, High FH oder Long Term Behandlungsdauer 30 Monate

N=233 75 mg Q2W vs. 150 mg Q4W + non-Statin-LMT

Behandlungsdauer 6 Monate + OLE

N=2.341 Langzeit Sicherheit

Behandlungsdauer 18 Monate

N=355 Patienten die mit mittlerer Atorvastatin-Dosis

nicht adäquat kontrolliert sind Behandlungsdauer 6 Monate

N=18.000 Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse

Behandlungsdauer bis zu 64 Monate

N=305 Patienten die mit mittlerer Rosuvastatin-Dosis

nicht adäquat kontrolliert sind Behandlungsdauer 6 Monate

✓

✓

✓

✓

✓ ✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

N= 62 Effekt von Alirocumab 150 mg Q2W

auf die Apherese-Häufigkeit. Behandlungsdauer 18 Wochen + OLE

✓ Ergebnisse publiziert (Kongressbeitrag und/oder Vollpublikation)

HC = Hypercholesterinämie / LMT = lipidmodifizierende Therapie *Bei der ODYSSEY COMBO II Studie sind andere LMT ein Ausschlusskriterium

✓

Zusammenfassung ODYSSEY Phase III Programm

Studie Dosierung

Q2W

Baseline LDL-C

(mg/dl)

LDL-C vs. Baseline nach 24 Wochen

Alirocumab Vergleichssubstanz

HeFH HIGH FH 150 mg ↓ 46% ↓ 7% Placebo

FH I 75/150 mg(1) 145 ↓ 49% ↑ 9% Placebo

FH II 75/150 mg(1) 134 ↓ 49% ↑ 3% Placebo

Hohes

CV Risiko

LONG TERM 150 mg 122 ↓ 61% ↑ 1% Placebo

COMBO I 75/150 mg(1) 102 ↓ 48% ↓ 2% Placebo

COMBO II 75/150 mg(1) 108 ↓ 51% ↓ 21% Ezetimib

OPTION I 75/150 mg(1) 105 ↓ 44-54% ↓ 21-23%

↓5%

↓ 21%

Ezetimib,

Statin x2,

Statin

Wechsel

OPTION II 75/150 mg(1) 111 ↓ 36-51% ↓ 11-14%

↓ 16%

Ezetimib,

Statin x2

Statin-

intoleranz

ALTERNATI

VE

75/150 mg(1) 191 ↓ 45% ↓ 15% Ezetimib

Moderates

CV Risiko

MONO 75/150 mg(1) 140 ↓ 48% ↓ 16% Ezetimib

ODYSSEY Phase III Programm

Übersicht LDL-C-Reduktion

(1) Hochtitration der Alirocumab-Therapie auf 150 mg in Woche 12, wenn LDL-Level in Woche 8 ≥ 70 mg/dl.

Zusätzlich

zur m

axim

al

tolerierten

Statin

dosis

Zusätzlich

zur

regulären

Statin

dosis

Ohne G

abe

von S

tatinen

Langzeitsicherheit von

Alirocumab

• Studiendesign • Parallelgruppen-Design, randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, multizentrisch,

multinational

• Patienten mit oder ohne familiärer Hypercholesterinämie und LDL-C-Werten ≥ 100

mg/dl bzw. ≥ 70 mg/dl [≥2,5 mmol/l bzw. ≥1,8 mmol/l], je nach kardiovaskulärem Risiko

• Dosierung

• Alirocumab 150 mg alle 2 Wochen (Q2W) oder Alirocumab-

Placebo alle 2 Wochen (Q2W)

• zusätzlich zu standard of care (SOC = maximal-tolerierte Statin-

Therapie ± anderer lipidmodifizierender Therapie)

SC = subkutan

Screening-Phase

(≤ 3 Wochen)

Behandlungs-Phase (18 Monate)

Follow-Up-Phase

(8 Wochen) SOC + Placebo SC Q2W

n=788

SOC + Alirocumab 150 mg SC Q2W

n=1.553

Randomisierung Studienende

0 78 86 -3 Woche 24

Primärer Wirksamkeits-Endpunkt

78 0

Robinson JG,et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015 Mar 15;372(16):1489-99.

Robinson JG et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015 Mar 15;372(16):1489-99.

Patientencharakteristika zu

Studienbeginn

% (n) Patienten

+ maximal tolerierter Statin-Therapie (± anderer

LMT)

SOC + Alirocumab

(n = 1.553)

SOC + Placebo

(n = 788)

Alter, Jahre, Mittel (SD) 60,4 (10,4) 60,6 (10,4)

Männlich, % (n) 63,3 % (983) 60,2 % (474)

Ethnie, weiß 92,8 % (1.441) 92,6 % (730)

BMI, kg/m2, Mittel (SD) 30,2 (5,7) 30,5 (5,5)

HeFH, % (n) 17,8 % (276) 17,6 % (139)

KHK-Vorgeschichte, % (n) 67,9 % (1055) 70,1 % (552)

Typ-2-Diabetes, % (n) 34,9 % (542) 33,9 % (267)

Statin†, % (n) 99,9 % (1552) 99,9 % (787)

Hochdosiertes Statin‡, % (n) 46,8 % (727) 46,7 % (368)

Andere LLT außer Statine, % (n) 28,1 % (437) 27,9 % (220)

Ezetimib, % (n) 13,9 % (216) 15,0 % (118)

LDL-C, errechnetes Mittel (SD), mg/dl 122,7 (42,6) 121,9 (41,4)

†Die Patienten erhielten entweder Rosuvastatin 20-40 mg täglich, Atorvastatin 40-80 mg täglich oder Simvastatin 80 mg täglich, außer bei Unverträglichkeit, und/oder eine geeignete

andere Dosis, die nach Ermessen des Prüfarztes verordnet wurde.

‡Hoch dosiertes Statin: Atorvastatin 40-80 mg, Rosuvastatin 20-40 mg oder Simvastatin 80 mg täglich.

SOC- standard of care (maximal-tolerierte Statin-Therapie (± anderer LMT); LMT- lipidmodifizierende Therapie

Robinson JG, et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015 Mar 15;372(16):1489-99.

Lipidausgangswerte zu

Studienbeginn

% (n) Patienten

+ maximal tolerierter Statin-Therapie (± anderer

LMT)

SOC + Alirocumab

(n = 1553)

SOC + Placebo

(n = 788)

LDL-C, Mittel (SD), mmol/l [mg/dl] 3,2 (1,1)

[122,7 (42,6)]

3,2 (1,1)

[121,9 (41,4)]

Non-HDL-C, Mittel (SD), mmol/l [mg/dl] 4,0 (1,2)

[152,6 (46,6)]

3,9 (1,2)

[152,0 (45,8)]

Apo B, Mittel (SD), mg/dl 101,9 (27,7) 101,4 (27,3)

Lp(a), mg/dl, Median (IQR) 22,2 (7,6:66,5) 20,9 (6,5:66,8)

SOC- standard of care (maximal-tolerierte Statin-Therapie (± anderer LMT); LMT- lipidmodifizierende Therapie

Robinson JG et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015 Mar 15;372(16):1489-99.

79% der Patienten mit einem

LDL-C-Wert <70 mg/dl Alle Patienten + maximal tolerierter Statin-Therapie (± anderer LMT)

p <0,0001

LDL-C ≤ 70 mg/dl

[1,8 mmol/l]

Pa

tie

nte

n (

%)

ITT-Analyse

SOC + Alirocumab

SOC + Placebo

SOC- standard of care (maximal-tolerierte Statin-Therapie (± anderer LMT);

LMT- lipidmodifizierende Therapie, ITT- Intend to Treat

Robinson JG et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015 Mar 15;372(16):1489-99.

Konsistente LDL-C-Reduktion

über 78 Wochen

Wochen

118,9 mg/dl (+0,8 %)

48,3 mg/dl (-61,0 %)

122,6 mg/dl (+3,6 %)

57,9 mg/dl (−52,4 %)

SOC + Placebo SOC + Alirocumab Du

rch

sch

nit

tlic

he

LD

L-C

-Red

ukt

ion

(%

) g

egen

üb

er A

usg

angs

wer

t

Erreichter LDL-C-Wert im Zeitverlauf

Alle Patienten + maximal tolerierter Statin-Therapie (± anderer LMT)

Differenz

−61,8 %

Differenz −56 %

mm

ol/

l

ITT-Analyse

0 4 8 12 16 24 36 52 64 78

Placebo (n): 780 754 747 746 716 708 694 676 659 652

Alirocumab (n): 1530 1473 1458 1436 1412 1386 1359 1349 1324 1269

SOC- standard of care (maximal-tolerierte Statin-Therapie (± anderer LMT); LMT- lipidmodifizierende Therapie

Robinson JG et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015 Mar 15;372(16):1489-99.

Treatment-Emergent Adverse

Events (TEAEs)

% (n) Patienten

+ maximal tolerierter Statin-Therapie (± anderer

LMT)

SOC + Alirocumab

(n = 1550)

SOC + Placebo

(n = 788) P-Wert

TEAEs 81,0% (1255) 82,5% (650) 0,4

Treatment-emergent SAEs 18,7% (290) 19,5% (154) 0,66

TEAEs leading to treatment discontinuation 7,2% (111) 5,8% (46) 0,26

TEAE leading to death 0,5% (8) 1,3% (10) 0,08

SOC- standard of care (maximal-tolerierte Statin-Therapie (± anderer LMT); LMT- lipidmodifizierende Therapie; TEAE- Behandlungs-assoziiertes Unerwünschtes Ereignis; SAE- serious adverse

event (schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis)

Behandlungs-assoziierte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) in der Alirocumab-Gruppe auf Placebo-Niveau.

Robinson JG et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015 Mar 15;372(16):1489-99.

Robinson et al. (2015): ODYSSEY LONG TERM

kardiovaskuläre TEAE† % (n) Patienten

+ maximal tolerierter Statin-Therapie (± anderer

LMT)

SOC + Alirocumab

(n = 1.550)

SOC + Placebo

(n = 788) p-Wert

KHK-Tod einschl. unbekannter Ursache 0,3 % (4) 0,9 % (7) 0,26

Nicht-tödlicher MI 0,9 % (14) 2,3 % (18) 0,01

Tödlicher + nicht-tödlicher ischämischer Schlaganfall 0,6 % (9) 0,3 % (2) 0,35

Instabile Angina pectoris mit Hospitalisierung 0 0,1 % (1) 0,34

Kongestive Herzinsuffizienz mit Hospitalisierung 0,6 % (9) 0,4 % (3) 0,76

Revaskularisierung aufgrund einer Ischämie 3,1 % (48) 3,0 % (24) 1,0

CV-Ereignisse bestätigt durch Adjudizierung inkl. der

gelisteten 4,6% (72) 5,1 % (40) 0,68

Schwere KV-Ereignisse bestätigt durch

Adjudizierung† 1,7 % (27) 3,3 % (26) 0,02

† Primärer Endpunkt für die Studie ODYSSEY OUTCOMES: KHK-Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt (MI), tödlicher und nicht-tödlicher ischämischer Schlaganfall,

instabile Angina pectoris mit erforderlicher Hospitalisierung. “Instabile Angina pectoris mit erforderlicher Klinikeinweisung” ist auf die Angina-

Ereignisse beschränkt, bei denen ein definitiver Nachweis einer Progression der ischämischen Erkrankung vorliegt (strikte Kriterien).

Therapie mit Klasse – I C Antiarrhythmika

0

20

40

Flecainid Placebo

29 %

47% ohne

Rezidiv (%)

p = 0.001

Metaanalyse (Studien: 9, Pat.: 1.307)

FU: 1 Jahr

Lafuente et al., 2006

Abb. modifiziert nach: Robinson JG et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015 Mar 15;372(16):1489-99. (www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1501031/suppl_file/nejmoa1501031_appendix.pdf)

Hinweis auf Reduktion

kardiovaskulärer Ereignisse K

um

ula

tiv

e

Ere

ign

isw

ahrs

chei

nli

chk

eit

Cox-Modellanalyse:

HR = 0,52 (95%-CI: 0,31-0,90)

Nominaler p-Wert = 0,02

Post-hoc adjudizierte kardiovaskuläre TEAE† :Kaplan-Meier-Schätzungen für die Zeit bis zum

ersten adjudizierten schweren CV-Ereignis.

Placebo (n) 788 776 731 700 670 653 644 597

Alirocumab (n) 1550 1533 1445 1392 1342 1306 1266 1170

0,06

SOC + Placebo

SOC + Alirocumab

Wochen

0,04

0,02

0,00

0 12 24 36 52 64 78 86

† Untersuchte Endpunkte: KHK-Tod, nicht-tödlicher MI, tödlicher und nicht-tödlicher ischämischer Schlaganfall, instabile Angina pectoris mit erforderlicher Klinikeinweisung.

Robinson JG, et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015 Mar 15;372(16):1489-99.

Robinson et al. (2015): ODYSSEY LONG TERM

Zusammenfassung

• Größte doppelblinde Studie mit einem

PCSK9-Inhibitor • ~1.900 Patientenjahre der doppelblinden Patientenexposition mit Alirocumab 150 mg

Q2W

• Bei Patienten mit hohem CV-Risiko

maximal tolerierter Statin-Therapie • Selbst verabreichtes Alirocumab führte zu signifikant stärkeren LDL-C-Reduktionen im

Vergleich zu Placebo

(LS-Mean-Differenz: 61,9%)

• 79% der Patienten unter Alirocumab erzielten einen LDL-C-Zielwert von < 70 mg/dl [1,8

mmol/l] in W24

(vs. 8% mit Placebo)

• Signifikante LDL-C-Reduktionen traten über verschiedene Subgruppen hinweg auf

• TEAE allgemein vergleichbar in den Alirocumab- und Placeboarmen und bei 575

CV- kardiovaskulär

Studiendesign

• Parallelgruppen-Design, randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, multizentrisch, multinational

• Weltweite Teilnahme von mehr als 1.000 Studienzentren

• Ca. 18.000 Patienten mit kürzlich zurückliegendem akutem Koronarsyndrom

• Primärer Endpunkt: KHK-Tod, nicht-tödlicher MI, tödlicher und nicht-tödlicher ischämischer

Schlaganfall, instabile Angina pectoris mit erforderlicher Hospitalisierung

LDL-C-Senkung und

kardiovaskuläre Ereignisse

Run-In Phase

(bis zu 16 Wochen)

Behandlungs-Phase (~ 2-5 Jahre)

Follow-Up-Phase

(2 Wochen)

Alirocumab Placebo SC Q2W

n=9.000

Alirocumab 75 mg (150 mg) SC Q2W

n=9.000

0 64 Monate

Injektionstraining,

Einstellung der

Statin-Therapie , ggf.

Revaskularisierung

Follow-up nach 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20, und 24 Monaten nach

Randomisierung, dann in 6-monatigen Intervallen bis zum Studienende.

Index

ACS R

SC = subkutan

Q2W = alle 2 Wochen

-52 bis -4

Wochen

Schwartz GG, et al. Effect of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, on long-term cardiovascular outcomes following acute coronary syndromes: Rationale and design of the ODYSSEY Outcomes trial. Am Heart J. 2014 Nov;168(5):682-9.

Alirocumab – Sicherheitsprofil

Zusammenfassung laut

Fachinformation

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH. Fachinformation PRALUENT (Alirocumab). September 2015.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren lokale Reaktionen an der Injektionsstelle, klinische Zeichen

und Symptome im Bereich der oberen Atemwege und Pruritus*.

% Praluent®-Gruppe+ Kontroll-Gruppe+

Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle‡ 6,1% 4,1%

Symptome im Bereich der oberen Atemwege 6,1% 7,0%

Juckreiz 1,1% 0,4%

Überempfindlichkeit 0,3% < 0,1%

Urtikaria 0,3% < 0,1%

Behandlungsabbruch aufgrund lokaler Reaktionen an

der Injektionsstelle 0,2% 0,3%

* Weitere Informationen zum Sicherheitsprofil von Praluent und Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen finden Sie in der Fachinformation Abschnitt 4.8. + Patienten erhielten zweckentsprechend Hintergrundbehandlung gemäß Studienprotokoll.

‡ U.a. Erythem/Rötung, Schwellung, Schmerzen und Hämatom.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch bei mit Praluent

behandelten Patienten führten, waren lokale Reaktionen an der Injektionsstelle.

Effekt auf den Glucose-

Stoffwechsel

Colhoun HM, et al. No effect of PCSK9 inhibitor alirocumab on the incidence of diabetes in a pooled analysis from 10 ODYSSEY Phase 3 studies. Eur Heart J 2016 Jul 26. [e-pub

ahead of print]

% (n) Placebo-kontrolliert Ezetimib-kontrolliert

Placebo Alirocumab Ezetimib Alirocumab

Prä-Diabetes zu Studienbeginn n=453 n=903 n=254 n=359

Wiederherstellung einer Normoglykämie 14,1 (64) 17,3 (156) 30,7 (78) 26,7 (96)

Anhaltender Prä-Diabetes 75,5 (342) 73,4 (663) 63,8 (162) 66,0 (237)

Entwicklung eines Diabetes mellitus 10,4 (47) 9,3 (84) 5,5 (14) 7,2 (26)

Normoglykämie zu Studienbeginn n=365 n=717 n=174 n=223

Weiterhin normoglykämisch 68,2 (249) 63,5 (455) 75,9 (132) 73,1 (163)

Entwicklung eines Prä-Diabetes 31,5 (115) 36,4 (261) 24,1 (42) 26,5 59)

Entwicklung eines Diabetes mellitus 0,3 (1) 0,1 (1) 0 (0) 0,4 (1)

Über eine mittlere Behandlungsdauer mit Praluent von 66 bzw. 27 Wochen (Praluent vs. Placebo

bzw. vs. Ezetimib), zeigte sich kein signifikanter Unterschied bezüglich des Fortschreitens oder der

Neuentstehung eines Diabetes mellitus.

Um die Auswirkung von Praluent auf den Blutzucker abschließend beurteilen zu können,

sind jedoch weitere Studiendaten über einen längeren Verlauf notwendig.

Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Assessment report Praluent 23 July 2015 . www ema europa eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-

_Public_assessment_report/human/003882/WC500194524 pdf 2015.

PRALUENT® Sicherheitsprofil

Effekt auf kognitive Fähigkeiten

• * Placebo bzw. Ezetimib

Die Inzidenz kognitiver Ereignisse war im Rahmen der Zulassungsstudien insgesamt niedrig und

vergleichbar zwischen der Alirocumab- und der Kontrollgruppe*.

Um die Auswirkung von Praluent auf

kognitive Fähigkeiten abschließend

beurteilen zu können, sind jedoch weitere

Studiendaten über einen längeren Verlauf

notwendig.

Wechselwirkungen mit anderen

Arzneimitteln

• Praluent® (Wirkstoff Alirocumab) ist ein

biologisches Arzneimittel (Eiweiß), das über

intrazellulären Katabolismus (zelluläre

Endozytose) abgebaut wird. • nicht durch Niere oder Leber verstoffwechselt, keine

Beeinflussung der Aktivität des Cytochrom-P450-

Enzymsystems

• keine (indirekten) pharmakokinetischen Effekte auf

andere Arzneimittel zu erwarten, die das Cytochrom-

P450-Enzymsystem beeinflussen, oder durch dieses

beeinflusst werden und keine Beeinträchtigungen der

renalen Elimination anderer Arzneimittel

• Eine direkte Interaktion von Praluent® mit

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH. Fachinformation PRALUENT (Alirocumab). September 2015.

-

Was muss ich wissen?

Neue Medikamente zur Prävention der

Koronaren Herzkrankheit

ESC/EAS 2016

Leitlinien zur Behandlung der Dyslipidämie

Patienten mit sehr hohem kardiovaskulären (CV) Risiko

• Dokumentierte CV-Erkrankung

• Diabetes mellitus (DM) mit 1 schwerwiegenden

Risikofaktor (RF)

→ LDL-C <70 mg/dl (<1,8 mmol/l)

Patienten mit hohem CV-Risiko

• 1 schwerwiegender RF: Gesamtcholesterin > 310mg/dl,

Blutdruck >180/110mmHg

• die meisten anderen DM-Patienten → LDL-C <100 mg/dl (<2,6 mmol/l)

Patienten mit moderatem CV-Risiko

• SCORE** Risiko ≥ 1% bis < 5% → LDL-C <115 mg/dl (<3,0 mmol/l)

Empfehlung Empfehlungsgr

ad Evidenzlevel

Verschreibung eines Statins bis zur höchsten empfohlenen Dosis, bzw.

der maximal-tolerierten Dosis, um den empfohlenen Zielwert zu erreichen. I A

Im Fall einer Statin-Intoleranz können Cholesterin-Absorptionshemmer

(Ezetimib) oder Gallensäurebinder, auch kombiniert, in Erwägung

gezogen werden.

IIa C

Wenn der Zielwert nicht erreicht wird, sollte eine Kombination von einem

Statin mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer in Erwägung

gezogen werden.

IIa B

Bei Patienten mit sehr hohem CV-Risiko, trotz Einnahme der höchst

empfohlenen Statindosis, in Kombination mit einem Cholesterin-

Absorptionshemmer oder im Fall einer Statin-Intoleranz, kann ein PCSK9-

Inhibitor in Erwägung gezogen werden.

IIb C

ESC/EAS 2016

Leitlinien zur Behandlung der

Dyslipidämie

Catapano AL et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016 Oct 14;37(39):2999-3058

• CV- Kardiovaskular

Nissen et al., 2016

()

(Ezetrol)

GAUSS-3-Trial

Empfehlung Empfehlungsgr

ad Evidenzlevel

Verschreibung eines Statins bis zur höchsten empfohlenen Dosis, bzw.

der maximal-tolerierten Dosis, um den empfohlenen Zielwert zu erreichen. I A

Im Fall einer Statin-Intoleranz können Cholesterin-Absorptionshemmer

(Ezetimib) oder Gallensäurebinder, auch kombiniert, in Erwägung

gezogen werden.

IIa C

Wenn der Zielwert nicht erreicht wird, sollte eine Kombination von einem

Statin mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer in Erwägung

gezogen werden.

IIa B

Bei Patienten mit sehr hohem CV-Risiko, trotz Einnahme der höchst

empfohlenen Statindosis, in Kombination mit einem Cholesterin-

Absorptionshemmer oder im Fall einer Statin-Intoleranz, kann ein PCSK9-

Inhibitor in Erwägung gezogen werden.

IIb C

ESC/EAS 2016

Leitlinien zur Behandlung der

Dyslipidämie

Catapano AL et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016 Oct 14;37(39):2999-3058

• CV- Kardiovaskular