ZNS-Infektionenvirologie.medizin.uni-leipzig.de/imag/20060703_POL_ZNS.pdf · N.meningitidis Viren...

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ZNS-Infektionen

POL-Kurs „Infektion und Immunologie“ Medizinische Fakultät der Universität Leipzig

3. Juli 2006

U.G. Liebert, Institut für Virologie

2

Virus-Zellinteraktion im ZNS

• AnatomieDifferenzierungsgrad der ZellenRegenerationsfähigkeitQuasi-SyncytiumBlut-Hirn-SchrankeBlut-Liquor-Schranke

• Immunologiekeine LymphknotenMHC-Antigenexpression

3

Natürliche Barrieren auf dem Weg ins Gehirn

Blut-gefäß

Astrozytenfortsätze

dicke Basal-membran

nicht fenes-triertesEndo-thel

Blut-Hirn-Schranke

dünne Basalmembran

fenes-triertesEndo-thel

Epithel des

Plexus chorio-ideusBlut-

gefäß

Blut-Liquor-Schranke

4

Invasion des ZNS durch Krankheitserreger

Möglichkeiten der Überwindung der Barrieren

1. Infektion der Zellen, die die Barriere ausmachen

2. Passiver Transport durch intrazelluläre Vesikel

3. Transport durch infizierte Leukozyten

4. Axonaler Transport über periphere Nerven

5

Leber

Dar

m

Pha

rynx

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Tag

Pathogenese der Poliovirus-Infektion

Beginn der Antikörper-Synthese

Kontrolle der Virusinfektion

Nervenzellen

Blut-Hirn-Schranke

Ausbreitung ins ZNS

EnzephalitisParesen

Virämie Fieberhafter Infekt

hämatogen

Milz Virusver-mehrung

in OrganenGALT

GALT

regionaleLymphknoten

lymphogen

Blut-Liquor-Schranke

CSF

Meningitis

Infektion

Vir

usa

us s

c he i

du

ng

im S

tuh

l

6

Liquordiagnostik 1

• Differenzierung entzündlicher Erkrankungen des ZNS

• makroskopisch: klar, trübe, xanthochrom, hämorrhagisch

• GesamtzellzahlDifferentialzytologieGesamtproteinLaktatGlukose (auch Serumprobe) GramfärbungErregernachweis (Kultur, PCR) *

• 3-Phasen: - neutrophil- lymphomonozytär- humoral

• >1.000 Granulozyten/ µµµµl Liquorbei bakterieller Meningitis (außer Listerien, Borrelien, Mycobakterien!)

* Bakterienkultur auch aus Blut!Virusnachweis immer im Liquor

7

Liquorbefunde bei Infektionen

Zellzahl/µl Eiweiß Glukose Erreger[mg/dl] [mg/dl]

normal 0-5 15-45 45-85 -

purulente 200-20.000 hoch <45 Bakterien, Amöben, (septische) (überwiegend (>100) Hirnabszeß

Meningitis Neutrophile)

aseptische 100-1000 mäßig erhöht normal Viren, TBC*, Leptospiren* Meningitis, überwiegend (50-100) Pilze*, Hirnabszeß, Meningo- Lymphozyten anbehandelte bakterielle Enzephalitis Meningitis

bei * <45

8

Blut-Liquor-Schrankenfunktionsstörung

erhöhter Liquor/Serum-Albuminquotient

< 8x 10-3 normal

bis 10x 10-3 z.B. Zoster-Ganglionitis, Multiple Skerose, chronische HSVE, virale Meningitis

bis 20x 10-3 virale Meningitis, opportunistische Meningoenzephalitiden

>20x 10-3 eitrige oder tuberkulöse Meningitis,HSVE, GBS

9

Liquordiagnostik 2

• Albumin-/Immunglobulinquotienten

• Oligoklonale Banden

• Spezifische Antikörperindices

• Agglutinationstests für BakterienBakterienkulturMikroskopische Verfahren zum Nachweis von

M.tuberculosis, C.neoformans, Amöben

Serum-Liquor-Paar

• PCR für Viren: HSV, CMV, Enteroviren, JCV, HIV etc.für Bakterien: M.tuberculosis, B.burgdorferi

Cryptococcus neoformans(India ink, CSF-Sediment)

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Liquor/Serum-Quotientendiagramm(Reiber-Schema)

1 Normalbereich

2 Schrankenstörung

3 intrathekale IgG-Synthesebei Schrankenstörung

4 intrathekale IgG-Syntheseohne Schrankenstörung

5 Meßfehler

� Neuroborreliose

� HSVE

� Tuberkulöse Meningitis

nach H.O. Reiber, Mult. Scler. 1998, 4:99-107

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Liquorkonstellationen bei Meningitis/Meningoenzephalitis

N.meningitidis Viren Borrelien Listeriose TBCS.pneumoniaeH.influenzae

makroskopisch trüb klar klar klar klar, Spinn-websgerinsel

Zellen/µl >1000 <1000 <1000 <1000 <1000granulozytär lymphozytär lymphozytär lymphozytär gemischt

Gesamteiweiß (mg/l) >1000 <1000 >1000 <1000 >1000

Laktat (mmol/l) >3,5 <3,5 <3,5 <3,5 >3,5

Glukosequotient <50 >50 >50 >50 <50(Liquor/Serum in %)

Albuminquotient >20 <20 >20 <20 >20(Liquor/Serum x10-3)

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Bakterien

• Akute bakterielle Meningitis• Chronische Meningitis• Hirnabszeß• Subdurales Empyem• Epiduraler Abszeß (Gehirn,

Rückenmark)• Septische Herdenzephalitis

Viren

• Virale (aseptische) Meningitis• Virale Enzephalitis• Virale Myelitis• Slow-Virus-Infektionen

• Periphere Fazialisparese• Polyneuroradikulitis (GBS)

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Nachweisverfahren bei ZNS-Infektionen

Aspergillen Kultur, AntikörperBorrelien intrathekale Antikörper, PCRBrucellen Kultur, AntikörperKryptokokken Antigen (auch im Blut), KulturEnteroviren PCRHerpesviren PCR, intrathekale AntikörperHistoplasma AntikörperMykobakterien Mikroskopie, Kultur, PCRNocardien KulturPolyomavirus PCRToxoplasma AntikörperTreponema pallidum intrathekale AntikörperTrypanosomen Antikörper, Mikroskopie

Blut&Liquor (nativ/Giemsa)

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Vorgehen bei Verdacht auf bakterielle Meningitis

Hirndruckzeichen, Papillenödem, fokale neurologische Symptome

nein

Blut- und Liquorkultur

Liquorpunktion

Zellzahl↑↑,Eiweiß↑,Glukose↓Grampräparat, Antigentest

positiv

gezielte Antibiotikatherapie

negativ

empirische Antibiotikatherapie

CCT + Nebenhöhlen, Fokussuche

Diagnose und Therapie von Komplikationen, Verlaufkontrollen, Fokussanierung

ja

Blutkultur

empirische Antibiotikatherapie

CCT + Nebenhöhlen

keine Raum-forderung

Liquorpunktion

Raumforderung

Hirndrucktherapie, ggf. Chirurgie

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Bakterielle Meningitis (H&E)Meningikokkensepsis

Petechiales und makulopapulösesExanthem (Extremitäten)

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Antibiotikatherapie intrakarieller Bakterieninfektionen

Grundkrankheit

Otitis media, Mastoiditis + + +

Sinusitis + + +

dentale Sepsis + +

SHT, postoperative Infektion + +

angeborener Herzfehler + +

Lungenabszeß, -empyem + + +

Bronchhiektasen + + +

bakterielle Endokarditis + +

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Erregerhäufigkeit bei bakterieller Meningitis in Abhängigkeit vom Alter

Schuchat et al., NEJM 1997, 337:970-976

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Miliartuberkulose und Meningitis

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Virale Meningitis (aseptische oder seröse Meningitis)

Häufung in den Sommermonatenüberwiegend Kinder < 4 Jahreandere Organsymptome: Exanthem, Transaminasen

1998: 900 Fälle dem RKI gemeldet; 2003: 3.100 Fälle

Erregerspektrum: ECHO- & Coxsackie B-VirenMumpsvirus (selten seit Impfung)FSME, HSV-2 (nach primärem Herpes genitalis), Adenoviren, Masernvirus, Rötelnvirus, Influenza- und Parainfluenzaviren, lymphozytäre Choriomeningitis, HIV

Wenn nicht untersucht wird bleibt Ätiologie meist unklar.

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Virale Meningitis

Infektionsweg und PathogeneseFolge einer systemischen Infektion !primäre Replikation außerhalb des ZNSVirämie → Eintritt ins ZNSentweder: Infektion von Kapillarendothelienoder: Infektion von Lymphozyten (Trojanisches Pferd)

Klinik: Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit, Photophobie, Übelkeit, Fieberdazu: Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Appetitmangel, Myalgien, Nausea, Bauchschmerzen, Diarrhö, Exanthem

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Virale Meningitis

Diagnostik:Liquor initial granulozytär, dann rasch mononukleärePhagozyten (< 1000 Zellen/µl)Laktat, Gesamtprotein ⇔ oder leicht ⇑intrathekale Antikörpersynthese nicht vor 3. WochePCR: Enteroviren, HSV, CMV, Serum-IgM: FSME

Therapie:in der Regel gutartig, selbstlimitierend, keine ResiduenBettruhe, Analgetika, AntipyretikaACV 3x 5mg/kg KG/Tag i.v. für 7 Tage (bei HSV-2)

Meldepflicht: Erkrankung und Tod

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Virusenzephalitis

Symptome vielgestaltig, abhängig von befallener Hirnregion ⇒Herdsymptome, Krampfanfälle und psychiotische Episoden

• Enteroviren

• Arboviren (Flavi- und Bunyaviren) regional unterschiedlich Europa und Nordasien: FSME (RSSE, CEE), England: Louping ill-VirusSüd- und Ostasien: Virus der Japanischen EnzephalitisNordamerika: LaCrosse- und St.Louis-Enzephalitis-Virus

• sporadisch: HSV, auch CMV, EBV, VZV, HHV-6, Masernvirus Mumps-, Influenza-, Adeno- und Rötelnvirus, HIV

• Raritäten: Tollwut, tropische Infektionen mit Flavi-, Alpha-, Arena- und Bunyaviridae

• Slow-Virus-Infektionen: PML, SSPE, PRP

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Arbovirus-Enzephalitis

EEE (Alphavirus) USA Aedes spp. Vögel, Pferde 50% LetalitätWEE (Alphavirus) USA Culex spp. Vögel, Pferde 2 % LetalitätSt Louis USA Culex spp. Vögel 10% Letalität Enzephalitis

(Flavivirus)Californische USA Aedes spp. Kleinsäuger selten

Enzephalitis (Bunyavirus)JEV (Flavivirus) Asien Culex spp. Vögel, Schweine 8% LetalitätMurray Valley- Australien Culex spp. Vögel ~ 70 % Letalität Enzephalitis

(Flavivirus)FSME (Flavivirus) Europa Zecken Säuger, Vögel ~ 10 % LetalitätVenezuela Amerika Stechmücken Nager ~ 70 % Letalität Enzephalitis

(Alphavirus) Powassan USA, Kanada Zecken Nager selten

(Flavivirus)

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Globale Verbreitung der Arbovirusenzephalitiden

Gelbfieber: Afrika, AmerikaDengue: weltweit Tropen und Subtropen

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Virusenzephalitis

Pathogenese: Komplikation einer systemischen Infektion

Initiale Vermehrung im Bereich der Eintrittspforte- GIT bei Entero- und Adenoviren- RT bei Masern- und Influenzaviren- subkutanes Gewebe bei Infektionen durch Zecken und Moskitos

Herpesviren: meist Reaktivierung aus Latenzhämatogene Aussaat oder retrograder axonaler Transport

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Neurone und Oligodenozyten

Astrozyten

Pathogenese der viralenEnzephalo-

myelitis

Freies Virus oder infizierte Leukozyten überwinden die

Blut-Hirn-Schranke

Zytokinfreisetzung von virusspezifischen T-Zellen oder infizierten Wirtszellen

Zytokin-induziertemononukleäre Infiltrate

Infektion neuraler Zellen

Kontrolle der Infektion aber Immunpathologische Läsionen

oligoklonale intrathekaleAntikörperbildung

Virusausbreitung und Zerstörung infizierter Zellen

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Inzidenz der paralytischen Poliomyelitis: USA 1951-1985

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Kinderlähmung - Poliomyelitis

Minor Illness: Fieber, Kopfschmerzen, GIT-Symptomatik, AbgeschlagenheitKomplikation: MeningitisMajor Illness: paralytische Poliomyelitis (1:1000, mit Alter zunehmend)

1400 v. Chr. 1968

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seit 1955 2 Impfstoffe: IPV und OPV Salk: formaldehyd-inaktiviertSabin: attenuiert, Schluckimpfung(Problem: Reversion, Persistenz?)

Impfempfehlung in Deutschland (STIKO)• IPV (8., 12. und 16. Woche, 11.-14. Monat) in Hexavac®• Boosterungen alle 10 Jahre

• gegenwärtig hohe Seroprävalenzrate in allen Altersgruppen

Polio-Impfung

1978/88 Ausbrüche von Poliomyelitis in Holland (80 Fälle)1983/85 in Spanien 25, Finnland 9, Israel 19 Fälle1992 letzter Polio-Fall in Deutschland (importiert) 2001 Europa poliofrei

VPIVPI

VP2VP2VP3VP3

30

Auf dem Weg zur Eradikation der Poliomyelitis

Effiziente Routine-Impfprogramme → Auffrischimpfung - Kältekette gesichert, optimierte technische Ausrüstung- Schulung der Impfteams- verbesserte Infektions- und Impfüberwachung- erwünschte Nebeneffekte

Lancet 354, 1999

Nachweis eines Impfschutzes

Kambodscha 1993 1997

Masern 35 % 70 %DPT 37 % 68 %

letzter Poliofall 1997

Masern 1992/95 1997

Indien: Bihar 5 % 22 %Uttar Pradesh 24 % 39 %

Nepal 71 % 89 %

31

Poliovirus-Eradikation

Poliovirusübertragung nachgewiesen oder wahrscheinlich

1988 2001

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Therapie für Picornaviren: Pleconaril

Verhinderung der Freisetzung des viralen Genoms aus dem Kapsid(Uncoating) durch Bindung in den canyons zwischen den Kapsomeren

hohe Dosierung notwendig → Nasenbluten, Fieber

Pleconaril

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Virusenzephalitis

Klinik:

• unspezifischer fieberhafter Infekt (einige Tage Dauer)• nach kurzem Intervall Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit, etc.

dazu Vigilanzstörungen, neurologische Herdbefunde, autonome Störungen, Aphasie, Ataxie, epileptische Anfälle, Hemiparese, Hirnnervenausfälle, Gesichtsfelddefekte, Stauungspapille

• falls Rückenmark mitbetroffen: schlaffe Lähmungen, Blasen- und Darmlähmungen

• psychotische Veränderungen mit Halluzination, Verhaltensstörungen (insbesondere HSVE)

• nahezu pathognomonisch für Tollwutvirusinfektion: Hydrophobie (Angst, inspiratorischer Muskelkrampf)

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Virusenzephalitis

Diagnose:

CCT, MRT, EEG → CSFNeuroradiologie: bei Enzephalitis: Signalverlust auf T1-gewichteten,

Signalanhebung auf T2-gewichteten Bildern

EEG: Allgemeinveränderungen und/oder Herdbefund

Liquor (nach CT oder MRT!): wenig eindrucksvoll, Pleozytose 50-500 mononukleäre Zellen/µl, mäßige Protein- und LaktaterhöhungErregernachweis durch PCR (und Isolation)

spezifische intrathekale IgG-Synthese

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Herdbefunde im MRT bei Virusenzephalitis

Akute Entmarkungsenzephalomyelitis: Intensitätserhöhung im Marklager

FSME (u.a. Zeckenenzephalitiden):asymmetrischer

Stammganglienbefall

Herpes-Simplex-Enzephalitis:temporobasale, periinsuläre und

zinguläre Läsionen

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Virusenzephalitis

Aufgrund nur punktueller Untersuchungen bleiben viele virale Enzephalitiden ätiologisch ungeklärt

Serologische Untersuchungen FSME und Windpocken (IgM)

unergiebig bei HSV, Paramyxo-, Adeno- und Influenzavirus

Liquor-PCR essentiell für Enteroviren und Herpesvireninsbesondere bei Immunsupprimierten

Serum/Liquor-Paar: intrathekale Antikörperbildung

Speichel, Hornhaut-Abklatsch: Tollwut

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Virusenzephalitis

Therapie: Aciclovir (hochdosiert: 3x 10 mg/kg KG/d i.v.)Ganciclovir (2x 5 mg/kg KG/d i.v.)

Foscarnet (3x 60 mg/kg KG/d i.v.)

antikonvulsiv, diuretisch, antiödematös

Prophylaxe: Impfung (MMR: ab 12. Monat und im 23. Monat

FSME in Endemiegebieten (Grundimmunisierung 3x, Auffrischimpfung alle 3-5 Jahre)als Reiseimpfung: JEV, Tollwut: postexpositionell (auch präexpositionell für Risikogruppen)

Meldepflicht:: Erkrankungs- und Todesfälle

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Manuskript aus 13. Jahrhundert

Abdallah ibn al-Fadl (Schule von Bagdad)beschreibt die Krankheit:

“Und sie schwitzen. Manche von ihnen fliehen das Licht, andere erfreuen sichdaran. Manche von ihnen bellen wie Hunde. Und wenn man ihnen zu nahekommt, wird man in ähnlicher Weise heimgesucht. Die Leute berichten, sie hättenzwei oder drei Menschen gesehen, die gebissen wurden und verschont blieben.”

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Herpes Simplex Virus-Infektionen

• Primärinfektion

• Genesung - Latenz in Nervenzellen

• Reaktivierung

• Axonaler Transport

• Rekurrenz und Rekrudeszenz

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Herpes-Simplex-Enzephalitis (HSVE)

Inzidenz 2-5/1 Mio. Einwohner/Jahr (200-400 in Deutschland)30 % nach primärer Infektionkeine Korrelation mit Rezidivhäufigkeit (Herpes labialis)

>95 % HSV-1, außer neonatale HSVE

keine saisonale HäufungAltersgipfel 2. Lebensjahrzehnt5-10 % aller Virusenzephalitiden, jedoch 50 % der Todesfälle

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Herpes-Simplex-Enzephalitis (HSVE)

Infektionsweg, Pathogenese: Tractus olfactorius → Temporallappen und transaxonale

Ausbreitung: limbisches System, Gyrus cinguli, Stammganglien, Thalamus, Vierhügelplatte, Mittelhirn, Pons, Medulla oblongata

seltener N. V, VI, X → Rhombenzephalitis (i.d.R. letal)

Stadien (!): • Prodromalstadium 1-4 Tage • Psychotische Symptome (z..B. Wernicke-Aphasie) mit Fieber

und Meningismus• Krampfanfall (komplex-fokal → generalisiert)• Sopor → Koma (intrakranielle Drucksteigerung)

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Herpes-Simplex-Enzephalitis (HSVE)

Diagnostik Lumbalpunktion, Liquor-PCR, EEG

Bildgebende Verfahren MRT (T2-gewichtet)

Differentialdiagnose Reye-Syndrom, ADEM, Hirnvenenthrombose, Hirninfarkt

Therapie ACV 3x 10mg/kg KG/d i.v. für 14-21 TageForcarnet 2x 60mg/kg KG/d i.v.Cefotaxim o. CeftriaxonAmpicillin (bei Verdacht auf Listeriose)

ITS, Hirndruck senken, antikonvulsiv

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Herpes-Simplex-Enzephalitis (HSVE)

klinisch mehrphasiger Verlauf

CCT normal

Liquorpathologisch

EEG pathologisch

ITS & ACV + Cephalosporin

Verdacht HSVE

HSV-PCR in CSF positiv

HSVE gesichertFortsetzung

ACV-Therapie für 14-21 Tage

1.-2. Tag

neurologische Symptomatik

spezifische intrathekaleAntikörperproduktion

ab 10. Tag

Verdacht Virusenzephalitis

MRT pathologisch

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Myelitis 1

parainfektiös oder allergisch, demyelinisierend1-4 Wochen nach Infektion oder Impfung

Erreger: Masern-, Mumpsvirus, HSV-2, HIV, VZV (Zoster), Poliovirus, HTLV1

Pathogenese: hämatogen oder transneural → weiße Substanz (Poliomyelitis: graue Substanz)

Klinik: schlaffe > spastische Lähmung, SensibilitätsstörungHSV-2 (H.genitalis) → akuter HarnverhaltPolio: Zwerchfell- und Interkostalmuskulatur

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Myelitis 2

Therapie: Erfolg unsicher (Immunpathogenese!)ACV 3x 10mg/kg KG/Tag i.v. für 14 Tage (bei HSV-2)

Diagnostik: MRT (und Elektrophysiologie)lymphozytäre Pleozytose bis 200/µlGesamteiweiß bis 80 mg/dlbei Polioverdacht:: 2 Stuhlprobenbei VZV, HSV-2, Masern, Mumps, HIV: Klinik und PCR

und AI (Serum-Liquor-Paar)bei HTLV1: Antikörper im Serum

Differentialdiagnose: Leptospirosen, Rickettsioseraumfordernder Prozeß Tuberkulosespondylitisakute Exazerbation einer MS

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Periphere Fazialisparese

Inzidenz: 25/100.000 Einwohner/Jahrmeist rezidivierend, bilateral in < 1 %

Therapie: spontane Rückbildung in 50-60 %Borrelien: Ceftriaxon oder Penicillin G oder DoxycyclinVZV: ACV 3x 5 mg/kg KG/d für 7 Tage + Steroide (initial 150 mg)

Erreger: Borrelien und VZVHSV, CMV, Influenzaviren, HIV

Pathogenese: kranielle NeuritisStörung der Blut-Liquor-Schranke → Ödem →immunvermittelte Demyelinisierung

Klinik: einseitige Lähmung der Gesichtsmuskulatur, Parästhesien Rückbildung in 4-6 Wochen (bei 50%)prognostisch ungünstig: Hyperakusis, verminderte Tränensekretion, Alter >60 Jahre, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie

Diagnostik: CCT, MRT, Liquor (PCR, Serologie)

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Polyneuroradikulitis (GBS)

Inzidenz: 0,5/100.000 Einwohner/Jahr

Therapie: ITS, Vermeidung von Komplikationen: Thrombose, Lungenembolievtl. Kortiikosteroide, Plasmapherese

Erreger: assoziiert mit RT- oder GIT-Infektionen, Infektiöse MononukleoseC.jejuni, Mykoplasmen-Pneumonie, Zoster, Mumpsselten: Borrelien, HIV, CMV

Pathogenese: uneinheitlich, toxisch? neuroallergisch?Antikörper gegen Myelin und mehrere Viren im Liquor

Klinik: aufsteigende Lähmung unter Einschluß von Hirnnerven, an den Beinen beginnend, symmetrisch; Verlauf: akut, subakut oder langsam progredient, chronisch-rezidivierendhäufig initial Parästhesien; beidseitiger Fazialisbefall

Diagnostik: Protein bis 300 mg/dl, Zellzahl normal, spezifische AntikörperElektrophysiologie: distale Latenzen

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Slow-Virus-Infektionen

Chronische Krankheitsprozesse, überwiegend ZNS befallen, keine etablierte Therapie

Drei Kriterien: Inkubationszeit - langsame Progredienz -Beschränkung auf ein Organ(system)

Erreger: konventionelle Viren und Prionen

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Charakteristika von Slow-Virus-Infektionen

Prionen

intra- und extrazelluläre Viruspartikel nicht nachweisbarkein Hinweis auf das Vorliegen von Nukleinsäure-Genomenkein Nachweis von Antigen oder Immunantwortungewöhnliche Resistenz (Temperatur, UV- & Röntgenstrahlen, chemische Einflüsse)

Konventionelle Viren

Nachweis von Virusstrukturen

Nukleinsäuregenom vorhanden

unauffällige antigene Eigenschaften

normales Resistenzverhalten

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Humane Slow-Virus-Infektionen des ZNS

Subakute/chronische Enzephalomyelitiden

SSPE (subakute sklerosierendePanenzephalitis)

PRP (ProgresssiveRötelnpanenzephalitis)

PML (progressive multifokale Leukoenzephalopathie)

Subakute spongioformeEnzephalopathien

Kuru

Morbus Creutzfeld-Jacob

Gerstmann-Sträußler-Scheinker-Syndrom

Tödliche familiäre Insomnie (FFI)

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Picorna-Viren

Enterovirus

Rhinovirus

Aphthovirus

Parechovirus

Poliovirus Typ 1-3Coxsackievirus A1-24Coxsackievirus B1-6ECHO-Virus 33 TypenEnteroviren Typen 68-71

Humane Rhinoviren >100 Typen

Maul- und Klauenseuche-Virus 7 Typen

Humanes Echovirus 22

52

JC-Virus (Polyomavirus)

Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (P�ML)

53

Pathognomonische Befunde bei SSPE

• Humorale Hyperimmunreaktion im Liquor

• Normale T-Zell-Funktionen

• Nukleokapsideinschlüsse in Zellkern und Zytoplasma

• Keine (infektiösen) Viruspartikel, kein “Budding” im ZNS

• Keine Riesenzellbildung, kein CPE

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Konsequenzen der Virusinfektion im ZNS

Direkter Effekt: DestruktionFunktionsverlust

Indirekter Effekt: ImmunpathologieAutoimmunität

55

Masernvirus-Infektionen des ZNS

Viruspartikel/ Histopathologie PathogeneseAntigen Infiltrate Ent- Gliose Einschluß-

markung körper

APME -/- +/++ + - - Autoimmunreaktion

MIBE +/+ (+) - + + Immunsuppression

SSPE -/+ ++ - ++ ++ inkompletteVirusreplikation

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Postinfektiöse Enzephalomyelitis(akute perivenöse, demyelinisierende Enzephalitis)

• VZV geringe Morbidität und Mortalität

• Masernvirus Mortalität >20 %, Defektheilungen

• Rötelnvirus selten

• Mumpsvirus selten

• RT-Viren (influenza-, relativ häufig (undiagnostiziert), Adenoviren, RSV) geringe Morbidität

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Virusinduzierte Autoimmunität im ZNS

Postinfektiöse Masernvirus, Influenzaviren,Enzephalomyelitis VZV, Mumpsvirus, Rötelnvirus

Postvakzinale Tollwutvirus, (Vakziniavirus)Enzephalomyelitis

Multiple Sklerose verschiedene DNA/RNA-Viren

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MultipleSklerose

GenetikUmweltspezifische ErregerAutoimmunitätMikrozirkulationsstörungDiät

Ätiologie der Multiplen Sklerose

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Ätiologie der Multiplen Sklerose

Viren

EBVHHV6RetrovirenMasern

Bakterien

Chlamydien

Autoimmunität

„Bürgerkrieg des Immunsystems“

IgG BandenTH1

TCR

60

Virologische Diagnostik von ZNS-Infektionen

• Erregernachweis aus Liquor

PCR (Therapieindikation & Erfolgskontrolle)

(Virusisolation, Antigennachweis)

• Antikörperteste (immer Serum-Liquor-Paar)

Antikörperindices (“Reiberschema”)

Isoelektrische Fokussierung und Affinitätsimmunblot

(Oligoklonalität)

Routinesuchtests (ELISA, IFT, etc. z.B. FSME)

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Entzündliche Erkrankungen des ZNS/PNS

• EnzephalitisErregerbedingte entzündliche Reaktion des Gehirns mit neurologischen Symptomen, Bewußtseinstörungen und entsprechendem Liquorbefund.Virus-Enzephalitis: akut - subakut, post- / parainfektiös - latent - Slow-Virus

• EnzephalopathieFluktuierende diffuse Hirnfunktionsstörung, psychische und vegetative Symptome, neurologische Herdsymptome, meist metabolisch

• MeningitisAkute Erkrankung mit meningealem Reizsymtomatik (Gehirn, Rückenmark)

• PolyneuropathienSehr wechselhafte Symptomatik motorischer, sensibler und/oder vasomotorischer Störungen

• VaskulopathieImmunvaskulitis, Angiome, Kollagenose, Moya-Moya, Begleitartieriitis

bei Meningitis, Meningoenzephalitis

62

Enzephalitis

• KlinikBeginn mit Kopfschmerzen und Fieber, zunehmend: WesensveränderungMüdigkeit, Abnahme der Vigilanz, KomaKrampfanfälle, Paresen, vegetative Reizsymptome, Hirnnervenausfälle

• DiagnostikErregernachweis im Liquor, Stuhl, Rachensekret, -abstrich, SerumAntikörper im Serum und Antikörperindex Serum/LiquorLiquor: Protein ↑, Pleozytose, Zucker ↓EEG-VeränderungenAugenhintergrund: Stauungspapille, Optikusneuritis, -atrophie, Chorioretinitis

• Therapiekausal oder symptomatisch

• Prognosevon Erreger, Therapiebeginn, Alter und Ausmaß des Hirnprozesses abhängigSpätschäden: Anfallsleiden, Demenz, Lähmungen

63

Enzephalitis

• Herpesenzephalitis (HSVE)aszendierende Infektion bei Neugeborenen, später antero- oder retrograder axonaler Transport (70% Reaktivierung, >95 % HSV-1)

fieberhafte Prodromi (mit und ohne Exanthem), Krämpfe, Sprachstörungen, Wesensänderung, Automatismen

temporale Herdzeichen im EEG und CCT/MRT

ACV-Therapie auf Verdacht, PCR im Liquor (14-21 Tage)

DD: Abszess, Tumor, subdurales Hämatom, Infarkt, Hirnvenenthrombose

• Subakute Sklerosierende Panenzephalitits (SSPE)Myelinabbau im Marklager der Hemisphären,

bildgebend: kortikale Atrophien, Hirnstamm- und Kleinhirnatrophie, Parenchymläsionen, Hydrocephalus

Enzephalitits, Myoklonien, typisches EEG (Radermecker-Komplexe)