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Infektionen als Risikofaktoren und Ursachen für den Schlaganfall –
Hat das Thema praktische Bedeutung?
Armin J Grau
Neurologische Klinik
Klinikum der Stadt Ludwigshafen a.Rh.
Stroke Summer School München 2012
Erklärungsdefizite klassischer Risikofaktoren ?
Traditionelle Risikofaktoren erklären 50 - 70 % (Gorelick PB. Stroke 2002;
Hankey Stroke 2006)
erweiterte Modelle ca. 90 % der Schlaganfallinzidenz (O´Donnell. Lancet 2010)
Unzureichend erklärte epidemiologische Merkmale:
- Patienten ohne einen der traditionellen Risikofaktoren
- Saisonale Variation mit Winter/ Frühjahrsgipfel
- Abnahme der Schlaganfallmortalität (/inzidenz) im 20. Jh.
- Frage, warum Schlaganfälle zu einem bestimmten Zeitpunkt entstehen
Entzündungsparameter und Infektionen als „neue“ Risikofaktoren
Spezielle Infektionskrankheiten und zerebrale Ischämie
Bakterielle Endokarditis
Bakterielle Meningitis
Herpes zoster
Neurosyphilis
Neuroborreliose
AIDS
Varizella zoster-Infektion
Chagas Erkrankung, Malaria
Katzenkratzkrankheit, Rickettsieninfektionen (z.B.
Rocky Mountain spotted fever), Mucormycosis, Helminthen
Infektionen (z.B.Neurozystizerkose), Pilz-Meningitiden..
Neuro-Lues, Neuro-Borreliose, HIV-Infektionen
Spirochätenerkrankungen:
-Neuroborreliose:
obliter. Vaskulitis v.a. kleiner Arterien;
v.a. vertebrobasilär
z.T. Kopfschmerz, oft keine Meningitiszeichen
- Lues Stadium II (6 Wo. – 2 J.) + III: Panarteriitis
Hirnarterien aller Größe;
Atherosklerose
Neuro-Lues, Neuro-Borreliose, HIV-Infektionen
- HIV:
Vaskulitis /Vaskulopathie;
NBTE (nicht bakterielle thrombot. Endokarditis);
Meningitiden
USA 0,15% d. Schlaganfälle (Obviagele Neurology 2011)
Schlaganfälle unter HIV+ ;
antiretrovirale Therapie vask. Risiko
(Sen et al. 2012)
Schlaganfall unklarer Ätiologie:
LP, TPHA-Test, HIV-Test, TEE, ggf. Borrelien-
Serologie, Reiseanamnese
Infektionen als Risiko/ Triggerfaktoren
" In nahezu einem Drittel aller erworbenen Fälle von
hemiplegischer Cerebrallähmung ist die Lähmung
gleichzeitig mit einer der bekannten Infectionskrank-
heiten des kindlichen Alters, auf der Höhe oder
nach Ablauf derselben - als Nachkrankheit, -
aufgetreten.„ Sigmund Freud, Wien, 1897
Zahlreiche Fallberichte und -serien
Erhöhte kardiovaskuläre Mortalität nach
Epidemien von Atemwegsinfektionen, v.a.
Influenza und Pneumonie
Systematische Forschung seit ca. 20 J.
(Eickhoff et al. JAMA 1961;176:776)
Akute Infektionen und ischämischer Schlaganfall – Fall-Kontroll Studien
Studie Alter/ Kontrollen/ Zeitintervall
Patienten
n Infektrate
Kontrollen
n Infektrate
Adj. OR
(95% KI)
Syrjänen et al. 1988 <50 y/ Pop/ 1m 54 (35.2%) 54 (5.6%) 14.5 (1.5-112)
Grau et al. 1995 < 80 y/ Pop/ 1w 197 (19.3%) 197 (5.1%) 4.5 (2.1-9.7)
Grau et al. 1998 < 85 y/ Hosp/ 1w 166 (22.3%) 166 (8.4%) 3.1 (1.6-6.1)
Bova et al. 1996 Ø73 y / Stroke/ 2m 182 (24.2%) 194 (9.7%) 2.9 (1.6-5.3)
Macko et al. 1996 Ø59y/ Pop+Hosp/1w
37 (35.1 %) 81 (11.1%) p<0.02 (no OR)
Nencini et al. 2003 /Pop+Hosp/1w 93 (18.3%) 200 (8.0%) 2.5 (1.1-5.4)
Paganini-H. et al. 2003
Zurú et al. 2008
-89y./Outpat. /1m
Ø73y/ 1y.
233 (43%)
105 (29%)
362 (56%)
354 (13%)
n.s.*
4.9 (2.3-10.2)
*Signifikant für Subgruppen ohne Risikofaktoren
Fall-Kontroll-Studien II
• Kürzliche (< 1Woche) Infektionen als unabhängiger Risikofaktor
• Meta-Analyse: Infektion 1 Woche OR 2.9 (95% KI 1.4 – 6.0) (Guiraud et al. Stroke 2010)
• V.a. Atemwegsinfekte
• Virale and bakterielle Infektionen, mehrere mikrobielle Erreger
Fall-Kontroll-Studien III
• Risikofaktor v.a. für jüngere Altersgruppen (?)
• Ähnliche Risikofaktorenprofile: v.a. Triggerfaktor
• Risikofaktor für kardiale Embolien, Dissektionen, z.T. kryptogene und atherothrombotische Insulte (Grau et al. 1995+ 1997; Guillon et al. 2003)
• Kein Unterschied zwischen TOAST-Subgruppen (Roquer et al. 2012)
• Kein unabhängiger Prädiktor für schlechtes outcome (Roquer et al. 2012)
• Attributables Risiko: 0.15 (0.09 – 0.21) (Becher et al. 2000)
Akute Infektion und Impfung als Risikofaktor
• Intrapersonelle Vergleiche mit der „case-series method“
• UK General Practice Research Database, > 5.7 Mill. Patienten
• 19063 Patienten mit erstem Schlaganfall und Impfung und/oder Infektion
• Kein erhöhtes Risiko nach Influenza-, Tetanus, Pneumokokkenimpfung (Smeeth et al. NEJM 2004;351:2611-18)
Tag 1: Diagnose einer Infektion/
Impfung Schlaganfall (ischäm./ hämorrh.) Tag 90
Akute Infektion und Impfung als Risikofaktoren
Erster Schlaganfall Atemwegsinfekt Harnwegsinfekt
• 1-3 Tage: 3.19 (2.81 – 3.62) 2.72 (2.32 – 3.20)
• 4-7 Tage: 2.34 (2.05 – 2.66) 2.12 (1.81 – 2.48)
• 8 -14 Tage: 2.09 (1.89 – 2.32) 1.89 (1.65 – 2.13)
• 15-28 Tage: 1.68 (1.54 – 1.82) 1.71 (1.55 – 1.88)
• 29-91 Tage: 1.33 (1.26 – 1.40) 1.22 (1.15 – 1.30)
- Transient erhöhtes Risiko nach Infekten;
- Signifikante Effekte durch Atemwegsinfekte in Winter und Sommer
- „highly suggestive of a causal role“; (Smeeth et al. NEJM 2004;351:2611-18)
- Ähnliches Ergebnis in weiterer database (Clayton et al. 2008)
Hospitalisierung wegen Infektionen
• Cardiovascular Health Study: 5888 ältere Teilnehmer
• Follow-up 12,2 J., 669 Schlaganfälle
• Ereignis-Perioden: 14, 30, 90 Tage vor Schlaganfall
• Vergleichsperioden: genau 1 bzw. 2 Jahre davor
• Hospitalisierung wg. Infektionen vor Schlaganfall:
14 Tage: OR 8,0 (95% KI 1,7 – 77,3)
30 Tage: OR 7,3 (95% KI 1,9 – 40,9)
90 Tage: OR 3,4 (95% KI 1,8 – 6,5)
(Elkind et al. Stroke 2011)
Andere Trigger: Alkoholexzess
Fieber und Infektionen nach Schlaganfällen
• Metanalyse: 87 Studien, 138.000 Pat. (Westendorp et al. BMC Neurol 2011;11:110)
• Infektionen: 30 (95% KI 24-36) %; Pneumonie und HWI: je 10%;
• Pneumonie: OR für Tod 3,62 (95% KI 2,80-4,87)
• Stroke-induced immunosuppression: Lymphopenie, T-Helfer- u. NK-Zellen , Monozytenfunktion
• Dysphagie, Katheter, Immobilisation,…
• Fieber: Tag 1 - 2 > Tag 3 - 7 nach Insult
• 30 - 40% der frühen Infektionen:
erworben vor dem Schlaganfall v.a. aufgrund anamnestischer Daten (Grau et al. J Neurol Sci 1998)
Pathophysiologie infektionsassoziierter Schlaganfälle
CRP (Grau et al.97)
Leukos (Grau et al.98)
Ratio tPA / PAI-1
aktiv. Protein C
(Macko et al. 1996)
vaskuläre Risikofaktoren Schlaganfallrisiko nach LPS Stimulation (Ratte) (Hallenbeck et al. 1991)
(Grau et al.
Nature Rev Neurol 2010)
Inflammation in
atherosklerotischen Plaques
Instabile Plaques –
Entzündung, u.a.
oligoklonale T-Zellen
Antigene:
- extrazellul. Matrixproteine
- HSP
- C. pneumoniae
- Porph. gingivalis
- Ebstein-Barr Virus
- Influenza A Virus -(Keller et al. Stroke 2008; Niessner et
al. Circulation 2006)
„Artériite grippale“
(Hansen
NEJM
2005)
Infektion und Dissektion
25
(58 %)
18
19
(33 %)
39
0
10
20
30
40
50
60
Dissection Other etiologies
No infection
Infection
Season and CAD
0
5
10
15
20
25
30
J F M A M J J A S O N D
Fälle(Schievink et al. 1998;
similar results: Paciaroni et al. 2006)
Chronisch erhöhtes CRP nach CAD (Genius et al. 2005)
P < 0,01
Infektion 2.4 (1.0-5.8)
Husten, Niesen, Erbrechen 1.6 (0.7 – 3.8)
(Grau et al. 1998)
Infektionen und kardiale Embolien
• Schwere Sepsis, Vorhofflimmern und Schlaganfall: • (Walkey et al., JAMA 2011;306:2248-54)
• Retospektive populationsbasierte Kohortenstudie:
• 3,14 Mill. hospitalisierte Patienten, 49082 (1,6%) mit schwerer Sepsis
• Neue diagnostiziertes VHF: 5,9 % vs. 0,65 %
• Multivariables OR: 6,82 (95% KI 6,54 – 7,11)
• Risiko für „in-hospital stroke“ bei Sepsis-Patienten
mit (75/2896; 2,6%) vs. ohne neues VHF (306/46186; 0,6%)
OR 2,70 (95% KI 2,05- 3,57) (Mortalität 56% vs 39%; 1.07;1.04-1.11)
Schlaganfall und pulmonale Entzündung
Höhere Temperatur, trockene Luft, obere Atemwegsinfekte,
Gräserpollen, SO2, Feinstaub (<10 µm) - Schlaganfallrisiko
pulmonale Inflammation Schlaganfall (Low et al. Stroke 2006)
(Grau et al. Stroke 2003)
18 junge Patienten mit
kryptogenem Schlaganfall
oder TIA:
Kein Hinweis für pulmonal
venöse Thrombose in MRA
Chronische Infektionen als Schlaganfallriskofaktoren
• Infektion mit Chlamydia pneumoniae
• Infektion mit Helicobacter pylori
• Parodontitis
• Infektionen mit Cytomegalievirus, Herpesviren
• Chronische Bronchitis und andere Infektionen (CMV, HSV,..)
• „Infectious burden concept“
Chlamydia pneumoniae
Nachweis in atheroskl.. Plaques:
PCR: 0– 100%; mRNA, Kultur
in vitro and in vivo: proatherogene
+ prothrombot. Effekte
Seroepidemiolog. Fall-Kontroll und
Kohortenstudien: meist positiv
aber stark konfligierende
Ergebnisse (publication bias ?)
Methodische Probleme
Antibiotika-Studien bei KHK neg.
Study Type Number of
cases/controls or
total subjects
Result
Wimmer et al 1996 Case control 58/52 IgG OR 0,8 95%CI (0,5-1,3)
IgA OR 1,7 95%CI (1,1-2,7)
Cook et al 1998 Case control 176/1518 IgG (1:64-1:256) OR 4,4 95%CI (3,0-6,5)
IgG (>1:512); OR 4,2 95%CI (2,5-7,1)
IgM (>1:8)
Elkind et al 2000 Case control 89/89 IgG (>1:16) OR 2,6 95%CI (0,9-7,8)
IgG (>1:32) OR 2,5 95%CI (0,9-7,2)
IgA (>1:16) OR 4,5 95%CI (1,4-14,1)
Heuschmann et al 2001 Case control 145/260 IgG (>1:64) OR 0,86 95%CI (0,4-1,7)
Madre et al 2002 Case control 91/112 IgA (>1:32) OR 1,8 (p<0,05)
Glader et al 1999 prospective 101/201 IgG (>1:32) RR 0,4 95%CI (0,2-0,9)
IgA (>1:16) RR 0,9 95%CI (0,5-1,6)
Fagerberg et al 1999 prospective 152 IgG (>1:512) and/or
IgA (>1:64) RR 8,58 95%CI (1,1-68,8)
Tanne et al 2003 prospective 134/134 IgA (>1,1 units) RR 1,6 95%CI (0,8-3,4)
IgG (>1,1 units) RR1,42 95%CI (0,7-3,0)
Caiaffa-Filho et al 2009 prospective 91/59 PCR: only one control pos. for Chlamydiae pneum
Hock-Liew et al 2008 Case control 450/450 IgG (>1:16) RR 1,5 95%CI () ??
IgG (>1:32) RR 1,1 95%CI () ??
Amarenco et al 2008 Case control 483/483 IgA (>1:24) OR 1,54 95%CI (0,84-2,81)
IgG (>1:32) OR 1,1 95%CI (0,80-1,51)
Kaul et al 2009 Prospective
(<45 years)
120/120 IgA (>) OR 95%CI () ??
IgG (>1:100) OR 2,6 95%CI (1,2-5,6)
Sorensen et al 2005 Case control 254/254 IgA (>1:16) OR 1,54 95%CI (0,96-2,47)
IgG (>1:64) OR 1,28 95%CI (0,83-1,95)
Kaul et al 2008 Prospective 200/200 IgG (>1:100) OR 1,9 95%CI (1,4-3,2)
IgA (>1:100) OR 18,3 95%CI (2,3-144,0)
Goodburn et al 2005 Prospective
(>65 years)
100/87 ELISA
IgM pos.: 10/81 (cases); pos.: 07/72 (controls)
OR 1,49 95%CI (0,45-4,90)
IgG pos.: 26/91 (cases); pos.: 19/86 (controls)
OR 1,52 95%CI (0,7-3,28)
Kwiecinski et al 2007 Prospective
(<55 years)
94/103 ELISA
IgA (>3.0) OR 8,95 95%CI (4,44-18,07)
IgG (>1.1) OR 0,85 95%CI (0,53-1,63)
(Grau et al. Nature Rev. Neurol 2010)
Helicobacter pylori
• Nachweis in Carotisplaques, assoziiert mit Adhäsionsrezeptoren
• Hp Seropositivität in älteren Fall-Kontrollstudien: Assoziation mit atherothromb./ lakunären Schlaganfällen
• CagA+ Stämme: besonders virulent, assoz. mit Inflammation
• Metaanalyse mit 13 Fall-Kontroll-Studien, 4041 Pers.:
CagA+ Hp: OR 2,33 (95% KI 1,76 – 3,09)
CagA- Hp: OR 1,60 (95% KI 1,21 – 2,11) (Wang et al. 2012)
• Cave: residuelles confounding !
• Kohortenstudie (241 Schlag./9953 Pers.): negativ
(Schöttker et al. Atherosclerosis 2012;220:569-574)
• Kreuzreagierende Antikörper ? Kausalität unklar
Parodontitis
• Komplexe Interaktion chron. bakterielle Infektion – Wirtsantwort
• 40 % der erwachsenen US-Amerikaner: Parodontitis
• Bakteriämie bei Kauen, Zähneputzen,…
• Nachweis parodontaler Erreger in Carotis-Plaques
• Assoziation Parodontitis/ Knochenverlust – Atherosklerose der Carotiden (Desvarieux et al. 2003; Engbretson et al. 2005)
• kleine Fall-Kontrollstudien (Syrjänen et al. 1989; Grau et al. 1997) und • longitudinale Studien (Beck et al. 1996; Wu et al. 2000; Jimenez et al. 2009):
Parodontitis als unabhängiger Schlaganfallrisikofaktor
Parodontitis II 303 Patienten, 168 Krankenhauskontr., 300 Bevölkerungskontrollen
adjustiertes OR
CAL < 3 mm 1.0
CAL 3 - < 4.5 mm 1.68 (0.83 -3.4)
CAL 4.5 - < 6 mm 2.21 (1.01 -4.8)
CAL > 6 mm 4.31 (1.85 -10.2)
Clinical attachment
loss (CAL) CAL >6 mm:
Atherothrombot. Ursache 3.3 (1.0 – 11)
Kardiale Emboliie 2.4 (0.5 – 12)
Lacunäre Ursache 3.2 (0.6 – 18)
Kryptogene Ursache 13.2 (2.7 - 65)
(Grau et al. Stroke 2004)
Parodontitis III
• Metananlyse: (Sfyroeras et al. J Vasc Surg 2012;55:1178-84)
Adjustierte Risiken bei Parodontitis für Schlaganfall:
Prospektive Studien (n=6) RR 1,47 (95% KI 1,13 – 1,92)
Retrospektive Studien (n=7) OR 2,63 (95% KI 1,59 – 4,33)
• Serologie zweier wichtiger Parodontiserreger:
Prädiktor für zukünftigen Schlaganfall (Pussinen et al. 2004 und 2007)
• Vasoreagibilität der Art. brachialis während, nach Parodontitistherapie (Tonnetti et al. NEJM 2007)
• Weitere Therapiestudien erforderlich
Chronische Bronchitis
• Husten mit Auswurf > 3 Monate / Jahr (Grad 2, WHO – Def.)
• 370 Pat. / 370 Bevölkerungsktrl.
• Multivariates Modell (inkl. Rauchen, Schulbildung, …):
Chronische Bronchitis OR 2,63, 95% KI 1,17 – 5,94
> 2 “grippeähnliche Infektionen” /Jahr OR 3,54; 95% KI 1,52 – 8,27
• Beide Erkrankungen voneinander unabhängig (Grau et al. Stroke 2009)
Hepatitis C, CMV, Mycoplasma pneumoniae
• Taiwan National Health Insurance Research Database,
ca. 100.000 Personenjahre;
chron. Hepatitis C: adj. HR 1,27 (1,14-1,4) (Liao et al. 2012)
• 1094 Pat. mit Mycoplasma pneumoniae -Infektion/ 5168 Kontrollen,
follow-up 5 Jahre; Schlaganfallrate 1,10 % vs. 0,72 %
adjust. Hazard ratio 2,07; 95% KI 1,05 – 4,03 (Chiang et al. Stroke 2011)
• Cytomegalievirus (CMV)-Infektion:
Humanes CMV-DNA: adj. OR 4,07 (2,52 -6,32) (Huang et al. 2012)
Infectious burden concept
• Multiple Erreger in Carotisplaques: Cp, Hp, odontopathogene Keime, CMV, HSV (Chiu 1999)
• Association zw. Anzahl der Erreger u. Ausmaß von Atherosklerose (Espinola-Klein et al. 2005)
• Brunneck Study: chron. respirator., dentale, Harnwegs- u. andere Infekte amplifizieren das Risiko für IMT (Kiechl et al. 2001)
• NOMASS: „infective burden index“ korreliert mit Schlaganfallrisiko
unabhängig von CRP; aber auch mit allg. Mortalität (Elkind et al. 2010)
• Vaskuläres Risiko assoziiert mit Zahl chron. Infektionen (?)
+ + ……..
Genotyp, Inflammation und Schlaganfallrisiko
• Hypothese: genet. bestimmte starke Antwort auf inflammator. Stimuli assoziiert mit Schlaganfallrisiko
• 237 Pat., 223 Kontrollen; 7 Gene: CRP, IL-6, MIF, MCP-1, ICAM-1, E-sel, MMP-3
• 6 Polymorph. in 5 Genen: unabhängig mit Schlaganfall assoziiert:
IL-6 GG, IL-6 GC, MCP-1 GG, ICAM-1 EE, E-sel AA, MMP-3 5A5A
• Zahl proinflammat. Genvarianten Odds ratio
1 3.3 (1.6 – 6.9)
2 21.0 (7.6 – 57.5)
3 50.3 (10 – 248)
(Flex et al. Stroke 2004)
Inflammatorische Marker und vaskuläres Risiko II
1,16
1,41
1,011
0,8
0,9
1
1,1
1,2
1,3
1,4
1,5
1,6
1,7
< 5860 5860 - 6910 6920 - 8220 > 8230
Leukozyten/Mikroliter
Rela
tives R
isko in R
ela
tion z
um
1.
Quart
il
Leukozyten und Risiko vaskulärer Rezidivereignisse –CAPRIE Studie
(Grau et al. Stroke 2004)
Multivariate analysis
Erhöhte Leukozyten kurz vor Rezidivereignissen – CAPRIE Studie
-200
0
200
400
600
800
Gesamt-Leukozyten
Neutrophile
M onozyten
Lymphozyten
Kein
Rezidiv
N=16718
Rezidivereignisse
< 8 T. 8 –30 T. 31- 60 T. 61- 90 T. 91-120 T.
N= 238 N= 493 N=330 N=261 N= 257
Differenz der Leukozytenzahlen
baseline – letzte Messung
(Grau et al. Stroke 2004)
Mechanismen infektionsassoziierter Schlaganfälle
Genet. Prä-
disposition
Infektionen Vaskuläre
Risikofaktoren
Inflammatorische
Antwort
Prokoagulatori-
scher Zustand
Endotheliaktivierung
Plaquedestabilisierung?
B
Therapeutische / präventive Aspekte
Influenzaimpfung und Schlaganfall
• Hospitalisationen für Schlaganfälle + vaskuläre Todesrate nach Influenzaepidemien
• 90 Patienten / 180 Kontrollen >60 J., Winterhalbjahr:
kürzliche Influenzaimpfung: adjust. OR 0.50 (0.26-0.94)
(Lavallée et al., Stroke 2002)
• 370 Patienten / 370 Kontrollen, Alter 61±13 J.,
2 Winter-, 1 Sommerhalbjahr
kürzliche Influenzaimpfung: adjust. OR 0.46 (0.28 – 0.77)
kombinierte andere Impfungen: adjust. OR 0.80 (0.42 – 1.53) (Grau et al., Stroke 2005)
Influenzaimpfung und Schlaganfall II
• Prosp. Beobachtungsstudie, Kohorte >140.000 Älteren, 2 Winterhalbjahre:
Influenzaimpfung – Hospitalisation wegen Schlaganfall
- 16%, HR 0.84; 0.72 – 0.97;
- 23%, HR 0.77; 0.66 - 0.89;
Gesamtmortalität (-48%, -50%)
-50
-45
-40
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
Stroke Mortality
1998/1999
1999/2000
Schlußfolgerung: kausaler Effekt unbewiesen, aber Impfung
empfehlenswert bei Hochrisikopatienten
Pneumokokken-Impfung: 2 Kohortenstudien – fehlender Effekt bzw.
adj. HR 0,65 (0,42 - 0,99) (Tseng et al. JAMA 2010; Vila-Corcoles et al. BMC Publ Health 2012)
(Nichol et al., NEJM 2003)
Aktuelle Konsequenzen für die Praxis
• Empfehlung der Influenza-Impfung bei allen Patienten mit Schlaganfall / TIA bzw. hohem Schlaganfallrisiko
• Empfehlung z.B. der AHA/ ACC (Klasse I, Level B; Davis et al. 2006)
Influenza-Impfrate nach Schlaganfall in USA: 54 % (Sanossian et al. 2009)
• Behandlung chronischer Infektionen (chron. Bronchitis, Parodontitis)
• Hinweis „Infektionen ernst zu nehmen“ (?)
• Kein unkritischer Einsatz von Antibiotika
• Antiinflammatorische Effekte von Statinen; prakt. Bedeutung ?
The end
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit