Zur Darstellung aliphatischer Dicarbonsäuren durch nitrosierende Spaltung von Cyclanon-Derivaten

1961 R. HUISGEN und D. PAWELLEK f 71

ZUR DARSTELLUNG ALIPHATISCHER DICARBONSAUREN DURCH NITROSIERENDE SPALTUNG VON

CYCLANON-DERIVATEN von ROLF HUISGEN und DIETER PAWELLEK 1)

Aus dem Institut fur Organische Chemie der Universitat Munchen Eingegangen am 14. September 1960

Cyclopentanon-, Cyclohexanon- und Cycloheptanon-carbonester-(2) werden mit w-Brom-fettsaureestem alkyliert. Im AnschluB an die Ketonspaltung der (3-Ketoester fuhrt die Nitrosierung mit Athylnitrit und Natriumathylat uber die Oximino-Stufe zum Ketodicarbonester ; die WOLFF-KISHNER-Reduktion liefert

die Dicarbonsauren.

Von den zahlreichen Methoden zum Aufbau und zur Kettenverlangerung von Carbonsauren ist nur der kleinere Teil zur Synthese von Dicarbonsauren geeignet. Die erfolgreiche Darstellung von w-[2-Carboxy-phenyl]-fettsauren 2) durch nitrosie- rende Spaltung3) von a-Tetralon-Abkommlingen veranlaI3te uns, die Anwendbarkeit dieser Methode zur Darstellung aliphatischer Dicarbonsauren bzw. Ketodicarbon- sauren zu priifen. Das Studium einiger Beispiele iiberzeugt von dieser Moglichkeit.

a-Tetralon-p-carbonsaureester lie13 sich leicht mit a-Brom-fettsaureester in Gegen- wart von Natriumathylat in Athanol alkylierenz). Die Behandlung des Cyclopentanon- carbonsiiure-(2)-athylesters (I) rnit y-Brom-buttersaureester unter gleichen Bedin- gungen war zwar erfolgreich, jedoch erlaubte die anschlieI3ende Saurespaltung des P-Ketoesters IV lediglich die Isolierung von 6-Carbathoxy-azelainsaurediathylester. Bei der heterogenen Umsetzung des nach R. MAYER4) bereiteten Kaliumsalzes von I mit y-Brom-buttersaureester in Benzol fafiten wir das Alkylierungsprodukt IV in 50-proz. Ausbeute; die Verwendung inerter Losungsmittel fur Alkylierungen von I wurde schon mehrfach ernpfohlens). Die Ketonspaltung mit Salzsaure/Essigsiiure ergab nach Veresterung 89 % d. Th. des y-[2-Oxo-cyclopentyl]-buttersauremethyl- esters (VII). Die Einwirkung von 2.2 Aquivv. Athylnitrit und 1 Aquiv. Natrium- athylat auf die athanolische Losung von VI1 bei 0" ist rnit Ringoffnung verbunden. Ohne Isolierung der Oximinoverbindung XI vollzog sich beim Ansauern deren Redox-

1) Aus der Dissertation D. PAWELLEK. Univ. Munchen 1957. 2 ) I. UGI, R. HUISGEN und D. PAWELLEK, Liebigs Ann. Chem., 641, 63 (1961), voran-

3) Sammelreferat: 0. TOUSTER, Org. Reactions 7, 327 (1953). 4) R. MAYER, Angew. Chem. 68. 169 (1956). 5 ) Die bis 1955 beschriebenen Alkylierungen von I finden sich in der ubersicht vou R.

stehend.

MAYER4) aufgefuhrt.

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reaktion rnit salpetriger Saure, die 55 % d. Th. 6-0x0-azelainsaurediathylester (XII) lieferte. Die WoLFF-KxsmER-Reduktion zu Azelainsaure (XVI) gelang mit 63 % d. Th.

Die gleiche Reaktionsfolge, rnit I und 1 1 -Brom-undecansiiureathylester ausgefuhrt, erbrachte in einer Gesamtausbeute von 12 % d. Th. die Tetradecan-dicarbonsaure- (1.14) (XVII, Thapsiasaure). Die Ergiebigkeit der nitrosierenden Spaltung von VIII und der Reduktion von XI11 vermochte die nur 30% betragende Ausbeute bei der Alkylierung von I rnit Folgereaktion zu VIII nicht wettzumachen.

l : n = 5 I I : n = 6

111: n = 7

IV: n = 5, m = 3 V: n = 6 , m = 3

VI: n = 7, m = 3

VII: n = 5, m = 3 IX: n = 6, m = 3 X : n = 7, m = 3 VIII: n = 5 , m = 10 XI

-I C ~ H ~ O ~ C - ( C H ~ ) ~ - ~ - C O - ( C H Z ) ~ - C O ~ C ~ H S - H O ~ C - ( C H Z ) ~ - C O ~ H

XI1: n = 5, rn = 3 XIII: n = 5 , rn = 10

XIV: n = 6, n‘~ = 3 XV: n = 7, m = 3

XVI: x = 7 XVII: x = 14

XVIII: X = 8 XIX: X = 9

( x = m + n - l )

Cyclohexanon-~arbonsaure-(2)-athylester (11) lie0 sich ohne Schwierigkeit als Natriumsalz in khan01 mit y-Brom-buttersaureester zu V alkylieren (62% d. Th.). Die Uberfiihrung in IX, die nitrosierende Spaltung zu XIV und die WOLFF-KISHNER- Reduktion erfolgten rnit 97%, 51 % bzw. 74% d. Th., so daR eine auf I1 bezogene Gesamtausbeute von 23 % d. Th. an XVIII resultierte.

Analoge Reaktionsschritte fuhrten von Cycloheptanon-~arbonsaure-(2)-athylester (111) und y-Brom-buttersaureester aus zur Nonan-dicarbonsaure-( 1.9) (XIX).

Bedeutung durfte diesem Syntheseschema vornehmlich zur Bereitung einseitig substituierter oder verzweigter Dicarbonsauren bzw. Ketodicarbonsauren zukommen. Die Erfahrungen der voranstehenden Mitteilung 2) lassen vermuten, da8 sich die Aus- beuten beim Arbeiten in groI3erem MaRstab und bei sorgfaltiger Ausarbeitung der Stufen steigern lassen.

1961 Aliphatische Dicarbonsauren aus Cyclanon-Derivaten 73

B E S C H R E I B U N G D E R V E R S U C H E

6-Carbafhoxy-azelainsaurediathylester. - In die Losung von 2.3 g Nafrium in 60 ccm Atha- no1 lieBen wir nacheinander 15.6 g Cyclopentanon-carbonsaure-(2)-athylester (I)6) und 20 g y-Brom-buttersauremefhylester unter Ruhren einflieaen. Bei 5 stdg. Kochen loste sich der Kristallbrei des Natriumsalzes von I langsam, wobei sich Natriumbromid ausschied. Die nun- mehr neutrale Losung wurde n i t 180 ccm Wasser verdiinnt und nach Zusatz von etwas konz. Salzsaure rnit Methylenchlorid ausgeschuttelt. Nach einem Vorlauf bei 60-90"/0.01 Torr ging der Tricarbonsaureester bei 110-120"/0.01 Torr tiber: 19 g (60% d. Th.) farblose, angenehm riechende Fliissigkeit.

C16H2806 (316.4) Ber. C 60.74 H 8.92 Gef. C 61.03 H 8.55

y-[l-Carbathoxy-2-0~0- cyclopentyl- ( I ) ] - buftersaureafhylester (IV). - 7 g trockenes Kaliumsalz, aus I rnit alkoholischer Kalilauge unter Xtherzusatz erhaltend), wurden in wasser- freiem Benzol mit 10 g y-Brom-buffersaureafhylester 20 Stdn. unter RiickfluB gekocht. Nach Filtrieren und Abziehen des Lasungsmittels gingen 4.8 g (50 % d. Th.) farbloser Ester IV bei 127 - 13W10.7 Torr iiber. y-[2-Oxo-cyclopentylI-buttersauremethyl (VII). - 33 g I V wurden durch Kochen rnit

30 ccm Eisessig und 30 ccm konz. Salzsaure hydrolysiert und decarboxyliert. Zur Reinigung fuhrten wir in den Methylester uber: 20 g (89% d. Th.), Sdp.o.7 100-109".

Die freie y-[2-Oxo-cyclopenfyf/-butters~ure ist flussig und zeigt Sdp.o.7 140 - 145". QH1403 (170.2) Ber. C 63.51 H 8.29 Gef. C 63.55 H 8.19

6-0x0-azelainsaurediafhylester (XII). - Bei der nitrosierenden Spaltung von 17 g VIZ rnit 16.5 g Afhylnifrif und 100 mMol Nafriumuthylat in absol. khan01 befolgten wir die fur 7-[2-

I Carbathoxy-phenyl]-5-oxo-heptansaureathyIester gegebene Vorschriftz). Ansauern bei 0" rnit 13.5 ccrn konz. Salzsaure lieferte unter NZO-Freisetzung den Ketodicarbonester XII: 13 g (55% d. Th.), Sdp.o.7 125-130".

C13H2205 (258.2) Ber. C 60.47 H 8.59 Gef. C 60.22 H 8.36

Azelainsaure (XVI). - 12 g XZZ wurden mit 12 ccm 80-proz. Hydrazinhydrat in 60 ccm Diathylenglykol 3 Stdn. auf 120" erhitzt. Nach Abziehen von Wasser und Hydrazin wurde in der Kalte rnit 12 g KOH versetzt. Innerhalb von 2 Stdn. erhitzten wir auf 220" und hielten diese Temperatur 5 Stunden. Die erkaltete Reaktionsmischung wurde rnit Wasser verdiinnt, rnit Kohle enffarbt und angesauert: 5.5 g farblose, kristalline Saure vom Schmp. 105.5 bis 106.5" (Lit.7): Schmp. 106.5"), die keine Depression mit einem authent. Praparat aufwies. Die Gesamtausbeute iiber 4 Stufen, auf I bezogen, betrug 15.5 % d. Th.

11-[2-Oxo-cyclopentyl/-undecansauremethylester (VIII). - 19.4 g Kaliumsalz von Z wurden durch 24stdg. Kochen rnit 35 g 11-Brom-undecansiiureufhylester 8) in 150 ccm Xylol alkyliert. Ohne Destillatbn wurde unmittelbar rnit je 10 ccm Eisessig und konz. Salzsaure, wie fur VII

6 ) H. ADKINS und G. F. HAGER, J. Amer. chem. SOC. 71, 2965 (1949); H. HENECKA in HOUBEN-WEYL-MULLER, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl., Bd. 8, S. 574, G. Thieme- Verlag, Stuttgart 1952.

7) C. HARRIES und C. THIEME, Liebigs Ann. Chem. 343, 31 1 (1905), und zwar S. 360. 8) R. HUISGEN, H. BRADE, H. WALZ und I. GLOGGER, Chem. Ber. 90, 1437 (1957).

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beschrieben, verseift und decarboxyliert. 8.5 g (30% d. Th.) Methylester VIII gingen als blaR- gelbes t)l bei 150- 15570.7 Torr Uber.

4-0x0-tetradecan-dicarbonsaure- (I.ll)-diathylester (XIII). - Die nitrosierende Spaltung von 5.0 g VZZZ rnit anschliedender Oximspaltung ergab 4.2 g (67 % d. Th.) Ketodicarbonsaure- ester XI11 rnit Sdp.o.7 180- 185". Die kristallin erstarrende Verbindung schmolz nach Urn- losen aus Petrolather bei 35-36".

C20H3605 (356.5) Ber. C 67.38 H 10.17 Gef. C 67.68 H 9.90

Thapsiasaure (XVII). - Die Wolff-Kishner-Redukiion von 3.5 g XZII lieferte ein braunes Rohprodukt, das uber den bei 160-165" (Badtemp.)/O.7 Torr ubergehenden und bei 53 bis 53.5" schmelzenden Thapsiasauredimethylester gereinigt wurde. Methanolische Kalilauge gab 1.7 g (60% d. Th.) XVII vom Schmp. 124.5-125.5" (Lit.9): Schmp. 124-124.2"); die Mischung rnit dem Praparat einer unabhangigen Synthese schmolz ohne Depression.

~[l-Carbathoxy-2-oxo-cyclohexyl- (I)]-butiersarrreathylester 0. - 85 g Cyclohexonon- carbonsaure- (2)-aihylester (11) lo), 100 g y-Brom-butiersaureathylesier und eine Spatelspitze Natriumjodid wurden in 250 ccm wasserfreiem Athanol gelost. Unter Eiskiihlung und Ruhren wurde innerhalb 2 Stdn. eine Athylat-Losung aus 11.5 g Natrium und 250 ccm Athanol einge- tragen. Anschlieljend wurde noch je 2 Stdn. bei 0". 20" und 50" geruhrt. Die ubliche Aufar- beitung erbrachte 87 g (61 % d. Th.) V vom Sdp.o.7 145-150".

y-[2-Oxo-cyclohexyl]-buitersauremethylester (IX). - Die saure Hydrolyse und Decarboxy- lierung erfolgte wie bei VII. Die freie Saure wurde durch 8stdg. Kochen rnit 200 ccm Methylen- chlorid, 140 ccrn Methanol und 1.8 ccm konz. Schwefelsaure verestert: 59 g (97% d. Th.) IX gingen bei 135 - 140"/0.7 Torr farblos iiber.

6-0x0-sebacinsaurediathylester (XIV). - 57 g ZX lieferten rnit 5.0 g Athylnitrii und 6.9 g Nairium in 200 ccm absol. Athanol und nachfolgendem Zusatz von 52 ccm konz. Salzsaure 40 g (51 % d. Th.) XIV vorn Sdp.o.7 125 - 130".

Sebacinsuiire (XVIII). - 38 g XIV wurden rnit 38 ccm 80-proz. Hydrazinhydrat und 38 g KOH in 200 ccm Diglykol wie ublich behandelt und aufgearbeitet: 21 g (74% d. Th.) farb- lose Saure vorn Schmp. 133 - 133.5"; ein gleichschrnelzendes, authent. Praparat erniedrigte den Schmp. nicht.

y-[I-Carbathoxy-2-oxo-cycloheptyl- (I)]-buttersaureathylester (VI). - In die Losung von 2 g Natrium in 60ccm Aihanol lieBen wir unter Riihren zuerst 15 g Cycloheptnnon-carbonsaure- (2)-aihylester (111) 11), dann 20 g yBrom-buitersaureathylester eintropfen. Nach 6 stdg. Ko- chen reagierte die Lbsung neutral. Die ubliche Aufarbeitung gab 16 g (66% d. Th.) VI vom

C16H2605 (298.4) Ber. C 64.40 H 8.78 Gef. C 64.66 H 8.68

y-~2-Oxo-cyclohepiyll-buttersauremeihylester (X). - Das Alkylierungsprodukt aus 3.0 g I l l und 4 g y-Brom-biittersiiureester wurde unrnittelbar der sauren Hydrolyse, Decarboxylierung und Veresterung unterworfen: 2.4 g (ca. 66% d. Th.) hellgelbes dl vorn Sdp.o.7 140 bis 145".

Sdp.o.01 110-115".

9 ) P. CHUIT, Helv. chim. Acta 9, 264 (1926). 10) H. R. SNYDER, L. A. BROOKS und S. H. SHAPIRO, Org. Syntheses, Coll. Vol. 11, 531

1 1 ) V. PRELOG und W. HINDEN, Helv. chim. Acta 27, 1854 (1944). (1943).

1961 H. HELLMANN und M. SCHRODER 75

Nonan-dicarbonsuure-(1.9) (XIX). - Die entsprechenden Umwandlungen fiihrten von 2.0 g X iiber XV zu 1.0 g der bei 109-1 lo" schmelzenden Dicarbonsaure (Lit.12): Schmp. 1 lo"). Bei der Titration rnit n/lo NaOH gegen Kresolrot ergab sich das Saureaquivalent zu 105.0 (ber. 108.1).

12) J. WALKER und J. S. LUMSDEN, J. chem. SOC. London] 79.1191 (1901).

Unsymmetrische Dreikohlenstoff-Kondensationen, VI1)

KONDENSATIONEN VON p-NAPHTHOL MIT FORMALDEHYD UND DIHYDRORESORCINEN, ANTIPYRIN

ODER 4-HYDROXY-CUMARIN

von HEINRICH HELLMANN und MANFRED SCHRODER

Aus dem Chemischen Institut der Universitat Tiibingen

Eingegangen am 12. Oktober 1960

P-Naphthol kondensiert rnit Paraformaldehyd und Antipyrin, 4-Hydroxy- cumarin oder Dihydroresorcin bzw. dessen 5-Alkyl- und 5-Awl-Derivaten in siedendem Eisessig rnit sehr guten Ausbeuten zu unsymmetrischen Methylen- Verbindungen (I, 11) und zu 1.2-Benzo-5.6.7.8-tetrahydro-xanthenonen-(S) (IV).

Es hatte sich gezeigt I), daB Antipyrin, 4-Hydroxy-cumarin und Dihydroresorcine durch einstundiges Kochen mit Paraformaldehyd in Eisessig zu unsymmetrischen Kondensationsprodukten umgesetzt werden konnen, obwohl sie bekanntlich in Gegenwart von Formaldehyd zur Bildung symmetrischer Methylen-bis-Verbindungen neigen.

Bei entsprechenden Kondensationsversuchen rnit @-Naphthol, das ebenfalls durch starke Tendenz zur Bildung der symmetrischen Methylen-bis-Verbindung ausge- zeichnet ist, wurde nun gefunden, daB mit Antipyrin bzw. 4-Hydroxy-cumarin in 1 Stde. glatt die unsymmetrischen Methylen-Verbindungen I und I1 in 51- bzw. 85-proz. Ausbeute entstehen.

Noch gunstiger ist das Ergebnis bei den Umsetzungen mit Dihydroresorcin bzw. dessen 5-Methyl-, 5-Phenyl- oder 5.5-Dimethyl-Derivat, bei denen die Konden- sation bereits nach 15 Min. abgeschlossen ist. Die Primarprodukte (111) erfahren in

1) V. Mitteilung: H. HELLMANN und M. SCHRODER, Liebigs Ann. Chem. 639, 72 (1961).