Zur Erinnerung….. -Der Aufbau des Glycogenspeichers wird durch die Glycogen- Synthase aus...

Zur Erinnerung…..

-Der Aufbau des Glycogenspeichers wird durch die Glycogen-Synthase aus UDP-Glucose-Einheiten katalysiert.-eine Glucoseoligomer am Glycogenin ist Primer für die Glycogensynthese.-Das „branching-enzyme“ (Verzweigungsenzym) fügt in die lineareGlucosekette Verzweigungstellen ein (wichtig für schnellen Auf- undAbbau des Glycogens).-Das Peptidhormon Insulin gibt den Zellen das Signal zum Anlegen des Glycogenpools über eine Rezeptor Tyrosinkinase und über die beschleunigte Aufnahme von Glucose aus dem Blut in die Leber-Zellen-Das Schlüsselregulator für den Glycogenaufbau ist die Proteinphosphatase 1

Der Glycogenstoffwechsel im Überblick

Glucose Glycogen GlucoseAufbau Abbau

Phosphorylase b Phosphorylase a

Adrenalin/Glucagon

cAMP-Kaskade/PKA

Synthase b Synthase a

Insulin

Rezeptor/Tyrosin-Kinase-Kaskade

Proteinphosphatase 1

P P

Glucose (gilt nur für die

Leber-Phosphorylase)

Diabetes mellitus

ca. 5% der Bevölkerung weltweit haben Diabetis (häufigste Stoff-wechselkrankheit der Welt).

Die Krankheit ist gekennzeichnet von Überproduktion von Glucosein der Leber und einer schlechten Verwertung in anderen Organen.

Typ I: Insulinabhängiger Diabetes mellitusAutoimmunkrankheit, die die ß-Zellen des Pankreas zerstören.Diese Patienten benötigen Insulin zum überleben, da der Körper das Hormon nicht (oder nicht mehr genügend) herstellt.Glucagon-spiegel ist erhöht.

Typ II: Nicht-insulinabhängiger Diabetis mellitus Patienten haben genügend Insulin, sprechen aber nicht auf diesesHormon an (tritt meist bei älteren Patienten auf).

Die vielfältige Wirkung des Insulins

Insulin (signalisiert „Sättigungszustand“)

GlycogensyntheseGlycolyseFettsäuresyntheseGlucoseaufnahme in Muskelund Leberzellen über GLUT2Proteinsynthese

Gluconeogenese

Diabetes mellitus

Die Konsequenz der Diabetes:-Körper ist im „Hungerzustand“ trotz hohem Glucosespiegel-Glucose kann nicht effizient in die Zellen aufgenommen werden.-Leber verharrt im Zustand der Gluconeogenese.-Glycogen wird abgebaut . Die Leber produziert daher unkontrolliertGlucose und gibt diese ins Blut ab.-Glucose wird ausgeschieden, sobald der Blutzucker einen kritischenLevel überschreitet (viel Wasserverlust). -Die Nutzung der Kohlenhydrate ist eingeschränkt. Daher wird der Stoffwechsel auf Fettsäureoxidation und Proteinabbau umgestellt.-Die großen Mengen an Ac-CoA können nicht in den Citratzyklus, da aufgrund der geringen Glycolyse nicht genug OAA hergestllt wird.- Durch die einseitige Stoffwechsellage entstehen große MengenKetonkörper, die die Niere schädigen und den pH des Bluts erniedrigen.

Der Pentosephosphatweg(ein cytosolischer Stoffwechsel-

weg zur Umwandlung von Zuckern und Gewinnung von

NADPH)

Der garantiert letzte Stoffwechselweg in dieser Vorlesung:

Der Pentosephosphatweg

- Der Pentosephosphatweg gewährleistet die Bereitstellung vonNADPH und einiger wichtiger Zucker

für reduktiveSynthesen dringendnotwendig

Bestandteil bzw. Vorstufe von DNA, RNA, FAD,NADH, Nucleotiden,Coenzym A……...

Umwandlung von Zuckern

Die oxidative Phase des Pentosephosphatwegs

Halbacetal(OH reagiertmit Aldehyd)

Lacton(intramolekularerEster)

-Reaktion ist strikt von NADP abhängig (NAD wird nicht alsCofaktor akzeptiert!)

Eine Esterhydrolyse generiert 6-Phosphogluconat

Eine oxidative Decarboxylierung über eineß-Ketocarbonsäure

Wiederum wird NADP als Elektronenakzeptor verwendet!

hier wird eine Ketogruppegebildet

Aus Ribulose 5-P wird Ribose 5-P

-beide C5-Körper können in der nicht-oxidativen Phase 2 umgewandelt werden.

Isomerase

Epimerase

Ein Problem: Zelle braucht häufig mehrNADPH als Ribose

Die Zelle baut daher überschüssige Ribose in Intermediate derGlycolyse um.Diese Umwandlung wird durch zwei Enzyme katalysiert, die man als Transketolase und Transaldolase bezeichnet.

C5 + C5 C3 + C7

C3 + C7 C6 + C4

C4 + C5 C6 + C3

3 C5 2 C6 + C3

Transketolase

Transketolase

Transaldolase

die erste Transketolase-Reaktion

Der 1.Schritt: 2 C5 Zucker werden durch die Transketolasein ein C3 und ein C7 Zucker umgewandelt

Ketogruppe wird übertragen

Ribulose 5-Phosphat (Epimer) wird nichtdurch die Transketolase erkannt.

Der 1.Schritt: 2 C5 Zucker werden durch die Transketolasein ein C3 und ein C7 Zucker umgewandelt

Ketose-Substrat Aldose-Substrat

Aldose-Produkt

Ketose-Produkt

die Transaldolase-Reaktion

Produkt für dieGlycolyse

Die Transaldolase-Reaktion

Die Transaldolase-Reaktion: Transfereines C3-Ketons

Aldose-Substrat

Ketose-Substrat

Ketose-Produkt

Aldose-Produkt

die zweite Transketolase-Reaktion

Der dritte Schritt: Die Bildung von zwei Glycolyse-Intermediaten aus zwei C4-Zuckern

Können beide reversibelin der Glycolyse verwertet

werden

Die Nettogleichung des Pentosephosphatwegs

3 Ribose 5-P

2 Fructose 6-P+ GA 3-P

Überschüssige Ribose kann dahervollständig in Zwischenstufen derGlykolyse umgewandelt werden(alles reversibel)

Der Transketolasemechanismus Teil 1

-Reaktion ist der des E1 vom Pyruvat-Dehydrogenasekomplex sehrähnlich (Oxidation von Pyruvat zum Acetat, vgl. Vorlesung 12)

Cofactor,von Vitamin B1

abgeleitet

nucleophiler Angriffdes Carbanions am

Ketosubstrat

Elektronenfalle

Transketolasemechanismus Teil II

jetzt wird dieses Czum Nucleophil

Aktivierter Glycolaldehyd(C2-Einheit)

Transketolasemechanismus Teil III

um C2-Einheit verlängerter Zucker

Der Transaldolasemechanismus Teil I

TPP ist hier nicht Cofaktor! Das Carbanion wird durch eine Schiff‘sche Base generiert.

ist bei diesem Mechanismusdie „Elektronenfalle“

Transaldolase Teil II

eine C-3 Einheit (instabil,reagiert sofort mit Aldose-Substrat)

Transaldolase Teil III

Hydrolyse der Schiff‘schen Base

Deprotonierung der Schiff‘schenBase

Carbanione sind bei der Transketolaseund Transaldolase wichtige Zwischenprodukte

In Geweben mit viel reduktiven Biosynthesen istder Penosephosphatweg sehr aktiv

Glutathion schützt vor oxidativemStress (speziell in Erythrocyten)

diese Cystein kann zum Cystinoxidiert werden und so Schutzvor Oxidantien bieten

Ox

GSH

GSSG

Red

NADPH ist für die Reduzierung notwendig

NADP + NADPH