İkili Oral Antidiyabetik Kombinasyonları

Prof.Dr.Mustafa ARAZ

Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi

Endokrinoloji BD

51.Ulusal Diyabet Kongresi, Antalya

Kime İkili Kombinasyon?

Kime İkili Kombinasyon?

Klavuz A1c (%)

AACE ≥ 7.5-9.0

TDV ≥ 8-10 >10

TEMD ≥ 8-10

IDF ≥ 9

ADA-EASD

≥ 9-10

Ne Zaman İkili Kombinasyon?

• Monoterapi başlangıcından 3 ay sonra A1c hedefinin üzerindeyse ikili kombinasyon

TDV 2015

TDV 2015

YAŞAM TARZI DEĞİŞİKLİĞİ (Sağlıklı beslenme, Fiziksel aktivite artışı, Kilo kontrolü) A1C HEDEFİ*: Düşük riskli ise ≤%6.5, Yüksek riskli ise BİREYSEL

A1C %10 A1C = %8 - 10

MONOTERAPİ

MET**

A1C >Hedef

İKİLİ KOMBİNASYON

MET (+)

DPP4-İ

SU/GLN

İNSÜLİN***

PİO

GLP-1A

AGİ

A1C >Hedef

ÜÇLÜ KOMBİNASYON

MET (+)

II. İlaç (+)

DPP4-İ

SU/GLN

İNSÜLİN***

PİO

GLP-1A

AGİ

A1C >Hedef

İNSÜLİN

MET (+)

BAZAL

BİFAZİK

BAZAL-BOLÜS

POMPA

*Tedavi değişikliği için A1C >%7 veya bireysel hedefin üstünde olmalı. **Monoterapide MET tercih edilir, ancak MET kontrendike veya

intolerans varsa diğer diğer oral anti-diyabetiklerden biri başlanabilir. ***Bazal insülin tercih edilmeli, gerekirse bifazik insülin de başlanabilir.

(MET: Metformin, DPP4-İ: Dipeptidil peptidaz 4 inhibitörü, SU: Sulfonilüre, GLN: Glinid, PİO: Pioglitazon, GLP-1A: Glukagon benzeri peptid 1

analoğu, AGİ: Alfa glukozidaz inhibitörü).

TEMD

IDF

ADA&EASD 2015

SINIF TİAZOLİDİNEDİONLAR

Bileşikler • Pioglitazon • Rosiglitazon

Hücresel Mekanizmalar Nükleer transkripsiyon faktörü PPAR-’yı aktive eder

Primer fizyolojik etkiler • İnsülin duyarlılığını arttırır

Avantajlar

• Hipoglisemi olmaması • Devamlılık • HDL-Kol’de artış • Trigliseridlerde azalma (pioglitazon) • KVH olaylarında azalma? (PROactive, pio)

Dezavantajlar

• Kilo artışı • Ödem / kalp yetersizliği • Kemik fraktürleri • LDL-Kol’de artış (roziglitazon) • MI’de artış? (roziglitazon - meta-analizler,)

Periferik İnsülin Direncini Azaltanlar

Nasıl? TZD

SINIF SÜLFONİLÜRELER

Bileşikler 2. nesil • Gliburid / glibenklamid • Glipizid • Gliklazid • Glimepirid

Hücresel Mekanizmalar β-hücre membranları üzerinde K+– ATP kanallarını kapatır

Primer fizyolojik etkiler • İnsülin sekresyonunu arttırır

Avantajlar • Yaygın deneyim • Mikrovasküler riskte azalma (UKPDS)

Dezavantajlar

• Hipoglisemi • Kilo artışı • Miyokardiyal iskemi yapan faktörlerde körleşme? • Düşük süreklilik

İnsülin Sekresyonunu Arttıranlar

Nasıl? SU

SINIF MEGLİTİNİDLER (GLİNİDLER)

Bileşikler • Repaglinid • Nateglinid

Hücresel Mekanizmalar β-hücre membranları üzerinde K+– ATP kanallarını kapatır

Primer fizyolojik etkiler • İnsülin sekresyonunu arttırır

Avantajlar • Postprandiyal glukoz artışında azalma • Doz esneklği

Dezavantajlar

• Hipoglisemi • Kilo artışı • Miyokardiyal iskemi yapan faktörlerin etkilerinde körleşme? • Sık doz şeması

İnsülin Sekresyonunu Arttıranlar

Nasıl? GLN

SINIF DPP–4 İNHİBİTÖRLERİ

Bileşikler • Sitagliptin • Vildagliptin • Saksagliptin • Linagliptin • Alogliptin

Hücresel Mekanizmalar DPP-4 aktivitesini baskılar, Postprandiyal aktif inkretin (GLP-1, GIP) konsantrasyonlarını artırır

Primer fizyolojik etkiler • İnsülin sekresyonunu artırır (glukoza bağımlı) • Glukagon sekresyonunu azaltır (glukoza bağımlı)

Avantajlar • Hipoglisemi olmaması • İyi tolere edilmesi

Dezavantajlar

• Anjiyoödem/ürtiker ve diğer immün aracılı dermatolojik etkiler • Akut pankreatit? • Kalp yetersizliğine bağlı hospitalizasyon artışı?

Nasıl? DPP-IV İ

SINIF GLP-1 RESEPTÖR AGONİSTLERİ

Bileşikler • Eksenatid • Liraglutid

Hücresel Mekanizmalar GLP-1 reseptörlerini aktive eder

Primer fizyolojik etkiler

• İnsülin sekresyonunu artırır (glukoza bağımlı) • Glukagon sekresyonunu azaltır (glukoza bağımlı) • Gastrik boşalmayı yavaşlatır • Tokluğu artırır

Avantajlar

• Hipoglisemi olmaması • Kiloda azalma • Postprandiyal glukoz oynamalarında azalma • Bazı kardiyovasküler risk faktörlerinde azalma

Dezavantajlar

• Gastrointestinal y.e (bulantı / kusma / diyare) •Kalp hızında artış • Akut pankreatit? • C-hücre hiperplazisi / hayvl. medüller tiroid ca • Enjektabl • Eğitim gereği

Nasıl? GLP-1 A

Sınıf: Alfa Glukozidaz İnhibitörleri

GEREKÇE

• Hipoglisemi yapmaz

• KV olaylarda azalma

SAKINCA

• GİS yan etki

• İlaç uyumu az

• Klavuzlarda yok?

Avantajlar Dezavantajlar

Nasıl? AGİ

METFORMİN +

TZD

METFORMİN +

SÜLFONİLÜRE

METFORMİN +

DPP-4

Etkinlik Yüksek Yüksek Orta

Hipo Riski Düşük Orta Düşük

Kilo Artış Artış Nötr

Yan Etkiler • Ödem/KY • Kemik fraktür

Hipoglisemi Seyrek

Maliyet Düşük Düşük Yüksek

Oral İkili Kombinasyon

METFORMİN +

GLP–1

METFORMİN +

İNSÜLİN

Etkinlik Yüksek En Yüksek

Hipo Riski Düşük Yüksek

Kilo Azalma Artış

Yan Etkiler Gastro İntestinal Hipoglisemi

Maliyet Yüksek Değişken

Enjektabl İkili Kombinasyon

Monoterapide Antihiperglisemik İlaçlara Cevap

7-8.5 8.5-10 10-11.5 >11.5

MET MET + 1 AHİ

veya

Bazal İnsülin /

Premix İnsülin OD/BID

MET + 2 AHİ veya Bazal insülin + AHİ Premix İnsülin BID/TID Bazal bolus insülin

Bazal-bolus İnsülin

Premix İnsülin TID/BID

HbA1c > %7

İkili Kombinasyon Üçlü Kombinasyon İNSÜLİN

HbA1c > %7

(Üçlü Kombinasyon) İNSÜLİN

HbA1c > %7

(İNSÜLİN)

KİŞİSEL TİP 2 DM TEDAVİ YAKLAŞIMI

AHİ: Antihiperglisemik İlaç

İkili Kombinasyon Tedavisi Metformin + ?

• + GLP 1 RA: Obez

• + Pio: İnsülin direnci ön planda

• + SU/Repaglinid: A1c hedefinden daha uzak

• Nateglinid: A1c hedefinden az uzak, TKŞ↑

• DPP-IV inhibitörü: Yan etki istenmeyen

• Akarboz: Yan etki istenmeyen (GİS !!!)

SONUÇ

Kombinasyon ajanının seçiminde dört beşlik karine:

• Klavuzlar

• Hastanın durumu

• Hekimin deneyimi

• Hekimin meşrebi

• SGK (Reçete kısıtlaması)

TDK: Meşrep • Yaratılış, huy, karakter • Davranış biçimi • Kişilik genel çizgisi …N. Ataç

Her seçim bir vazgeçiş değildir…

Teşekkür ederim…