13 Atemwegstherapeutika - media.dav-medien.demedia.dav-medien.de/sample/9783804738133_p.pdf · einer Bronchodilatation, die auf eine übliche Dosis eines “ 2-Sympathomimetikumsnicht

Helwig/Otto: Arzneimittel — 2018/4/4 — page 1 — le-tex

13 Atemwegstherapeutika

13.1 Antiasthmatika 3

13.1.1 Sympathomimetika 4Bambuterol 4Clenbuterol 6Fenoterol 7Formoterol 8Indacaterol 9Olodaterol 10Orciprenalin 12Pirbuterol 13Reproterol 14Salbutamol 14Salmeterol 16Terbutalin 18Tulobuterol 19Vilanterol 20

13.1.2 Weitere Antiasthmatika 21Aclidiniumbromid 22Glycopyrroniumbromid 23Ipratropiumbromid 23Mepolizumab 24Montelukast 25Omalizumab 27Reslizumab 27Roflumilast 28Theophyllin 29Tiotropiumbromid 31Umeclidiniumbromid 33Zafirlukast 34Zileuton 35

13.1.3 Kombinationspräparate 36

13.2 Antitussiva und Expektorantia 36

13.2.1 Expektorantia/Sekretolytika 37Ambroxol 37Bromhexin 39Guaifenesin 40Pflanzliche Expektorantia 41

13.2.2 Expektorantia/Mukolytika 43Acetylcystein 43Carbocistein 45Dornase alfa 46Ivacaftor 47Lumacaftor 48MESNA 49

13.2.3 Antitussiva 49Benproperin 49Butamirat 50Codein 51Dextromethorphan 53Dihydrocodein 54Dropropizin / Levodropropizin 55Eprazinon 56Hydrocodon 56Isoaminil 58Noscapin 58Pentoxyverin 59Pipazetat 60

13.3 Grenzflächenaktive Phospholipide(Surfactant) 61

13.4 Phytopharmaka 63

11. Auflage, 10. Aktualisierungslieferung 2018 Helwig/Otto: Arzneimittel



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13 Atemwegstherapeutika

In diesem Kapitel werden Arzneimittel behandelt, diezur therapeutischen Behandlung von Asthma, Hustenunterschiedlicher Ursache und Mangel an Surfactantbei unreifer Lunge Verwendung finden.13.1 Antiasthmatika13.2 Antitussiva und Expektorantia

13.3 Grenzflächenaktive Phospholipide (Surfactant).

Die früher viel verwendeten Analeptika spielen heutebei der Behandlung von Atemwegsstörungen keineRolle mehr. Bei respiratorischer Insuffizienz ist Atem-hilfe angezeigt.

13.1 Antiasthmatika

Asthma ist eine chronisch-entzündliche Erkrankungder Atemwege, die aus einer komplexen Interakti-on von Entzündungszellen, Mediatoren, Zellen undGewebe der Atemwege resultiert. Die Interaktionenführen zur Atemnot durch akute Bronchokonstrikti-on, Schwellung der Bronchialschleimhaut, erhöhterSchleimsekretion und Remodeling der Atemwege.Die akut auftretende Bronchokonstriktion, die sichals anfallsartige Atemnot äußert, wird als Sofort-reaktion bezeichnet. Die Entzündung, die für dieHyperreaktivität der Atemwege verantwortlich ist, istBestandteil der Spätreaktion. Beim Asthma unter-scheidet man entsprechend der auslösenden Mecha-nismen:Allergisches (extrinsisches) Asthma: IgE-vermittelteSofortreaktion durch Inhalation von AllergenenIntrinsisches Asthma: Ausgelöst durch verschiedeneFaktoren wie Atemwegsinfektionen, chemisch/phy-sikalische Reize, StressAnstrengungsbedingtes Asthma: Tritt nach Beendi-gung körperlicher Anstrengung auf.Durch Medikamente induziertes Asthma: Wird durchWirkstoffe ausgelöst, die die Eicosanoidbiosynthesehemmen (z.B. ASS).Ziel der medikamentösen Therapie ist Anfallfreiheitund Verminderung der Entzündung. Dazu werdenheute zwei Typen von Medikamenten eingesetzt, dieBronchodilatoren (quick relief medication) zur Unter-drückung der akuten Atemnot und entzündungshem-mende Medikamente (asthma control medication),

die die entzündlichen Symptome vermindern unddie Auslösung von Asthmaanfällen verhindern. DieEntzündungshemmung erfolgt mit Glucocorticoiden,Leukotrien-Antagonisten, Mastzellen-Stabilisatoren(Kap. 4) und mit Anti-IgE-Antikörpern.Die Akutbehandlung der Bronchialobstruktion ge-schieht nach wie vor mit kurz bzw. schnell wir-kenden “2-Sympathomimetika. Die Aerosole sindinzwischen FCKW-frei und enthalten in der Regel alsTreibmittel Hydrofluoralkane. Methylxanthine wer-den eher zurückhaltend eingesetzt. Anticholinergikahaben keine große Bedeutung erlangt. Eine Sonder-stellung nimmt Theophyllin ein. Es hat bronchodila-tierende und entzündungshemmende Wirkungen.Neu in die Therapie eingeführte Wirkstoffe sind dermonoklonale Antikörper Omalizumab, Roflumilast,ein selektiver Hemmer der Phosphodiesterase-4 so-wie zwei humanisierte Antikörper gegen IL-5, Me-polizumab und Reslizumab, die zur Add-on-Therapiebei schwerem eosinophilen Asthma eingesetzt wer-den können.Der Status asthmaticus stellt eine akute, lebensbe-drohliche Notfallsituation dar, die gezielte Intensiv-therapie unter klinischen Bedingungen erfordert. Zurmedikamentösen Behandlung werden u. a. Kurzinfu-sionen von Theophyllin, hochdosierte Glucocortico-ide, “2-Sympathomimetika, Sauerstoff und Sedativaeingesetzt.Nachfolgend werden die derzeit verwendeten Arznei-mittel nach chemisch-pharmakologischen Gesichts-



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13.1 Antiasthmatika

punkten eingeteilt. Glucocorticoide (Kap. 24) undAntiallergika (Kap. 4) werden nur im Falle speziel-ler Applikationsformen mit deren Handelspräparatenaufgelistet.13.1.1 Sympathomimetika13.1.2 Weitere Antiasthmatika13.1.3 Kombinationspräparate

LiteraturLemmer B. Bronchospasmolytika und Antiasthma-

tika. In U. Schwabe, D. Pfaffrath (Hrsg) Arznei-mittel-Report 2014. Springer-Verlag Berlin Heidel-berg 2014.

Hämmerlein A., Müller U., Schulz M. NVL Asthma– Apotheker sind mit eingebunden, Pharm. Ztg.08/2010.

Nationale Versorgungsleitlinie Asthma 2. Auflage,Version 1.2, November 2010,http://www.asthma.versorgungsleitlinien.de.

13.1.1 Sympathomimetika

Als Antiasthmatika werden “2-Sympathomimetika(Kap. 23) verwendet, mit möglichst geringen Herz-Kreislauf-Wirkungen und selektiver Stimulation der“2-Rezeptoren. Ungeeignet sind nichtselektive (Iso-prenalin, Orciprenalin) oder “1-selektive (Noradre-nalin, Dobutamin, Dopamin, Prenalterol) Sympatho-mimetika.“2-Sympathomimetika führen zu einer Erschlaffungder Bronchialmuskulatur und heben damit einenBronchospasmus auf. Sie steigern auch durch Anre-gung der Flimmerbewegung der Zilien die mukozi-liäre Clearence und wirken in begrenztem Umfangdurch Hemmung der Mediatorfreisetzung prophylak-tisch.Kurz wirksame inhalative “2-Sympathomimetikasind Mittel der ersten Wahl zur bedarfsorientier-ten Behandlung akuter Bronchialobstruktionen. Fürdie Anwendung stehen Dosieraerosole oder Pulver-inhalationssysteme zur Verfügung. Die systemischeDauertherapie mit “2-Sympathomimetika mit länge-rer Wirkdauer ist dagegen nur bei mittelschweremAsthma indiziert und sollte nicht als Monotherapieangewendet werden. Allerdings wirken Anticholiner-gika bei der Mehrzahl der COPD-Patienten stärkerund länger bronchialerweiternd als “2-Sympathomi-metika und führen oft auch bei diesen Patienten zueiner Bronchodilatation, die auf eine übliche Dosiseines “2-Sympathomimetikums nicht ansprechen.Die pharmakologischen Eigenschaften der zur Ver-fügung stehenden Arzneistoffe sind sehr ähnlich. Sowerden sämtliche als Antiasthmatika verwendeten

Sympathomimetika nach Inhalation, peroraler undparenteraler Gabe rasch resorbiert und führen inner-halb von Minuten zum Wirkungseintritt. Die Wir-kung klingt innerhalb von 2–4 (–12) h wieder ab.Die individuelle Ansprechbarkeit auf ein bestimmtesMedikament kann im sogenannten Broncholysetestobjektiviert werden. Vor und 15 min nach Inhalati-on von 1–2 Hüben des zu testenden Medikamenteswird die Lungenfunktion gemessen. Der Einsatz desMedikamentes wird für indiziert erachtet, wenn derAtemwegswiderstand um mindestens 50 % abnimmtund/oder das Atemstoßvolumen um mindestens 20 %zunimmt.Bezüglich der unerwünschten Wirkungen bestehennur geringe, graduelle Unterschiede. Alle “2-Sympa-thomimetika können dosisabhängig zu Tachykardie,Herzrhythmusstörungen, pektanginösen Beschwer-den, Hypotonie, Muskeltremor, Unruhe, Nervosität,Schlaflosigkeit, Schwindel und Kopfschmerzen füh-ren. In höheren Dosen kann Schläfrigkeit, Übelkeit,Erbrechen, Hautröte und verstärktes Schwitzen auf-treten. Daneben kann es zu Hyperglykämie undgeringer Hypokaliämie kommen. Das Ausmaß derunerwünschten sympathikomimetischen Wirkungenhängt wesentlich von der “1-mimetischen Potenz derSubstanz ab und ist bei den neueren Substanzen meistgeringer als bei den klassischen Sympathomimetika.Von genereller Bedeutung und daher zu beachten ist,dass nicht 2 verschiedene Sympathomimetika gleich-zeitig eingesetzt werden sollen. Gleiches gilt fürdie kombinierte Anwendung mit Methylxanthinen.Schließlich sei darauf hingewiesen, dass “-Rezep-torenblocker die Wirkung von Sympathomimetikaaufheben können.Alle “2-Sympathomimetika sind bei Tachykardie, Ta-chyarrhythmie und idiopathischer, hypertropher, sub-valvulärer Aortenstenose kontraindiziert. Vorsichtbei frischem Herzinfarkt und bei unausgeglichenerdiabetischer Stoffwechsellage.

Bambuterol

Bambuterol, (RS)-5-[2-(tert-Butylamino)-1-hydro-xyethyl]-1,3-phenylen bis(N ,N-dimethylcarbamat),wird als wasserlösliches BambuterolhydrochloridPh.Eur. zur peroralen Applikation genutzt. Es istein Prodrug des Terbutalin. Durch die Dimethyl-carbamat-Gruppierungen sind die phenolischenHydroxylgruppen geschützt. Dies hat zur Folge, dasseine vorzeitige Metabolisierung und Inaktivierungwährend der Absorption und der ersten Leberpassageverhindert wird. Bambuterol wird durch Oxidation

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sowie Hydrolyse durch unspezifische Cholinestera-sen in den aktiven Metaboliten Terbutalin überführt.

O N

CH3

O

O NCH3OH

NH

H3C

O

CH3

CH3

CH3H3C

Bambuterol

Wirkungen

Siehe Kapiteleinleitung. Bambuterol ist ein langwirksames “2-Sympathomimetikum, das etwa 24 hlang wirksam ist.

Pharmakokinetik

Bambuterol ist ein Prodrug. Es wird im Körper zu Ter-butalin umgebaut. Die Resorption und Aktivierungerfolgt gleichmäßig und kontinuierlich, so dass imSteady-state (nach 4 Dosisintervallen) bei einer ein-mal täglichen peroralen Anwendung über 24 h gleich-bleibende Wirkkonzentrationsverläufe gewährleistetsind. Die perorale Bioverfügbarkeit von Bambuterolbeträgt ca. 20 %. Die Halbwertszeit liegt bei etwa10 h. Die maximale Plasmakonzentration wird nachca. 2–4 h erreicht.

Indikationen

Bambuterol eignet sich zur Langzeittherapie mit ein-mal täglicher Einnahme bei Asthma bronchiale undbei chronisch-obstruktiver Bronchitis. Es kann auchzur Behandlung des Lungenemphysems eingesetztwerden.

Unerwünschte Wirkungen

Häufig kann es zu Herzklopfen, Zittern, Muskel-krämpfen, Hautausschlag, Nesselsucht und Kopf-schmerzen kommen. Gelegentlich wird über Unru-hegefühl berichtet. Seltene Nebenwirkungen sindHerzrhythmusstörungen, Schlafstörungen, Erregung,Ruhelosigkeit, Übelkeit oder Brechreiz.

Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Einnahme von Anticholinergikaoder Theophyllin verstärkt sich die bronchospasmo-

lytische Wirkung. Ebenso verstärken sich die uner-wünschten Wirkungen wie Herzrhythmusstörungenoder Tachykardie. Bambuterol kann die Wirkung vonMuskelrelaxanzien verlängern. Werden gleichzeitigAntidiabetika eingenommen, kann deren blutzucker-senkende Wirkung vermindert sein. Ein Abfall derKaliumkonzentration im Blut kann bei gleichzeitigerEinnahme von Diuretika, Xanthinderivaten und Ste-roiden auftreten. Bambuterol darf nicht gleichzeitigmit Arzneimitteln angewendet werden, die Apraclo-nidin und Selegilin enthalten. Es besteht ein Risikofür eine schwere, eventuell sogar lebensbedrohlicheWechselwirkung.

Kontraindikationen

Siehe Kapiteleinleitung. – Bambuterol darf nicht beieiner Schilddrüsenüberfunktion, einer Herzfrequenzüber 100, bei Tachyarrhythmie sowie einem Ver-schluss der Aortenklappe angewendet werden. BeiPatienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungenmuss die Dosierung entsprechend verringert werden.Strenge Indikationsstellung gilt bei Schwangerschaft,besonders im 1. Trimenon und während der Stillzeit.Bambuterol ist nicht für die Anwendung bei Kindernunter 2 J. bestimmt, da für diese Altersgruppe nochkeine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.

Dosierung

Erw. und Jugendl. > 6 J. tgl. 10 (falls erforderlichnach 2 Wochen Erhöhung auf 20) mg peroral vorzugs-weise abends. Bei eingeschränkter Nierenfunktionmuss die Initialdosis reduziert werden. Für Kindervon 2 bis 6 J. einmal tgl. 10 mg peroral.

Kommentar

Bambuterol ist nur für Patienten, die nicht symptom-orientiert mit inhalativen “2-Sympathomimetika be-handelt werden können, geeignet. Bei Patienten mitAsthma bronchiale sollte eine Behandlung mit Bam-buterol in Ergänzung zu einer entzündungshemmen-den Dauertherapie mit Glucocorticoiden oder an-deren entzündungshemmend wirkenden Substanzenerfolgen. Zur Beurteilung von Krankheitsverlauf undTherapieerfolg ist eine tägliche Selbstkontrolle nachärztlicher Anleitung wichtig.

Handelspräparate

Bambec® 10 mg (AstraZeneca), Tbl. + Generika



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13.1 Antiasthmatika

Clenbuterol

Clenbuterol, (RS)-1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-(tert-butylamino)ethanol, eine kristalline Substanz,Schmp. 96 ℃, wird vornehmlich als wasserlöslichesClenbuterolhydrochlorid Ph.Eur., Schmp. 174–176 ℃, peroral appliziert.

Clenbuterol

Cl

Cl

OH

NH

H3C

CH3H3C

NH2

Wirkungen

Clenbuterol ist ein langwirksames Sympathomime-tikum mit vornehmlich “-adrenerger Aktivität. Beirelativ selektiver Wirkung auf “2-Rezeptoren hat esvergleichbareEigenschaften wie Salbutamol. Es wirdaußerdem in der Tiermedizin zur Tokolyse und miss-bräuchlich wegen seiner anabolen Wirkungen zurTiermast und als Dopingmittel verwendet.

Pharmakokinetik

Clenbuterol wird vollständig resorbiert und wirktbis zu 14 h. Der Wirkungseintritt erfolgt nach 8–20 min. Zur inhalativen Anwendung steht es nichtzur Verfügung. Es besteht kein Wirkungsunterschiedzwischen peroraler und i.v.-Gabe. Die Eliminationerfolgt biphasisch mit Halbwertszeiten von 1 h und34 h hauptsächlich über die Niere.

Indikationen

Clenbuterol wird zur Dauertherapie des Asthma bron-chiale bei begleitender antiinflammatorischer Basis-therapie und von obstruktiven Atemwegserkrankun-gen angewendet.Hinweis: Clenbuterol ist nicht geeignet zur Akutthe-rapie des Asthmaanfalles.


Clenbuterol weist die typischen Nebenwirkungen der“2-Sympathomimetikaauf, wie Herzklopfen, Tremor,Kopfschmerzen, übermäßiges Schwitzen, Schlaflo-sigkeit, Muskelkrämpfe, erhöhter Blutdruck, Übel-keit, Angst- und Beklemmungsgefühle.

Hinweis: Wegen der Wirkung auf die Skelettmus-kulatur wurde Clenbuterol als Dopingmittel und alsHilfsmittel in der Masttierhaltung missbraucht.

Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Einnahme von Anticholinergikaoder Theophyllin verstärkt sich die bronchospasmo-lytische Wirkung. Ebenso verstärken sich die uner-wünschten Wirkungen wie Herzrhythmusstörungenoder Tachykardie. Clenbuterol kann die Wirkung vonMuskelrelaxanzien verlängern. Werden gleichzeitigAntidiabetika eingenommen, kann die blutzucker-senkende Wirkung vermindert sein. Ein Abfall derKaliumkonzentration im Blut kann bei gleichzeitigerEinnahme von Diuretika, Xanthinderivaten und Ste-roiden auftreten.Bei gleichzeitiger Anwendung der Kombination mitAntibiotika wie Amoxicillin, Cefuroxim, Erythromy-cin und Doxycyclin reichern sich diese Wirkstoffeverstärkt im Lungengewebe an. Dadurch können siein ihrer Wirkung abgeschwächt werden.

Kontraindikationen

Clenbuterol darf nicht bei einer Schilddrüsenüber-funktion, einer Herzfrequenz über 100, bei Tachyar-rhythmie sowie einem Verschluss der Aortenklappeangewendet werden. Bei Patienten mit einer Leber-oder Nierenfunktionsstörungmuss die Dosierung ent-sprechend verringert werden. Strenge Indikationsstel-lung gilt bei Schwangerschaft, besonders im 1. Trime-non und während der Stillzeit.

Dosierung

Erw. und Kdr. ab 12 J. erhalten peroral 2-mal tgl.10–20 μg, maximal tgl. 0,1 mg, Kdr. < 12 J. TD 0,8–1,5 μg/kg KGW.

Kommentar

Eine Behandlung mit Clenbuterol sollte in Ergän-zung zu einer entzündungshemmenden Dauerthera-pie mit Kortikoiden oder anderen entzündungshem-mend wirkenden Medikamenten erfolgen.

Handelspräparate

Spiropent® 0,02 mg (Boehringer Ingelheim), Tbl. +Generika



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Kombinationspräparate

Spasmo-Mucosolvan® (Boehringer Ingelheim),Clenbuterol-HCl, Ambroxol-HCl, Tbl., Saft +Generika (Mucospas)

Fenoterol

Fenoterol, (˙)-1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-{[1-(4-hy-droxyphenyl)-2-propyl]amino}-ethanol, wird alsFenoterolhydrobromid Ph.Eur., Schmp. 222–223 ℃,ein farbloses, kristallines Pulver, das in Wasserund Alkohol löslich ist, peroral, zur Inhalation undzur Infusion genutzt. Es muss vor Licht geschütztaufbewahrt werden.

CH3

NH

HO OH

OH

HO

Fenoterol

Wirkungen

Fenoterol ist ein weitgehend “2-selektiv wirksamesSympathomimetikum, dessen Wirksamkeit und Risi-ken weitgehend denen des Salbutamol entsprechen.Es zählt zu den kurzwirksamen Bronchodilatatoren.Es wird auch als Tokolytikum genutzt.

Pharmakokinetik

Fenoterol wird in der Asthmatherapie vorzugswei-se inhalativ eingesetzt, da es nach peroraler Gabenur zu etwa 60 % resorbiert wird und einen ausge-prägten First-pass-Effekt hat. Die perorale Biover-fügbarkeit beträgt 1,5 %. Die Wirkung setzt nachInhalation innerhalb von 5 min ein und maximalePlasmakonzentrationenwerden nach 2–3 h gemessen.Die Wirkungsdauer beträgt 4–6 h. Die Plasmahalb-wertszeit liegt bei ca. 120 min. Lediglich 3–15 % derinhalierten Dosis werden in den tiefen Atemwegenzurückgehalten, abhängig von der Lungenfunktion.Partikel mit einer Größe von > 5 μm erreichen dietiefen Atemwege nicht. In der Leber wird resorbiertesFenoterol teilweise metabolisiert. Im Urin finden sichin 24 h 60 % einer i.v.- und 35 % einer peroralenDosis, im Stuhl 15 % der i.v.- und 40 % der peroralen

Dosis. Nach s.c.-Injektion wird die Maximalwirkungbereits nach 30 min erreicht, die Wirkungsdauer istaber verkürzt. 5–10 % passieren die Plazenta und kön-nen beim Foetus “-sympathomimetische Wirkungenauslösen. Ein Übertritt in die Muttermilch ist nichtausgeschlossen.

IndikationenFenoterol wird zur Akutbehandlung von Asthmabronchiale und obstruktiver Bronchitis angewendet.Außerdem wird es häufig zur Wehenhemmung einge-setzt, wenn bei Schwangeren frühzeitig zwischen der20. und 37. SchwangerschaftswocheWehen auftreten.Auch wenn während der Geburt durch gesteigerteWehentätigkeit das Leben des Kindes in Gefahr ist,kommt Fenoterol zum Einsatz.

Unerwünschte WirkungenDie Nebenwirkungen entsprechen denen des Sal-butamol. Häufige kommt es zu Tremor, Herzklopfen,Tachykardie, Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen,Unruhe, Nervosität, Erregung, Angstgefühl, Harn-stauung oder Acidose. Gelegentlich wird über ei-ne Hemmung der Darmtätigkeit, Stimmungsschwan-kungen, Übererregbarkeit, Schlafstörungen, Tachyar-rhythmie, Sodbrennen, Schwitzen, Hautausschlagoder Probleme beim Wasserlassen berichtet. Berichteüber eine erhöhte Asthma-Mortalität unter einer Be-handlung mit Fenoterol in Neuseeland in den 1970erund 1980er Jahren konnten nicht bestätigt werden.

WechselwirkungenBei gleichzeitiger Einnahme von Anticholinergikaoder Theophyllin verstärkt sich die bronchospasmo-lytische Wirkung. Ebenso verstärken sich die uner-wünschten Wirkungen wie Herzrhythmusstörungenoder Tachykardie. Fenoterol kann die Wirkung vonMuskelrelaxanzien verlängern. Werden gleichzeitigAntidiabetika eingenommen, kann deren blutzucker-senkende Wirkung vermindert sein. Ein Abfall derKaliumkonzentration im Blut kann bei gleichzeitigerEinnahme von Diuretika, Xanthinderivaten und Ste-roiden auftreten.Es wird weniger Urin ausgeschieden und damit dieGefahr eines Lungenödems erhöht, wenn gleichzeitigmit Fenoterol Glucocorticoide, Calciumsalze, Cal-ciumantagonisten, Dihydralazin oder nichtsteroidaleAntirheumatika eingenommen werden.

KontraindikationenSiehe Kapiteleinleitung. – Zur Wehenhemmung soll-te Fenoterol nicht angewandt werden, wenn die



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13.1 Antiasthmatika

Patientin unter Plazentainsuffizienz, EPH-Gestose,Darmatonie, zu niedrigem Blutdruck oder verminder-ter Eiweißkonzentration im Blut leidet. Bei gleichzei-tiger Einnahme von Herzglykosiden besteht strengeIndikationsstellung.Wenn Fenoterol zur Wehenhemmungeingesetzt wird,muss das Kind kurz nach der Geburt auf erhöhteBlutzuckerkonzentration und Bluthochdruck unter-sucht werden. Während des Stillens sollte Fenoterolnur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung ange-wendet werden.

Dosierung

Asthma: Erw. 1 Sprühstoß mit 0,2 mg inhalieren, beiungenügender Wirkung nach 5 min Wiederholung.Weitere Sprühstöße erst nach 2 h, max. tgl. 8 Sprüh-stöße (1,6 mg). Kdr. ab 6 J. 1 Sprühstoß mit 0,1 mg.Tokolyse: 0,5–3 μg/min als i.v.-Infusion. IntrapartaleUterusrelaxation 25 μg i.v. in 2–3 min.Hinweis: Eine Überschreitung der ED und TD istgefährlich.

Kommentar

Fenoterol gehört zu den “2-Sympathomimetika derWahl zur Durchführung einer intravenösen Tokolyse.Es ist der einzige für diese Indikation zugelasse-ne Wirkstoff in Deutschland. Seit 2013 wurde beirektaler und peroralen Gabe aufgrund einer Beob-achtung von einer Verschlechterung des fetalen Out-comes die Indikation für die Tokolyse gestrichen(Rote Handbrief) und bei intravenöser Applikationauf eine maximale Gabe von 48 h beschränkt.

Handelspräparate

Berotec® N (Boehringer Ingelheim), Dosieraerosol +Generika

Partusisten® (Boehringer Ingelheim), Inj.-/Inf.-Lsg.-Konz. + Generika (Dosberotec N)

Hinweis: Kombinationspräparate mit Ipatropiumbro-mid siehe dort.

Formoterol

Formoterol, (˙)-20-Hydroxy-50-[1-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-3-azapentyl]formanilid,wird als Dihydrat oder als (hemi)fumarat-dihydratperoral oder zur Inhalation eingesetzt.

Formoterol

NH

OCH3

OH

OH

OHH

NH

H3C

O

Wirkungen

Formoterol hat ein ähnliches Wirkprofil wie Sal-butamol. Es hat eine hohe “2-Rezeptorselektivität,was eine niedrige Dosierung bedingt. Formoterol ge-hört zu den langwirksamen “2-Sympathomimetika

Pharmakokinetik

Die Wirkung tritt bei Inhalation innerhalb von 1–3 min ein und hält 12 h an. Nach Inhalation wer-den 90 % verschluckt und zu mehr als zwei Drittelnaus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die Plasma-eiweißbindung beträgt 61–64 %, die perorale Biover-fügbarkeit 65 %. Zur Ausscheidung wird es direktoder nach Abspalten einer Methylgruppe glucuro-nidiert und anschließend zu zwei Dritteln mit demUrin und zu einem Drittel mit dem Stuhl vollständigausgeschieden. 6–9 % werden unverändert im Urinausgeschieden. Die Halbwertszeit liegt bei etwa 7 h.

Indikationen

Formoterol dient zur Langzeitbehandlung bei mittel-schwerem bis schwerem Asthma, in Verbindung miteiner antiinflammatorischenDauertherapie. Auch zurVorbeugung und Behandlung der Verengung derBronchien bei chronisch obstruktiver Lungenerkran-kung und Lungenemphysem kann es eingesetzt wer-den.Hinweis: Formoterol ist nicht geeignet zur Akut-therapie des Asthmaanfalles wegen seiner langenWirkungsdauer.


Siehe Kapiteleinleitung. – Formoterol weist die ty-pischen Nebenwirkungen von “2-Sympathomimetikaauf, wie Herzklopfen, Tremor, Kopfschmerzen, über-mäßiges Schwitzen, Schlaflosigkeit, Muskelkrämpfe,erhöhten Blutdruck, Übelkeit, Angst- und Beklem-mungsgefühle.Kommt es trotz der Behandlung mit Formoterol zueiner Verengung der Bronchialmuskulatur, muss dieBehandlung sofort abgebrochen werden.



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Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Einnahme von Anticholinergikaoder Theophyllin verstärkt sich die bronchospasmo-lytische Wirkung. Ebenso verstärken sich die uner-wünschten Wirkungen wie Herzrhythmusstörungenoder Tachykardie. Formoterol kann die Wirkung vonMuskelrelaxanzien verlängern. Werden gleichzeitigAntidiabetika eingenommen, kann die blutzucker-senkende Wirkung vermindert sein. Ein Abfall derKaliumkonzentration im Blut kann bei gleichzeitigerEinnahme von Diuretika, Xanthinderivaten und Ste-roiden auftreten.

Kontraindikationen

Siehe Kapiteleinleitung. – Formoterol darf nicht beieiner Schilddrüsenüberfunktion, einer Herzfrequenzüber 100, bei Tachyarrhythmie sowie einem Ver-schluss der Aortenklappe angewendet werden. BeiPatienten mit einer Leber- oder Nierenfunktionsstö-rung muss die Dosierung entsprechend verringertwerden. Formoterol sollte während Schwangerschaftund Stillzeit nicht angewendet werden. Es darf beiKindern < 6 J. nicht angewendet werden.

Dosierung

Erw. erhalten als Inhalation 12(–24) μg Formoterol-fumarat morgens und abends als ED.

Kommentar

Im Rahmen klinischer Studien ist Formoterol alsAerosol bei rund 2000 Personen getestet worden.Darunter befanden sich auch etwa 200 Kinder mitAsthma. Die lange Wirkungsdauer von Formoterolist in zahlreichen Doppelblindstudien dokumentiertworden. Sie zeigen übereinstimmend eine broncho-dilatatorische Wirkung, die im Vergleich mit Sal-butamol gleich rasch einsetzt, aber wesentlich länger(rund 12 h) anhält. Formoterol ist in Deutschlandals Monosubstanz entweder als Dosieraerosol oderin Pulverform im Handel. In fixer Kombination miteinem entzündungshemmenden Steroid ist es als Pul-verinhalator und Dosieraerosol erhältlich.

Handelspräparate

Atimos (Eurim, kohlpharma), DosieraerosolCyclocaps (PB Pharma), Inhaltions-Kps.Foradil® (Novartis Pharma), Inhalationskps. P, Do-

sieraerosol + GenerikaForair (Chiesi), DosieraerosolFormatris® (MEDA Pharma), Plv. z. InhalationFormo-LICH® (Winthrop), Plv. z. Inhalation

Oxis®Turbohaler® (AstraZeneca), Plv. z. InhalationGenerika (weitere): Formoterol Firma (Firma),

Plv. z. Inhalation


affera® (Mundipharma), Formoterolfumarat, Fluti-casonpropionat, Suspension, Dosieraerosol

Brimica®Genuair® (AstraZeneca), Formoterolhe-mifumarat, Aclidiniumbromid, Plv. z. Inhalation

Duaklir®Genuair® (AstraZeneca), Formoterolhe-mifumarat, Aclidiniumbromid, Plv. z. Inhalation

FOSTER®NEXThaler® (CHIESI), Formoterolhe-mifumarat, Beclomethasondipropionat, Plv. z. In-halation + Generika

Symbicort Turbohaler (ADL Pharma), Formoterol-fumarat, Budenosid, Dosieraerosol

Indacaterol

Indacaterol, 5-{(1R)-2-[(5,6-Diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl}-8-hydroxy-chinolin-2(1H)-on, ist eine Substanz, die als Maleatinhalativ angewendet wird.

Wirkungen

Indacaterol erweitert wie alle “2-Sympathomimetikadurch Stimulation bronchialer “2-adrenerger Rezep-toren die Bronchien und stimuliert die Cilientätigkeit.Es zeichnet sich durch eine extrem lange Wirkdaueraus und ist somit ein sogenannter ultra-long actingbeta agonist (uLABA). Daher muss es im Gegen-satz zu den langwirksamen “2-SympathomimetikaSalmeterol und Formoterol nur einmal tgl. inhaliertwerden. Indacaterol hat im Vergleich zu Formoterol



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13.1 Antiasthmatika

eine bessere Wirkung auf Lungenfunktionsparameter.Es ist aber noch unklar, ob dies klinisch relevant ist.

Pharmakokinetik

Nach Inhalation werden maximale Plasmakonzentra-tionen nach etwa 15 min erreicht. Die systemischeExposition erhöht sich mit steigender Dosis propor-tional zur Dosis. Die absolute Bioverfügbarkeit nacheiner Inhalationsdosis beträgt im Durchschnitt 43 %.Die orale Bioverfügbarkeit ist beim Verschluckenungefähr 25 %. Hauptmetabolite sind ein hydroxy-liertes Derivat, ein phenolisches O-Glucuronid undein hydroxyliertes Indacaterol. In klinischen Studienwar der Anteil an unverändert über den Harn ausge-schiedenem Indacaterol <2 % der Dosis. Die renaleClearance lag durchschnittlich zwischen 0,46 und1,20 l/h. Die terminale Halbwertszeit lag zwischen45,5 h und 126 h. Die aus der Akkumulation nachMehrfachdosierung errechnete effektive Halbwerts-zeit beträgt 40–52 h. Dies steht im Einklang mit dembeobachteten Zeitraum bis zum Erreichen des SteadyState von etwa 12–14 d.

Indikationen

Indacaterol ist zugelassen zur bronchialerweiterndenErhaltungstherapie der chronisch obstruktiven Lun-generkrankung (COPD) in den Stadien II bis IV beiErwachsenen.


Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in derempfohlenen Dosierung sind Nasopharyngitis(16,7 %), Husten, Muskelkrämpfe, Atemwegsinfekte,Kopfschmerzen und Durchfälle. Diese sind überwie-gend von leichter bis mittelschwerer Ausprägungund die Häufigkeit nimmt nach Fortführen derBehandlung ab. Tachykardie tritt selten auf. Eswurden keine relevanten Verlängerungen des QTcF-Intervalls festgestellt.

Wechselwirkungen

Bei Kombination von Indacaterol und MAO-Hem-mern oder trizyklischen Antidepressiva ist Vorsichtgeboten, da die Wirkung von “-Sympathomimeti-ka auf das kardiovaskuläre System verstärkt werdenkann. Die gleichzeitige Verabreichung von l-Dopa,l-Thyroxin und Oxytocin kann die kardiale Toleranzgegenüber “-Sympathomimetika negativ beeinflus-sen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methylxan-thin-Derivaten, Steroiden oder Diuretika könnte sicheine mögliche Hypokaliämie verstärken.

Kontraindikationen

Bei Überempfindlichkeit gegenübe Lactose odereinen anderen Inhaltsstoff sollte Indacaterol nichtangewendet werden. Andere Kontraindikationen sindbisher nicht bekannt.

Dosierung

Einmal tgl. 150 μg Indacaterolmaleat (entspricht120 μg Indacaterol) zur Inhalation, tgl. zur gleichenTageszeit. Maximale TD = 300 μg.

Kommentar

Indacaterol führt im Vergleich zu Placebo zu einer ge-ringen Besserung der Lungenfunktionsparameter beiPatienten mit mittelschwerer oder schwerer Erkran-kung. Eine relevante Überlegenheit gegenüberbereitsangebotenen langwirkenden “2-Sympathomimetikaoder dem Anticholinergikum Tiotropium ist nichterwiesen. Anders als Salmeterol und Formoterol, dieauch bei Asthma bronchiale zugelassen sind, ist dieIndikation für Indacaterol auf die bronchodilatatori-sche Erhaltungstherapie bei Patienten mit chronischobstruktiver Lungenerkrankung (COPD) beschränkt.

Handelspräparate

Onbrez® Breezhaler® 150/300 μg (Novartis Phar-ma), Inhal.-Plv. in Kps. + Generika

Generika (weitere): Hirobriz Breezhaler 150/300 μg Firma (Firma), Inhal.-Plv. in Kps.


Ultibro® Breezhaler® (Novartis Pharma), Indacate-rolmaleat, Glycopyrroniumbromid, Kps. m. Plv. z.Inhalation + Generika

Ulunar® Breezhaler® (Novartis Pharma), Indacate-rolmaleat, Glycopyrroniumbromid, Kps. m. Plv. z.Inhalation + Generika

Olodaterol

Olodaterol, 6-Hydroxy-8-{(R)-1-hydroxy-2-{[1-(4-methoxyphenyl)-2-methylpropan-2-yl]amino}ethyl}-4H-1,4-benzoxazin-3-on, ist eine Substanz, dieinhalativ angewendet wird.

Wirkungen

Olodaterol ist ein langwirksamer Bronchodilatator(“2-Sympathomimetikum), der seinen Nutzen bei der



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Behandlung der COPD in einem umfangreichen Stu-dienprogramm gezeigt hat.

Pharmakokinetik

Olodaterol hat eine lineare Pharmakokinetik mit do-sisproportionaler Zunahme der systemischen Expo-sition nach Verabreichung einer Einmaldosis. Olo-daterol wird zum großen Teil durch direkte Glu-curonierung und durch O-Demethylierung an derMethoxy-Gruppe mit anschließender Konjugationabgebaut. An der Metabolisierung sind sowohl CYP-Enzyme (CYP2C9 und CYP2C8) als auch Isoformender Uridindiphosphatglycosyltransferase (UGT2B7,UGT1A1, 1A7 und 1A9) beteiligt. Die terminaleHalbwertszeit liegt nach Inhalation bei ca. 45 h. Beigesunden Probanden beträgt die Gesamt-Clearancevon Olodaterol 872 ml/min und die renale Clearance173 ml/min. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlichmit den Faeces.

Indikationen

Olodaterol ist zugelassen als Bronchodilatator zurDauerbehandlung bei chronisch obstruktiver Lungen-erkrankung (COPD).


Zu den häufigsten möglichen unerwünschten Wir-kungen gehören Entzündungen des Nasenrachen-raums (Nasopharyngitis), Schwindel und ein Haut-ausschlag.Olodaterol hat wie andere “2-Sympathomimetikakardiovaskuläre Effekte, wie Pulserhöhung, Blut-druckerhöhung oder EKG-Veränderungen und kanndas QT-Intervall verlängern. Auch andere Störun-gen wie Tremor, Kopfschmerzen, Nervosität oderSchwindel sind möglich. Es kann einen paradoxenBronchospasmus auslösen und zu einer Hypoka-liämie und einer Hyperglykämie führen.

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung anderer adrenergerWirkstoffe kann die Nebenwirkungen von Oloda-terol verstärken, die gleichzeitige Behandlung mitXanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumspa-renden Diuretika kann zu einer Verstärkung derhypokaliämischenWirkung führen. “-Rezeptorenblo-cker können die Wirkung von Olodaterol abschwä-chen oder antagonisieren. Monoaminooxidase-Hem-mer, trizyklische Antidepressiva oder andere Arz-neimittel, die das QTc-Intervall verlängern, könnendie Wirkung von Olodaterol auf das Herz-Kreislauf-System verstärken.

KontraindikationenOlodaterol darf bei Patienten mit Asthma bronchialenicht angewendet werden, da langfristige Wirksam-keit und Sicherheit bisher nicht untersucht wurden.Es ist nicht als Notfallmedikament geeignet.

DosierungEinmal tgl. zur gleichen Zeit 2 Hübe aus dem Inhala-tor (5 μg) inhalieren. Die Dosis darf nicht überschrit-ten werden.

Kommentar

Olodaterol wurde in mehreren Phase-III-Studien mitmehr als 3500 COPD-Patienten mit mittelschwererbis sehr schwerer Einschränkung der Lungenfunktiongeprüft. In zwei Parallelgruppenstudien über 48 Wo-chen wurde der Wirkstoff mit Placebo und mit Formo-terol verglichen, in zwei weiteren 48-wöchigen Studi-en nur mit Placebo. Über jeweils sechs Wochen liefenzwei Crossover-Studien mit Placebo und Formoterolsowie zwei weitere Crossover-Studien mit Tiotropi-um HandiHaler) als aktive Vergleichssubstanz. Inden 48-Wochen-Studien verbesserte Olodaterol (5 μgeinmal täglich morgens) innerhalb von 5 min nachder ersten Dosis signifikant besser die Lungenfunk-tion als Placebo. Der Effekt hielt 24 Stunden langan. In den sechswöchigen Studien hatte Olodaterol



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13.1 Antiasthmatika

signifikant größere Effekte auf FEV1 als Placebo. DieVerbesserung der Lungenfunktion war vergleichbargut wie nach Inhalation von Formoterol zweimaltäglich und von Tiotropium einmal täglich.

Handelspräparate

Striverdi® Respimat® (Boehringer Ingelheim), Lsg.mit Inhalator


Spiolto Respimat® (Boehringer Ingelheim), Oloda-terol-HCl, Tiotropiumbromid, Lsg. z. Inhalation

Orciprenalin

Orciprenalin, (RS)-1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-(iso-propylamino)ethanol, eine kristalline Substanz,Schmp. 100 ℃, wird als Orciprenalinsulfat Ph.Eur.,Schmp. 202–203 ℃, eine leicht wasserlöslichekristalline Substanz, peroral, zur Inhalation und zurInjektion genutzt.

H3C NH

CH3

OH

OH

OH

Orciprenalin

Wirkungen

Orciprenalin ist ein nichtselektiver “-Rezeptorago-nist mit vergleichbarer Wirkung an “1- und “2-Rezep-toren. Es kann die Herzfrequenz stark steigern undwirkt ähnlich wie Adrenalin, ohne dass es allerdingszu einer so ausgeprägten Blutdrucksteigerung führt.Wegen der positiv chronotropen und positiv dromo-tropen Wirkung wird es nur noch in der Kardiologieeingesetzt.

Pharmakokinetik

Die Wirkung setzt unmittelbar nach Beginn der in-travenösen Injektion ein. Die Ausscheidung erfolgtprimär als Schwefelsäurekonjugat. Die Eliminations-halbwertszeit beträgt 2,7 h. Daraus resultiert einedosisabhängige Wirkdauer von mehreren Stunden.

Indikationen

In der Kardiologie und Notfallmedizin wird Orci-prenalin nur noch im Notfall bei bradykarden Herz-rhythmusstörungen verwendet. Es wird auch als An-tidot bei relativer und absoluter Überdosierung von“-Rezeptorenblockern genutzt.


Durch Orciprenalin kann es zu einem starken Anstiegder Herzfrequenz und zur Extrasystolie kommen. Obeine Vasodilatation mit Blutdruckabfall oder eineBlutdrucksteigerung durch die Frequenzsteigerungauftritt, ist im Einzelfall nicht vorherzusehen unddurch Blutdruckmessungen zu kontrollieren. Durchdie Herzfrequenzerhöhung kann ein Angina pectorisAnfall ausgelöst werden. Es kann zu einer allergi-schen Reaktion an der Haut mit Juckreiz, Exanthem,Purpura und Gesichtsödem kommen. Auch feinschlä-giger Tremor und Unruhe können auftreten. Verein-zelt kommt es zu Beklemmungen, Schlafstörungenund Übelkeit.

Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Einnahme von Anticholinergika,Glucocorticoiden oder Theophyllin verstärkt sichdie Wirkung von Orciprenalin. Bei gleichzeitigerGabe von Diuretika und Digitalisglykosiden kön-nen vermehrt Herzrhythmusstörungen auftreten. Dieden Blutzucker senkende Wirkung von Antidiabetikakann durch Orciprenalin vermindert werden.

Kontraindikationen

Bei Patienten mit hypertropher obstruktiver Kardio-myopathie und Tachyarrhythmien, mit schwerer Hy-perthyreose und Phäochromozytom darf Orciprena-lin nicht angewendet werden.

Dosierung

Kardiologie: 0,5 ml langsam i.v., Pneumologie 0,5–1,0 mg i.m oder s.c., das Konzentrat darf nur verdünntim Perfusor gegeben werden.

Kommentar

Aufgrund der “1-mimetischen Wirkung wird Orci-prenalin zur Behandlung von bradykardenHerzrhyth-musstörungen, vor allem höhergradiger AV-Blockie-rungen, angewendet. Diese sind immer dann gegenAtropin resistent, wenn der Ort der Blockierung unter-halb des AV-Knotens zu vermuten ist. In diesem Fallbringt Vagolyse durch die Gabe von Atropin keinen



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Nutzen, da der zehnte Hirnnerv fast ausschließlichauf die Herzvorhöfe wirkt, die Ventrikel jedoch un-beeinflusst lässt.

HandelspräparateAlupent® 5 mg (Boehringer Ingelheim), Inf.-Lsg.-

Konz.Hinweis: Zubereitungen zur Inhalation oder perora-len Applikation sind in Deutschland nicht mehr imHandel.

Pirbuterol

Pirbuterol, (RS)-2-(tert-Butylamino)-1-(6-hydroxy-methyl-5-hydroxy-2-pyridyl)ethanol, wird als leichtwasserlösliches Acetat oder als Dihydrochlorid per-oral oder zur Inhalation genutzt.

H3C NH

NCH3

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CH2OH

H3C

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Pirbuterol

Wirkungen

Die Wirkung entspricht der des Salbutamol, bei einer7- bis 9-fach stärkeren “2-Selektivität. Es beeinflusst“1-Rezeptoren in therapeutischer Dosierung kaum.Neben bronchialerweiternden Effekten soll Pirbute-rol auch gefäßerweiternd auf die Lungengefäße wir-ken und hierdurch den Gefäßwiderstand vermindernsowie die Auswurfleistung des rechten Herzens erhö-hen.

PharmakokinetikNach peroraler Gabe werden innerhalb 1–3 h maxi-male Plasmakonzentrationen um 12 μg/ml erreichtbei einer Bioverfügbarkeit von etwa 65 %. Die Plas-mahalbwertszeit beträgt ca. 2 h. Pirbuterol wird inder Leber metabolisiert und zu Sulfaten (53 %) undGlucuroniden (2 %) konjugiert. 51 % der verabreich-ten Dosis können im Urin als Pirburtol und seinerKonjugate nachgewiesen werden.

IndikationenFür Pirbuterol gibt es keine zugelassenen Indikatio-nen.


Dosisabhängig können gelegentlich feinschlägigerTremor, Übelkeit, Störungen des Geschmacksempfin-dens, Schwitzen, Unruhe, Kopfschmerzen, Schwin-del, sowie selten Muskelkrämpfe, Tachykardie, Ta-chyarrhythmie und Palpitationen auftreten. In sel-tenen Fällen wird über ventrikuläre Extrasystolen,Angina pectoris, Blutdruckveränderungen (Steige-rung oder Senkung), Stoffwechselstörungen wie Hy-poglykämie, Hyperglykämie, Erhöhung der Blut-konzentrationen von Insulin, freien Fettsäuren undKetonkörpern berichtet. Auch Übererregbarkeit, hy-peraktive Verhaltensauffälligkeiten, Schlafstörungenund Halluzinationen können vereinzelt auftreten.

Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Einnahme von Anticholinergika,Glucocorticoiden oder Theophyllin verstärkt sich dieWirkung von Pirbuterol. Bei gleichzeitiger Gabevon Diuretika und Digitalisglykosiden können ver-mehrt Extrasystolen und andere Herzrhythmusstörun-gen auftreten. Die den Blutzucker senkende Wirkungvon Antidiabetika kann durch Pirbuterol vermindertwerden.

Kontraindikationen

Bei Patienten mit hypertropher obstruktiver Kardio-myopathie und Tachyarrhythmie, schwerer Hyperthy-reose und Phäochromozytom darf Pirbuterol nichtangewendet werden. Vorsicht ist geboten bei Diabe-tikern, da Pirbuterol die Blutglucosekonzentrationerhöhen kann.

Dosierung

Erw. erhalten zur Akutbehandlung des Bronchospas-mus 1–2 Inhalationen zu je 200 μg, nicht öfter als alle4 h, maximale TD 12 ED (2,4 mg).

Kommentar

Pirbuterol allein ist nicht geeignet bei chronischemAsthma, da es zu paradoxen Bronchospasmen führenkann. Es darf, wenn überhaupt, nur in Kombinationmit einem Entzündungshemmer angewendet werden.

Handelspräparate

Hinweis: In Deutschland ist kein Handelspräparatmehr zugelassen.



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13.1 Antiasthmatika

Reproterol

Reproterol, (RS)-1,3-Dimethyl-7-{3-[(“,3,5-trihydro-xyphenethyl)amino]propyl}purin-2,6(1H,3H)-dion,kann als Hydrochlorid, Schmp. 249–250 ℃, peroral,parenteral oder zur Inhalation eingesetzt werden.

NH

OH

OH

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N

N

N

H3CO

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Reproterol

Wirkungen

Reproterol hat ähnliche Eigenschaften wie Salbuta-mol, siehe dort.

Pharmakokinetik

Die Halbwertszeit beträgt 1–2 h, die Wirkdauer 4–6 h.Die Ausscheidung erfolgt zu gleichen Teilen renalund fäkal.

Indikationen

Reproterol wird als Dosieraerosol in Kombinationmit Cromoglicinsäure zur Verhütung und Behand-lung von Asthmaanfällen bei Patienten, die nebeneiner antientzündlichen Basistherapie zusätzlich einebronchialerweiternde Therapie benötigen, eingesetzt.Reproterol wird parenteral zur Kurzzeitbehandlungdes schweren bronchospastischen Anfalls und desStatus asthmaticus angewendet.


Dosisabhängig können gelegentlich feinschlägigerTremor, Übelkeit, Störungen des Geschmacksempfin-dens, Schwitzen, Unruhe, Kopfschmerzen, Schwin-del, sowie selten Muskelkrämpfe, Tachykardie, Ta-chyarrhythmie und Palpitationen auftreten. In sel-tenen Fällen wird über ventrikuläre Extrasystolen,Angina pectoris, Blutdruckveränderungen (Steige-rung oder Senkung), Stoffwechselstörungen wie Hy-poglykämie, Hyperglykämie, Erhöhung der Blut-konzentrationen von Insulin, freien Fettsäuren undKetonkörpern berichtet. Auch Übererregbarkeit, hy-peraktive Verhaltensauffälligkeiten, Schlafstörungenund Halluzinationen können vereinzelt auftreten.

WechselwirkungenBei gleichzeitiger Einnahme von Anticholinergika,Glucocorticoiden oder Theophyllin verstärkt sich dieWirkung von Reproterol. Bei gleichzeitiger Gabe vonDiuretika und Digitalisglykosiden können vermehrtHerzrhythmusstörungen auftreten. Die den Blutzu-cker senkende Wirkung von Antidiabetika kanndurch Pirbuterol vermindert werden.

KontraindikationenBei Patienten mit hypertropher obstruktiver Kardio-myopathie und Tachyarrhythmie, schwerer Hyperthy-reose und Phäochromozytom darf Pirbuterol nichtangewendet werden.

DosierungErw.: 0,09 mg langsam i.v. Bei Bedarf ist eine Wie-derholung der Injektion frühestens nach 10 min mög-lich oder peroral 3-mal tgl. 10–20 mg, Kdr. ab 6 a3-mal tgl. 10 mg.

KommentarNur bei Kindern mit Anstrengungsasthma hatte dieKombination aus Cromoglycinsäure und Reproteroleinen etwas günstigeren Akuteffekt als die alleinigeGabe von Reproterol. In einer weiteren Studie beiKindern und Jugendlichen fand sich kein Unterschiedzwischen der Kombination und Montelukast. Auf-grund seines Wirkungsmechanismussteht Reproterolauf der Verbotsliste des World Anti Doping Code undist damit ein nicht erlaubtes Dopingmittel im Sport.

HandelspräparateBronchospasmin® (MEDA Pharma), Inj.-Lsg.

KombinationspräparateAARANE® (Sanofi-Aventis), Reproterol-HCl, Na-

triumcromglicat, Suspension z. Druckgasinhalati-on

Allergospasmin® (MEDA Pharma), Reproterol-HCl, Natriumcromoglicat, Dosieraerosol

Hinweis: Perorale Applikationsformen sind inDeutschland nicht erhältlich, jedoch in einigenanderen Ländern (A, I u. a.).

Salbutamol

Salbutamol, (RS)-2-(tert-Butylamino)-1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethanol, eine kristalline Sub-



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stanz, Schmp. 151 ℃, wird als leicht wasserlöslichesSalbutamolsulfat Ph.Eur. oder als dessen Hemihy-drat peroral, parenteral und zur Inhalation verwendet.Dies ist ein weißes bis fast weißes kristallines Pulver,das gut wasserlöslich ist, mäßig löslich in Alkohol,Chloroform und Ether, wenig löslich in Dichlorme-than.

H3C NH

CH3

OH

CH2OH

H3C

OH

Salbutamol

WirkungenSalbutamol ist ein “2-selektives Sympathomimeti-kum. Es bewirkt u. a. eine dosisabhängige Erschlaf-fung der Bronchial- und Gefäßmuskulatur sowie desUterus. An der Wirkung von Salbutamol ist wiebei allen “2-selektiven Sympathomimetika das Ade-nylcyclat-AMP-System beteiligt. Dadurch kommt eszur Umwandlung von AMP in cAMP. Das bewirktüber ein guanosinbindendes Nucleotidprotein eineAktivierung der Proteinkinase A. Die erhöhte Prote-inphosphorylierung führt intrazellulär zur Zunahmedes gebundenen und Verminderung des ionisiertenCalciums. Das führt schließlich zur Hemmung derAktin-Myosin-Bindung mit der Folge einer Relaxa-tion.Zusätzlich wirken “2-Agonisten antiallergisch übereine Hemmung der Mediatorfreisetzung aus Mastzel-len.

PharmakokinetikSalbutamol wird vorwiegend inhalativ angewendet.Peroral ist es weniger gut geeignet, da die peroraleBioverfügbarkeit aufgrund eines ausgeprägten First-pass-Effektes nur etwa 25 % beträgt. Nach peroralerGabe wird es zu 65–84 % resorbiert, maximale Plas-makonzentrationen werden nach 1–3 h erreicht. NachInhalation werden 78–97 % resorbiert, maximal 10 %bleiben in der Lunge. Resorbiertes Salbutamol wirdnahezu vollständig in der Leber zu inaktiven Meta-boliten abgebaut, nach i.v.-Injektion weniger, so dasshier ca. 25 % im Urin nachgewiesen werden können.Die Plasmahalbwertszeit beträgt nach peroraler Gabe2,7–5 h, nach Inhalation 1,7–7,1 h. Die Wirkung setztnach peroraler Gabe innerhalb 15 min, nach Inhalati-on innerhalb 5 min ein. Das Wirkungsmaximum wirdnach 1–3 h, bzw. 10–15 min erreicht. Die Wirkungs-dauer beträgt 4–6 h. Salbutamol ist plazentagängig.

Indikationen

Salbutamol dient der Akutbehandlung des Atem-notanfalls durch reversible Bronchialverengung beichronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen wieAsthma, chronisch-obstruktiver Bronchitis und Lun-genemphysem mit reversibler Obstruktion. Außer-dem wird es bei postoperativen Atelektasen genutzt.Auch zur längerfristigen Basisbehandlung des Asth-mas in Verbindung mit einer antiinflammatorischenDauertherapie ist es geeignet. Prophylaktisch kannSalbutamol bei exogen allergischem oder durch An-strengung ausgelöstem Asthma eingesetzt werden,und es wird auch zur Tokolyse verwendet.


Nach längerer peroraler Einnahme kann es zuKopfschmerzen, Unruhegefühl, Herzklopfen, Mus-kelkrämpfen und Tremor kommen. GelegentlicheNebenwirkungen sind Störungen des Geschmacks-empfindens, Missempfindungen im Mund- und Ra-chenbereich, Übelkeit, Schwitzen, Schwindel, Hy-perglykämie oder Hypokaliämie. Bei peroraler Ein-nahme kann es zu einer paradoxen Verengung derBronchien oder zu einer Erweiterung der Blutge-fäße kommen. Bei Inhalation wird hauptsächlichüberKopfschmerzen, Unruhegefühl, Herzklopfen und Tre-mor berichtet. Hauptsächlich bei Kindern könnenselten Hyperaktivität, Schlafstörungen, Halluzinatio-nen oder atypische Psychosen auftreten.

Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Einnahme von Mitteln gegen Dia-betes mellitus ist die Blutzuckersenkung vermin-dert. Theophyllin und Anticholinergika verstärkensowohl die Wirkungen als auch die Nebenwirkun-gen von Salbutamol. “-Rezeptorenblocker vermin-dern die Wirkung und können schwere Verengungender Bronchien hervorrufen. Bei gleichzeitiger Gabevon Herzglykosiden oder Diuretika muss die Kalium-konzentration im Blut kontrolliert werden. Werdenfür eine Narkose halogenierte Kohlenwasserstoffeverwendet, ist die Gefahr für Herzrhythmusstörungenerhöht. MAO-Hemmer und trizyklischeAntidepressi-va verstärken die Nebenwirkungen von Salbutamol.

Kontraindikationen

Salbutamol darf nicht bei Patienten mit schwererHyperthyreose, Phäochromozytom sowie Engwin-kelglaukom angewendet werden. Tachyarrhythmie,hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, korona-re Herzkrankheit, frisch durchgemachter Herzinfarkt



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13.1 Antiasthmatika

sowie Arteriosklerose, Bluthochdruck oder das Vor-liegen eines Aneurysma schließen eine Anwendungebenfalls aus. Ferner darf Salbutamol bei Leber- oderNiereninsuffizienz nicht angewendet werden. StrengeIndikationsstellung und Risiko-Abwägung ist erfor-derlich bei Gefäßverschlusskrankheit, in den erstenSchwangerschaftsmonaten und während der Stillpe-riode.

Dosierung

Inhalation: Bei akutem Bronchospasmus, bzw. beiAnstrengungs-Asthma unmittelbar vor der Belastungerhalten Erw. 1–2 Inhalationen zu je 100 μg. Beiungenügender Wirksamkeit empfiehlt sich die Gabeeines Glucocorticoids oder eines Mastzellenstabili-sators. Nur ausnahmsweise kann mehr als eine tgl.Dosis bis zu 4-mal 100–200 μg bei Erw. und 3–4-maltgl. 100 μg bei Kdr. eingesetzt werden.Peroral: Falls die Inhalation nicht möglich ist, er-halten Erw. 3–4-mal tgl. 2–4 mg, Kdr. altersabhän-gig 1–2 mg oder Erw. und Kdr. ab 12 a morgensund abends jeweils 1 Retardkapsel (entspricht tgl.16 mg) unzerkaut mit Flüssigkeit. In schweren, nichtansprechendenAnfällen kann Salbutamol unter stren-ger Überwachung intermittierend oder kontinuierlichüber einen Vernebler appliziert werden.Parenteral: Notfallbehandlung mit langsameri.v.-Injektion (250 μg/5 ml) oder Infusion (5 mg in500 ml entspr. 10 μg/ml) mit einer Geschwindigkeitvon 3–20 μg/min; s.c.- oder i.m.-Injektion 500 μg beiBedarf im Abstand von 4 h wiederholbar.

Kommentar

Salbutamol steht wegen der anabolen Wirkung aufder Liste der verbotenen Dopingmittel. Bis 2003 wa-ren alle diese sogenannten “2-Sympathomimetika alsanabol wirkende Substanzen verboten. Dieses wurde2005 geändert, da mittlerweile davon ausgegangenwird, dass nur Clenbuterol und Salbutamol effektivals Substanzen zur Förderung des Muskelaufbauseinsetzbar sind.

Handelspräparate

Apsomol®-N (Cheplapharm), DosieraerosolBronchospray® Autohaler® (Astellas Pharma), Fer-

tiginhalat f. VerneblerBronchospray® novo (Astellas Pharma), Dosieraero-

solCyclocaps® Salbutamol (PB Pharma), Inhalati-

onskps.Pädiamol® (Pädia), Inh.-Lsg., FertiginhalatPentamol® (Penta Arzneimittel), Fertiginhalat

SALBUBRONCH®/-Elixier (Infectopharm), Trpf.Salbu Novolizer (Astallas Pharma), PulverinhalatorSalbuHEXAL® (HEXAL), Dosieraerosol N, Inh.-

Lsg./Fertiginhalat f. VerneblerSalbulair® N (TEVA), Autohaler®, Dosieraerosol,

Easi Breathe®

Sultanol®/-forte (GlaxoSmithKline), Inh.-Lsg., Fer-tiginhalat, Dosieraerosol

Ventilastin® Novolizer® (MEDA Pharma), Inh.-Plv.Volmac® (DEXCEL), Retardtbl.Generika (weitere): Salbutamol Firma (Firma),

Dosieraerosol, Fertiginhalat


Salbutamol und Ipratropiumbromid:Combiprasal (Puren Pharma), Lsg. f. VerneblerSalbuHEXAL plus Ipratropiumbromid (HE-

XAL), Lsg. f. Vernebler

Salmeterol

Salmeterol, (RS)-1-(4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-2-[6-(4-phenylbutoxy)hexyl-amino]ethanol,eine kristalline Substanz, Schmp. 76–77 ℃, wirdin Form des in Wasser wenig, jedoch in Methanolleicht löslichen Xinafoats (1-Hydroxy-2-naphthoat,USAN), einer kristallinen Substanz, Schmp. 137–138 ℃, zur Inhalation eingesetzt.

Wirkungen

Salmeterol ist ein Analogon von Salbutamol, vondiesem unterscheidet es sich durch eine längere li-pophile Seitenkette und durch die Langzeitwirkung.Salmeterol unterscheidet sich weiterhin von ande-ren “-Rezeptoragonisten durch seine nichtkompeti-tive Hemmung am Lungengewebe, für die eine zu-sätzliche Bindungsstelle verantwortlich ist, von derder Wirkstoff langsam dissoziiert. Im Vergleich zuFormoterol hat Salmeterol einen viel langsamerenWirkungseintritt.

Pharmakokinetik

Salmeterol wird nach Inhalation rasch resorbiert undnahezu vollständig metabolisiert. Es entsteht ein etwa3-fach stärker wirksamer, aktiver Metabolit, dessenWirkungsdauer jedoch weniger als 20 min beträgt.Maximale Plasmakonzentrationen werden 5–15 minnach inhalativer Applikation und 45 min nach perora-ler Gabe erreicht. Die Plasmaeiweißbindung beträgt94–98 % und die Eliminationshalbwertszeit ca. 3–4 h.



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Salmeterol

Der Wirkungseintritt erfolgt 10–20 min nach Inha-lation. Sein Wirkungsmaximum erreicht Salmeterolnach etwa 2 h. Die Wirkdauer beträgt etwa 12 h.Der überwiegende Teil wird über die Faeces ausge-schieden. Nach Inhalation aus einem Dosieraerosolgelangt nur ein Teil des Wirkstoffes in die Lunge. Biszu 80 % werden verschluckt.

Indikationen

Salmeterol kann zur Langzeitbehandlung obstrukti-ver Atemwegserkrankungen verwendet werden.


Sehr häufig treten Kopfschmerzen auf. Häufig kommtes zu Tremor, Infektionen der oberen Atemwege,Herzklopfen, Schleimhautirritationen in Mund undRachen, Pilzinfektionen im Mund- und Rachenraum,Muskelkrämpfen und Heiserkeit. Gelegentliche Ne-benwirkungen sind Schwindel, Bronchienverengung,Husten, Beschwerden im Nasenraum und in den Ne-benhöhlen, Nasennebenhöhlenentzündung, Rachen-entzündung, allergischer Schnupfen Übelkeit, Ma-genschmerzen, Durchfall und Tachykardie.

Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Einnahme mit ebenfalls bronchodi-latierenden Wirkstoffen wie Muscarinrezeptor-Ant-agonisten oder Theophyllin verstärkt sich die bron-chospasmolytische Wirkung. Ebenso verstärken sichunerwünschte Wirkungen wie Herzrhythmusstörun-gen. “-Rezeptorenblocker hingegen vermindern dieWirkung des Salmeterol und können schwere Bron-chokonstriktion hervorrufen.

Kontraindikationen

Salmeterol darf nicht angewendet werden bei Über-empfindlichkeit gegen Katecholamine. Es sollte au-ßerdem nicht angewendet werden bei schwererSchilddrüsenüberfunktion, Herzrhythmusstörungeninsbesondere Tachyarrhythmie, Verschluss der Aor-tenklappe, hypertropher obstruktiver Kardiomyopa-

thie, Verengung der Koronargefäße, Epilepsie, Dia-betes mellitus vom Typ 1 oder Typ 2 mit unausgegli-chener Stoffwechsellage. Strenge Indikationsstellunggilt während Schwangerschaft und Stillzeit, da nurunzureichende Erfahrungen vorliegen.

Dosierung

Dosieraerosol: 2-mal tgl. 25 (–100) μg oder 2-maltgl. Inhalation von 50–100 μg als Trockenpulver. Diemaximale TD beträgt 8 Sprühstöße.

Kommentar

Die TRUST-Studie bestätigte keinen deutlichen Nut-zen für Salbutamol als Dauertherapie. Als langwir-kendes “2-Sympathomimetikum ist Salmeterol eben-falls nicht zur Behandlung eines akuten Bronchospas-mus oder zur Notfallmedikation geeignet.

Handelspräparate

aeromax®/-Diskus® (GlaxoSmithKline), Inh.-Plv.,Dosieraerosol

Salmeterol HEXAL® (HEXAL), DosieraerosolSeretide/-forte (Generika), ED Plv.(Diskus), Dosier-

aerosolSerevent®/-Diskus® (GlaxoSmithKline), ED Plv.,

Dosieraerosol + GenerikaSerkep (Mylan dura), DosieraerosolSerroflo (Cipla), DosieraerosolViani®/-forte/-mite (GlaxoSmithKline), Diskus®

ED Plv. z. InhalationViani®/-forte/-mite (GlaxoSmithKline), Dosier-

Aerosol


Salmeterolxinafoat und Fluticason-17-propionat:Airflusal® Forspiro® (HEXAL), Plv. z. Inhalation

(ED)Aerivio® Spiromax® (TEVA), Plv. z. Inhalation

(ED)atmadisc®/-forte/-mite (GlaxoSmithKline), Dosier-

Aerosol, Diskus® Plv. z. Inhalation (ED)



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13.1 Antiasthmatika

Flusalio 50/250 / 50/500 (ELPEN Pharmaceutical),Plv. z. Inhalation (ED)

Rolenium® 50/250 / 50/500 (ELPEN Pharmaceuti-cal), Plv. z. Inhalation (ED)

Salmeterol/Fluticasonpropionat 25/50 / 25/125 /25/250 (Cascan), Dosieraerosol

Terbutalin

Terbutalin, (RS)-2-(tert-Butylamino)-1-(3,5-dihydro-xyphenyl)ethanol, eine kristalline Substanz, Schmp.119–122 ℃, wird als leicht wasserlösliches Terbu-talinsulfat Ph.Eur., Schmp. 246–248℃, peroral, alsInhalationslösung und zur Injektion genutzt.

H3C NH

CH3

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H3C

OH

Terbutalin

Wirkungen

Terbutalin ist ein direkt wirkendes “-Sympathomime-tikum mit überwiegender “2-Selektivität; erst bei hö-heren Dosen kommt eine Stimulation der “1-Rezep-toren zum Ausdruck. Bei langdauernder Einnahmenimmt die Wirkung aufgrund einer Down-Regulationder Rezeptoren ab.

Pharmakokinetik

Terbutalinsulfat wird nach peroraler Gabe zu etwa50 % resorbiert, doch unterliegen etwa 80 % hiervoneinem First-pass-Metabolismus in Darmmukosa undLeber, so dass tatsächlich nur 10–15 % bioverfügbarsind. Maximale Plasmakonzentrationen sind nach 2–3 h zu erwarten. Nach Inhalation verbleiben 10 % inder Lunge. Nach s.c.-Injektion erfolgt gute Resorp-tion mit 100 %iger Bioverfügbarkeit. Die Plasmaei-weißbindung liegt bei 25 %. Terbutalinsulfat wird inder Leber teilweise inaktiviert. Mit dem Urin werden60 % unverändert ausgeschieden, 3 % über die Gallein den Darm. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3–4 h. Der Wirkungseintritt erfolgt bei Inhalation nach5 min, bei s.c.-Injektion nach 15 min, bei peroralerGabe nach 30 min. Das Wirkungsmaximum wirdnach Inhalation in 15–30 min, nach s.c.- Injektion in30–60 min und nach peroraler Gabe in 1–2 h erreicht.

Die Wirkungsdauer beträgt 4–6(–8) h, bei perora-len Retardpräparaten bis zu 12 h. Terbutalin passiertzumindest teilweise die Plazenta und gelangt in dieMuttermilch.

Indikationen

Terbutalin ist wie Salbutamol geeignet zur Akutbe-handlung eines Asthmaanfalls sowie zur prophylak-tischen Behandlung bei belastungsinduziertem Asth-ma. Risiken und Nutzen der Anwendung zur Tokoly-se sind umstritten.Hinweis: Die FDA weist darauf hin, dass die parente-rale Off-Label-Behandlung vorzeitiger Wehen wegennegativer Auswirkungen auf das mütterliche Herzund Todesfällen nicht länger als 48 bis 72 h erfolgensollte. Eine perorale Gabe sollte nicht zum Einsatzkommen (Januar 2011).


Aufgrund der “2-Selektivität sind die Auswirkungenauf die Herztätigkeit vor allem bei Inhalation gering.Eine Zunahme der Herzfrequenz kann als Gegenre-gulaton zur Erweiterung der peripheren Blutgefäßeaufgefasst werden. Herzklopfen kann auftreten, dasebenso wie ein feinschlägiger Tremor und tonischeKrämpfe für sympathomimetische Amine typisch ist.Bei peroraler Einnahme oder parenteraler Anwen-dung sind allergische Reaktionen häufig. Quincke-Ödem, Urticaria, Exantheme, Blutdruckabfall undKollapszustände sind möglich, aber sehr selten. Un-erwünschte sympathomimetische Wirkungen beimFötus oder Säugling sind stets zu berücksichtigenundschränken die Anwendbarkeit während Schwanger-schaft und Stillzeit ein.

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Terbutalin mitebenfalls bronchodilatierendenWirkstoffen wie Mus-carinrezeptor-Antagonisten oder Theophyllin führtzu einer gegenseitigen Wirkungsverstärkung. Da-durch nehmen auch die unerwünschten Wirkungenwie Herzrhythmusstörungen oder Anstieg der Herz-frequenz zu. Störungen der Herzleistung werden auchbei gleichzeitiger Gabe mit Diuretika, Mineralocorti-coiden, Chinidin und Herzglykosidenbeobachtet.Tri-und tetrazyklische Antidepressiva, MAO-Hemmer,Levodopa, Levothyroxin, Oxytocin sowie halogenier-te Kohlenwasserstoffe, die zur Narkose eingesetztwerden, und Alkohol verstärken bei gemeinsamer An-wendung mit Terbutalin die unerwünschte Erhöhungder Herzfrequenz. “-Rezeptorenblocker schwächendie Wirkung von Terbutalin ab und können schwere


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13 Atemwegstherapeutika - media.dav-medien.demedia.dav-medien.de/sample/9783804738133_p.pdf · einer Bronchodilatation, die auf eine übliche Dosis eines “ 2-Sympathomimetikumsnicht