Suplemen Makanan: Karakteristik Fisikokimia, Reaktivitas dan

Kemungkinan Interaksi Molekular

(Vitamin B1 dan B6 Sebagai Model)

Oleh:

Dr.rer.nat. Rahmana Emran Kartasasmita, M.Si., Apt.Kelompok Keahlian Farmakokimia

Sub Kelompok Analisis dan Keamanan MakananSekolah Farmasi ITB

Alle Dinge sind Gift und nichts ohne Gift. Allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist Semua bahan memiliki sifat racun, tidak ada bahan tanpa sifat racun; dosislah yang menjadikan suatu bahan tidak beracun

Theophratus von Hohenheim (Paracelcus) 1493 – 1541

Suplemen Makanan

• Makanan khusus

• Zat gizi atau zat lain: vitamin, mineral, trace element, asam amino, serat, ekstrak tanaman atau rempah-rempah.

• Komponen tunggal atau campuran

• Terkonsentrasi

• Bentuk sediaan Farmasi

• Kerja fisiologis atau nutritif spesifik

Struktur, Karakteristik, Reaktivitas

• Sifat fisiko-kimia/karakteristik: ditentukan oleh jenis, jumlah, dan susunan atom dalam suatu senyawa

• Setiap senyawa memiliki reaktivitas

• Memungkinkan terjadinya interaksi

Struktur, Karakteristik, Reaktivitas

Struktur Senyawa

H3C N

OPO3

H

HO

O

Karakteristik Fisikokimia

Reaktivitas Interaksi L-T

Analitik Aktivitas Biologi

QA Manfaat Toksisitas

Vitamin

• Vita = hidup

• Amin = senyawa mengandung N

• Awalnya untuk vitamin B1

• Sekarang untuk senyawa lain dengan aktivitas biologi mirip, walaupun tanpa N

Keragaman Struktur Molekul Vitamin

• vitamin A merupakan senyawa diterpen• kelompok vitamin B merupakan senyawa N yang

heterogen• vitamin C merupakan gula teroksidasi• vitamin D merupakan secosteroida• vitamin E merupakan turunan hidrokinon dengan

rantai samping terpenoid• vitamin K merupakan naftokinon tersubstitusi

alkil• Heterogenitas dan perbedaan reaktivitas

Thiamin (Vit B1) dan Benfotamin

O

NH2

N

S

CH3 N CH3

N

O

H

O

P

OOH

OH Benfotamin

OH

NH2

N+

S

CH3

N

H3C N

-O

N+

O-

O

Thiaminnitrate

OH

NH2

N+

S

CH3

N

H3C N

H

2+

.2Cl-

Thiamin-Hydrochloride

Reaktivitas Vitamin B1

• Keasaman atom H pada posisi CH-2’ cincin thiazol: pembentukan ylid/karbanion, penting untuk fungsi thiamin sebagai koenzim!

• Gugus amino pada cincin pirimidin: struktur parsial amidin-viniloge, mudah terhidrolisis dalam suasana asam kuat

• Kerenggangan distribusi elektron gugus metilen jembatan alkil: hidrolisis dan pemutusan jembatan alkil

Reaktivitas Thiamin

OH

NH2

C

N+

CS

CH3

NH3C

N

H

H H

H

Deprotonasi Thiamin dan Dekarboksilasi Piruvat

O

H2N

N+

C

S

H3C

N

CH3

N

H

P

O

P

O

O

OO

O

O

H2N

N+

C

S

H3C

N

CH3

N

P

O

P

O

O

OO

O

- H+

Deprotonasi

Thiamin-Diphosphat (TDP) Ylid/Karbanion TDP

O7P2

H2N

N+

C

S

H3C

N

CH3

N

C

O

CH3C

HO

O

O7P2

H2N

N+

C

S

H3C

N

CH3

N

CH

OH

CH3H+

-CO2

Ylid/Karbanion TDP

Piruvat

2--Hidroksietil-TDP (Asetaldehid aktiv)

Hidrolisis Asam dan Deaminasi Thiamin

OH

NH2

C

N+

S

CH3

N

H3C NOH

NH2

N

S

CH3

N

H3C N

C

OH

H

+

H+, H2O

OH

NH2

C

N+

S

CH3

HN

H3C N

H

O

H

OH

OH

C

N+

S

CH3

HN

H3C N

-NH3

H H H H

H H H H

Hidrolisis Basa Thiamin

OH

NH2

N+

S

CH3

N

H3C N

OH-

HO

NH2

NS

CH3 N CH3

N

HOH

OH

NH2

N

HS

CH3 N CH3

NO

H

Oksidasi Thiamin Menjadi Thiokrom

OH

NH2

N+

S

CH3

N

H3C N

-H+

OHN

N

S

CH3

N

H3C N

H

OHN

N

S

CH3

N

H3C N

+H+ -H+

OHN

N

S

CH3

N

H3C N

Ox.

Ox.

-2H+

Thiamin

Thiokrom

Interaksi Thiamin (Inkompatibilitas)

• Dengan senyawa bersifat basa, memudahkan deprotonasi pada C-2’ cincin thiazol. Kombinasi dengan senyawa lain yang bersifat basa dalam bentuk sediaan cair sebaiknya dihindari

• Dalam suasana asam mengalami hidrolisis, perlu pengendalian dan pengaturan pH

• Bereaksi dengan oksigen dari udara, penyimpanan dalam wadah tertutup kedap, pengaliran gas inert (N2)

• Hindari paparan terhadap cahaya matahari, penyimpanan dalam botol/kemasan coklat

Interaksi Thiamin Dengan Obat Dan Atau Makanan

• Konsumsi karbohidrat yang berlebih, akan meningkatkan kebutuhan thiamin, terkait metabolisme karbohidrat

• Penghambatan fosforilasi thiamin menjadi thiamindifosfat (TDP) oleh 5-Fluorourasil: inaktivasi thiamin

• Antasida dan teh hitam menurunkan absorpsi thiamin.

Interaksi Thiamin Dengan 5-Fluorouracil

HN

O NH

O

C

F

5-Fluorouracil

OH

NH2

C

N+

CS

CH3

NH3C

N

H

H H

H

Thiamin

Vitamin B6 Dan Turunannya

H3C N

OH

OH

HO

H3C N

OPO3

H

HO

O

H3C N

OPO3

NH2

HO

12

3

45

6

Pyridoxin Pyridoxal Pyridoxamin-5'-Fosfat

Reaktivitas Pyridoxin

• Gugus OH pada posisi C-3 (Azafenol)• N-basa pada posisi 1• Struktur α-picolin pada posisi C-2 yang

menunjukkan sifat CH-asiditas terutama bila atom N pada posisi 1 teralkilasi (N-kuaterner)

• Struktur parsial bifungsional gugus fenol yang bertetangga dengan gugus hidroksi-metil

• Posisi C-6, disebabkan gugus fenol pada posisi para, terbuka untuk serangan elektrofilik (substitusi elektrofilik aromatik, OH fenolik sebagai pengarah para)

• Gugus aldehid pada Pyridoxal

Peranan Pyridoxal

Sebagai koenzim dalam katalisis reaksi:• Transaminasi• Pemutusan aldol• Dekarboksilasi• Rasemisasi• Kesamaan pola tahap awal:

(1) aktivasi atom C-α asam amino

(2) pembentukan basa Schiff (aldimin) dari gugus aldehid pyridoxal-fosfat dan gugus amino dari α-asam amino.

Desaminasi dan Transaminasi asam

α-amino

H3C N

OPO3

HO

= Py

C

Py

H N

R' COOHH

NH2

R' COOHH

CH

Py

H N

R' COOH

O

R' COOHAsam -amino 1Asam -keto 1

H2C

Py

NH2

O

R2 COOH

Asam -keto 2CH

Py

H N

R2 COOH

C

Py

H N

R2 COOHH

C

Py

OH

NH2

R2 COOHH

Asam -amino 2

Amino-Transferase

Aldimin Ketimin

AldiminKetimin

+ H2O

- H2O

+ H2O

- H2O

Spesi Pyridoxin Dalam Berbagai pH

H3CHN

OH

OH

HO

H3CHN

OH

OH

O

H3C N

OH

OH

O

+ H+

- H+

- H+

+ H+

2 pH<7 1a 3 pH>7

Interaksi Pyridoksan Dengan Obat

• Pembentukan hidrazon dengan INH, hidrazon menginhibisi pyridoxal kinase

• Dekarboksilasi levodopa menjadi dopamin, efektivitas terapi berkurang

Interaksi dengan INH

N

O

NH

NH2

Isonicotinhydrazid

H3C N

OPO3

H

HO

O

CH3

N

O3PO

OH

N

O

HN

N

Pyridoxal

+-H2O

Hidrazon

Metabolisme L-DOPA dan DopaminMetabolisme Levodopa

Interaksi Dengan Levodopa

HO

HO

NH2

H COOH

HO

HO

NH2

DOPA-Dekarboksilase

Levodopa Dopamin

H3C N

OPO3

H

HO

O

Pyridoksal-Fosfat

- Vit. B6 masuk ke dalam pusat aktif enzim DOPA-Dekarboksilase

- Mempercepat laju reaksi dekarboksilasi

- Efektivitas pengobatan dengan Levodopa berkurang atau hilang

Distribusi Levodopa

Vitamin C

HO

HO

HO

OO

OH

L-Asam Askorbat

O

HO

HO

OO

OH

O

HO

HO

OO

O

- H+

pKa1

-H+ pKa2

Struktur Viniloge Karboksilat

Sifat Keasaman

Vitamin C

HO

C

HO

HO

O

CO

C

OH

L-Asam Askorbat

O

C

HO

HO

OO

OH

Struktur Viniloge Karboksilat

O

C

HO

HO

O

CO

C

O

L-Dehidro Asam Askorbat

Ox1

Ox2

Sifat Antioksidan

Fungsi Vitamin C

• Sifat reduktor: sebagai Kofaktor pd. Berbagai reaksi (pembentukan Kollagen, Catecholamin, hidroksilasi Steroid)

• Sebagai penangkap Radikal: detoksifikasi radikal oksigen dan xenobiotika

• Regulasi sintesis hormon peptida (Bombesin, Calcitonin, Cholecystokinin, GRF, TRH, Melanotropin, Ocytocin, Vasopressin)

Interaksi Vitamin C

• Dengan ion logam transisi: Fe, Zn, Cu

• Dengan vitamin lain: E, A; penurunan konsentrasi plasma vit. C