2+ · gen, insbesondere Dyspnoe und Husten. Bei einer Insuﬃ-zienz vorwiegend des rechten Herzens staut sich das venöse Blut in den peripheren Organen und führt z.B. zu Aszites

Indikationen Nicht entzündliche Ödeme (kardiale Ödeme,Lungenödem, Gehirnödem, Ödeme von Euter oder Gesäu-ge); Herzinsuffizienz (in leichten Fällen als alleinige Be-handlung, sonst intermittierend zur Unterstützung eineranderen Behandlung), Epistaxis (Nasenbluten) bei Renn-pferden, forcierte Diurese bei Vergiftungen, Niereninsuffi-zienz. Unterstützend bei Hufrehe. Flüssigkeitsansammlun-gen in Körperhöhlen (Aszites, Hydrothorax, Hydroperikard).

ZUM WEITERLESEN Schleifendiuretika inhibieren neben demrenalen Na+/K+/2Cl–-Cotransporter NKCC2 auch den ubiquitärvorkommenden Na+/K+/2Cl–-Cotransporter NKCC1. Veränderun-gen der Funktionalität von neuronalem NKCC1 scheinen bei einerReihe von Hirnerkrankungen (z. B. Epilepsie und Autismus) eineRolle zu spielen, weswegen die therapeutische Anwendung vonBumetanid bei solchen Erkrankungen diskutiert wird. Da Bumeta-nid aufgrund seiner Carboxylgruppe (Abb. 8.7) im Blut fast kom-plett ionisiert vorliegt, penetriert es jedoch kaum ins Gehirn. Ers-te klinische Untersuchungen mit Bumetanid bei schwer zu behan-delnden Neugeborenenkrämpfen verliefen negativ.

��

Dosierung Furosemidwird wie folgt dosiert:▪ Katze, Hund: 1,0–2,0mg/kg i. v., i.m. oder p. o.▪ Rind: 0,5–1,0mg/kg i. v. oder i.m., 2,0–4,0mg/kg p. o.▪ Pferd: 0,5–1,0mg/kg i. v. oder i.m.Diese Dosen können 1–2-mal am Tag gegeben werden, beilängerer Behandlung ist eine Kontrolle der Serumelektro-lyte angezeigt. Eine Kombination mit kaliumsparenden Di-uretika ist möglich. Hohe Dosierungen (5–10mg/kg) sindzur forcierten Diurese und zur Behandlung eines drohen-den Nierenversagens indiziert. Die hohe orale Dosierungbeim Rind erklärt sich aus der protrahierten und nichtvollständigen Resorption aus dem Pansen; auch eine mi-krobielle Zersetzung ist durchaus möglich.

CAVECAVE

Sollen Schleifendiuretika bei bewusstlosen Patientenzum Einsatz kommen, so ist für ausreichenden Flüssig-keitsersatz zu sorgen.

Bumetanid ist nicht als Tierarzneimittel zugelassen, aberbeim Hund sehr gut untersucht. Bei dieser Tierart könnenDosen von 0,05–0,1μg/kg i. v., s. c., i.m. oder p. o. gegebenwerden. Pferde setzen innerhalb von 20–40min nach i. v.Injektion von 10–20μg/kg spontan Urin ab.

Torasemid ist für Hunde im Handel und wird in einerDosierung von 0,1–0,6mg/kg 1-mal täglich p. o. ver-

gesetzt). LD50-Werte für verschiedene Tierarten liegenzwischen 300 und 800mg/kg für Furosemid und zwischen70 und 330mg/kg für Bumetanid.

Wechselwirkungen Die ototoxische Wirkung von Amino-glykosid-Chemotherapeutika wird ebenso wie die nephro-toxische Wirkung von Cephalosporinen verstärkt. Gleichesgilt aufgrund der K+-Verluste für Herzglykoside. Nach ho-hen Dosen Furosemid ist ein Anstieg der Digoxin-Konzent-rationen auf toxische Werte beschrieben worden (Hypovo-lämie?). Hemmstoffe der Prostaglandin-Synthese schwä-ffe der Prostaglandin-Synthese schwä-ff

chen die Wirkung der Schleifendiuretika ab.

Kontraindikationen Niereninsuffizienz mit Anurie, schwereHyponatriämie oder Hypokaliämie, Hypotonie, Leberkoma.

Wartezeit Furosemid: 1 Tag für essbare Gewebe undMilch.

8.2.5 Kaliumsparende Diuretika

STECKBRIEF KALIUMSPARENDE DIURETIKA L

Die kaliumsparenden Diuretika Triamteren und Amilorid(Abb. 8.9) sind im Gegensatz zu den bisher besprochenenDiuretika Basen. Sie haben ihren Angriffspunkt im distalenTubulus contortus und in den Sammelrohren, wo sie aufder luminalen Seite befindliche Na+-Kanäle blockieren(Abb. 8.10). Damit wird die apikale Membran hyperpolari-siert und das transepitheliale Potenzial reduziert. Auf die-se Weise vermindert sich die Treibkraft für die K+-Aus-scheidung.

Pharmakodynamik Die Wirkung kaliumsparender Diure-tika ist von Aldosteron unabhängig. Bei einer K+-Belastungist die K+-Ausscheidung normal. Der natriuretische Effektffektff

macht 3–5% des Glomerulumfiltrates aus, ist also relativgering. Die kaliumsparenden Diuretika werden meist mitBenzothiadiazinen oder Schleifendiuretika kombiniert, umdie mit diesen verbundenen K+-Verluste zu verhindern.

Pharmakokinetik Beide Stoffe werden vom Darmkanal re-ffe werden vom Darmkanal re-ff

sorbiert. Die Bioverfügbarkeit ist bei Triamteren gut, beiAmilorid beträgt sie maximal 25%. Die Ausscheidung er-folgt renal, Amilorid wird unverändert, Triamteren an

8.2 Diuretika 241

Spez.P

harm

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ie

█ Hypermagnesämie

DEFINITION Von einer Hypermagnesämie spricht manbei Plasma-[Mg2+ ] > 1,2 mMol/l.

Eine Hypermagnesiämie tritt bei Tieren seltener auf. ZurTherapie ist die i.v. Verabreichung von Ca2+-Ionen, z. B.Kalziumgluconatlösung, zu empfehlen, weil die Ca2+-Ionenals direkte Antagonisten der Mg2+-Ionen gelten.

FAZIT ELEKTROLYTTHERAPIE BEI STÖRUNGEN DER

ISOIONIE

Störungen der Isoionie führen zu typischen, z. T. lebens-bedrohlichen Krankheitszuständen, die sich aus der phy-siologischen Wirkung der jeweiligen Elektrolyte erklärenlassen. Eine Korrektur dieser Störungen kann im Akutfalllebensrettend sein. Wichtig ist bei der Korrektur vielerdieser Störungen, dass diese relativ langsam erfolgenmuss, um evtl. toxische Nebenwirkungen zu vermeiden.

7.4 Therapie von Störungendes Säure-Basen-Haushalts

DEFINITION Bei Verschiebungen des Blut-pH-Werts un-ter 7,35 besteht eine Azidose, über 7,45 eine Alkalose. Le-bensbedrohliche Zustände werden bei pH-Werten < 7,0oder > 7,8 erreicht.

Der pH-Wert in den Körperflüssigkeiten wird in sehr en-gen Grenzen konstant gehalten (Isohydrie). Störungen desSäure-Basen-Haushalts werden bei Tieren häufig als Folgepathologischer Zustände beobachtet und erfordern nebenihrer Korrektur immer auch eine kausale Behandlung.

Die Aufrechterhaltung der pH-Konstanz erfolgt durchein Zusammenspiel renaler und respiratorischer Regulati-onsmechanismen mit verschiedenen Puffersystemen inffersystemen inff

den Körperflüssigkeiten und durch Austausch von Kat-ionen gegen Wasserstoffionen zwischen dem Intra- undExtrazellularraum (Extrazellularraum (Tab. 7.1). Ein diagnostisch wichtigerPuffer ist das Bicarbonat-Kohlensäure-System (7.1).ffer ist das Bicarbonat-Kohlensäure-System (7.1).ff

Die Therapie richtet sich nach der Art der vorliegendenStörung des Säure-Basen-Haushalts, die entweder metabo-lischer oder respiratorischer Ursache sein kann. Währendbei den respiratorischen Imbalancen Veränderungen despCO2 im Mittelpunkt stehen, sind bei den metabolischenFormen von Azidose und Alkalose Verschiebungen des Bi-carbonatspiegels auslösend, gekennzeichnet durch einennegativen BE (Bicarbonatdefizit) bei azidotischen und ei-nen positiven BE (Bicarbonatüberschuss) bei alkalotischenStoffwechsellagen (ffwechsellagen (ff Tab. 7.8).

Bei Störungen des Säure-Basen-Haushalts kommt es zucharakteristischen Veränderungen des Serumkaliums und

ren Kationen, besonders mit Kalium, zu kompensieren. Da-durch entsteht bei einer Azidose eine Hyperkaliämie durchintrazelluläre Aufnahme von Wasserstoffionen im Tauschgegen intrazelluläres Kalium sowie durch vermehrte rena-le Rückresorption von Kalium. Bei einer Alkalose kommt esdurch umgekehrte Ionenflüsse zu einer Hypokaliämie(Abb. 7.4). Mit sinkendem pH-Wert nimmt außerdem derAnteil an ionisiertem und damit biologisch aktivem Kalzi-um zu.

7.4.1 Respiratorische Säure-Basen-Störungen

Respiratorische Formen der Azidose oder Alkalose, bei de-nen initial Veränderungen des pCO2 durch Störungen derAtmung dominieren, können zumeist durch respiratori-sche Maßnahmen reguliert werden.

Bei respiratorischer Azidose kommt es infolge insuffi-zienter Atmung, z. B. bei medikamentös bedingter zentra-ler Atemdepression (durch Opioide, Barbiturate, Narkotika)oder durch pathologische Veränderungen in Alveolen undAtemwegen, zu einem Anstieg des pCO2. TherapeutischeMaßnahmen sind die Verabreichung von reinem Sauer-stoff oder bei Opioid-Atemdepression von Carbogen (95%O2 + 5% CO2). Unter reinem Sauerstoff kann es allerdingsdurch fehlende Atemstimulation bei zu starkem Abfall despCO2 zu einer Apnoe kommen, sodass eine mechanisch as-sistierte Beatmung erforderlich wird. Medikamentös be-dingte Atemdepressionen können, soweit verfügbar, mitspezifischen Antagonisten behandelt werden, z. B. mit Na-loxon bei Opioid-bedingter Atemdepression oder mit Yo-himbin oder Atipamezol nach Überdosierung von α2-Sym-pathomimetika wie Xylazin oder Medetomidin. Von be-grenztem Wert ist Doxapram, das z. B. bei der Asphyxieder Neugeborenen eingesetzt wird. Seine Wirkung istnicht ausreichend bei Narkotika-bedingter Ateminsuffi-zienz. In schweren Fällen einer respiratorischen Azidosekann die Gabe von Basen als Protonenakzeptoren ange-zeigt sein. Hierbei ist Tris-Puffer (S.231) der Vorzug vorffer (S.231) der Vorzug vorff

Natriumbicarbonat (S.231) zu geben, da dieser den pCO2

des Blutes ohne Beanspruchung der Lungenfunktion senkt.Respiratorische Alkalosen entstehen durch zu starke

CO2-Abatmung infolge Hyperventilation, z. B. bei Übererre-gung, hohem Fieber, Lungenembolien, Tetanien, Salicylat-vergiftung. Die Therapie besteht in einer Rückatmung der

Tab. 7.8 Plasmawerte bei Störungen des Säure-Basen-Haushalts.

Störung pH pCO2 HCO3– Cl–

respiratorische Azidose ↓ ⇧ ↑ (↓)

respiratorische Alkalose ↑ ⇩ ↓ 0

metabolische Azidose ↓ ↓ ⇩ (↑)

metabolische Alkalose ↑ ↑ ⇧ ↓

⇧⇩ initiale Veränderungen↑↓ sekundäre Veränderungen

230 7 Wasser-, Elektrolythaushalt

CAVEWarnhinweise zu gefährlichen Neben- und Wechselwirkungen oder auch zur Toxizität

ZUM WEITERLESEN„Blick über den Tellerrand“ mit vergleichend-pharmakologischen Angaben, interessanten Hin-weisen oder Informationen zur Historie von Substanzen

█ Vorlast

DEFINITION Unter Vorlast versteht man die Kräfte, dieam Ende der Diastole zur Dehnung der kontraktilen Muskel-fasern der Herzventrikel führen. Sie entsprechen unter phy-siologischen Bedingungen der am Ende der Diastole herr-schenden Wandspannung (T) in der linken Herzkammer.

Die Vorlast wird beeinflusst vom enddiastolischen Druck(p) im Ventrikel, vom Radius (r) des Ventrikels sowie vonder Ventrikelwanddicke (d). Das Gesetz von La Place ver-bindet diese Größen in der Formel:

T ¼ p� r2� d

ð6:1Þ

Die Spannung des Ventrikels nimmt dabei nicht linear mitder Dehnung zu. Durch die Größe der Vorlast wird beimgesunden Herzen die Kontraktionskraft des Herzens deter-miniert. Die Kontraktionskraft des Herzens ist von der Sar-komerlänge abhängig. Diese Beziehung wurde von Frankund Starling beschrieben.

█ Nachlast

DEFINITION Als Nachlast werden jene Kräfte bezeich-net, die der Kontraktion der Muskulatur der Herzkammernentgegenwirken und somit den Blutauswurf aus den Herz-kammern in das Blutgefäßsystem begrenzen.

zur Folge, woraus sich durch die gestörte Homöostase einevermehrte Ansammlung von Flüssigkeit im vaskulärenund Extravasalraum ergibt (Abb. 6.1).

KLINISCHER BEZUG Liegt eine Insuffizienz vorwiegenddes linken Herzens vor, so kommt es zu Stauungen im Lun-genkreislauf mit entsprechenden respiratorischen Störun-gen, insbesondere Dyspnoe und Husten. Bei einer Insuffi-zienz vorwiegend des rechten Herzens staut sich das venöseBlut in den peripheren Organen und führt z. B. zu Aszites.

Von einer diastolischen Funktionsstörung spricht man,wenn die Relaxation des Myokards (Lusitropie) beein-trächtigt, d. h. verlangsamt ist.

█ Kompensationsmechanismen beiHerzinsuffizienz

Der Organismus hat verschiedene Möglichkeiten, die Leis-tungen des Herzens den aktuellen Bedürfnissen (z. B. beiBelastung) anzupassen. Er verfügt aber auch über Kom-pensationsmechanismen, um einer drohenden Herzinsuf-fizienz – wenigstens in den Anfangsstadien – entgegen-zuwirken. Wesentliche Kompensationsmechanismen sind:▪ Aktivierung des Sympathikus▪ Renin-Adenosin-Aldosteron-System▪ Frank-Starling-Mechanismus und Remodeling

Aktivierung des Sympathikus

6.2 Grundlagen (Herz) 189

Spez.P

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STECKBRIEFÜberblick über die wichtigsten pharmakologischen Eigenschaften einer Substanz oder Wirkstoff -gruppe (oder einer Therapieform)

ORIENTIERUNGAuffi nden des Kapitels über Nummer, Überschrift und Seiten-zahl oben auf jeder Seite

VERWEISEzu Abbildungen und Tabellen oder zu verwandten Inhalten auf anderen Seiten

GLIEDERUNGmehrstufi ge Gliederung für eine bessere Orientierung

TABELLENübersichtliche, gut strukturierte Darstellung wesentlicher Informationen

LEITSYSTEMerleichtertes Auffi nden der Themenkomplexe beim Durchblättern

FAZITZusammenfassung einiger wichtiger Sachverhalte des vorhergehenden Textes für ein übergreifendes Verständnis und leichteres Einprägen

AUFZÄHLUNGENübersichtlich unterteilte Informationsdarstellung vereinfacht sowohl das Textverständnis als auch das Lernen und Wiederholen

KLINISCHER BEZUGpraktische Hinweise zur Anwendung eines Pharmazeutikums

FORMELNklar im Fließtext abgesetzt und im Buch durchnummeriert

DEFINITIONBegriff sbestimmung

MARKERELEMENTHervorhebung wichtiger Informationen im Fließtext

Begründet von Hans-Hasso Frey und Wolfgang Löscher

Lehrbuch der Pharmakologieund Toxikologiefür die VeterinärmedizinHerausgegeben vonWolfgang Löscher und Angelika Richter

Unter Mitarbeit vonGetu Abraham, Hermann Ammer, Marion Bankstahl, Wolfgang Bäumer, Ulrich Ebert,Heidrun Fink, Hans-Hasso Frey, Daniela Fux, Manuela Gernert, Joachim Geyer, Melanie Hamann,Andreas W. Herling, Walther Honscha, Manfred Kietzmann, Alan Kovacevic, Thomas A. Lutz,Meike Mevissen, Hanspeter Nägeli, Heidrun Potschka, André Rex, Chris Rundfeldt,Rudolf Scherkl, Veronika Sexl, Stephan Steuber, Jörg-Peter Voigt

4., vollständig überarbeitete Auflage

331 Abbildungen

Enke Verlag · Stuttgart

Bibliografische Information der Deutschen NationalbibliothekDie Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation inder Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografischeDaten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar.

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© 2016 Enke Verlag in Georg Thieme Verlag KGRüdigerstraße 1470469 StuttgartDeutschland

www.enke.de

Printed in Germany

1. Auflage 19962. Auflage 20023. Auflage 2010

Satz: L42 AG, BerlinDruck: Aprinta Druck GmbH, WemdingZeichnungen: Fa. willscript Dr. Wilhelm Kuhn, Tübingen;BITmap, Mannheim; Angelika Brauner, Hohenpeißenberg;Christiane und Dr. Michael von Solodkoff, NeckargemündUmschlaggestaltung: Thieme Verlagsgruppe

DOI 10.1055/b-004-129 671

ISBN 978-3-13-219581-3 1 2 3 4 5 6

Auch erhältlich als E-Book:eISBN (PDF) 978-3-13-219571-4eISBN (epub) 978-3-13-219561-5

Wichtiger Hinweis: Wie jede Wissenschaft ist die Veterinärmedi-zin ständigen Entwicklungen unterworfen. Forschung und klinischeErfahrung erweitern unsere Erkenntnisse, insbesondere was Be-handlung und medikamentöse Therapie anbelangt. Soweit in die-sem Werk eine Dosierung oder eine Applikation erwähnt wird, darfder Leser zwar darauf vertrauen, dass Autoren, Herausgeber undVerlag große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angabedem Wissensstand bei Fertigstellung des Werkes entspricht.

Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsfor-men kann vom Verlag jedoch keine Gewähr übernommen werden.Jeder Benutzer ist angehalten, durch sorgfältige Prüfung der Bei-packzettel der verwendeten Präparate und gegebenenfalls nachKonsultation eines Spezialisten festzustellen, ob die dort gegebeneEmpfehlung für Dosierungen oder die Beachtung von Kontraindika-tionen gegenüber der Angabe in diesem Buch abweicht. Eine sol-che Prüfung ist besonders wichtig bei selten verwendeten Präpara-ten oder solchen, die neu auf den Markt gebracht worden sind.Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr desBenutzers. Autoren und Verlag appellieren an jeden Benutzer, ihmetwa auffallende Ungenauigkeiten dem Verlag mitzuteilen.

Vor der Anwendung bei Tieren, die der Lebensmittelgewinnungdienen, ist auf die in den einzelnen deutschsprachigen Ländern un-terschiedlichen Zulassungen und Anwendungsbeschränkungen zuachten.

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Das Werk, einschließlich aller seiner Teile, ist urheberrechtlich ge-schützt. Jede Verwendung außerhalb der engen Grenzen des Urhe-berrechtsgesetzes ist ohne Zustimmung des Verlages unzulässigund strafbar. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Überset-zungen, Mikroverfilmungen oder die Einspeicherung und Verarbei-tung in elektronischen Systemen.

Vorwort zur 4. Auflage

20 Jahre nach der 1. Auflage ist die jetzt vorliegende 4. Auf-lage komplett überarbeitet und teilweise neu konzipiertworden. Professor Hans-Hasso Frey, der dieses Buch einmalinitiierte und die ersten drei Auflagen zusammen mit Pro-fessor Wolfgang Löscher (Hannover) herausgab, übergabdieses Lehrbuch für die Erarbeitung der 4. Auflage in dessenHände und die von Frau Professor Angelika Richter (Leipzig).

Für die Neugestaltung der 4. Auflage wurden viele neueAutoren von tierärztlichen Bildungsstätten in Deutschland,der Schweiz und Österreich gewonnen, zum einen durchden Generationswechsel unter den bisherigen Autoren,zum anderen durch das Diktum, dass ein Lehrbuch von Au-toren verfasst werden sollte, die aktiv in Lehre und Prü-fung involviert sind. Aus diesem Grund erhielten viele Ka-pitel eine neue Diktion.

Bei der Zusammensetzung der Autoren gelang es er-freulicherweise Hochschullehrer aller 8 deutschsprachigenBildungsstätten zur Mitarbeit an diesem Buch zu gewin-nen. Dies erleichtert die Verwendung des Lehrbuchs alsGrundlage für Lehre bzw. Prüfung in Pharmakologie undToxikologie an allen tierärztlichen Bildungsstätten desdeutschen Sprachgebiets. Das wird natürlich bis zu einemgewissen Grad eine Illusion bleiben, da der individuelleHochschullehrer in seiner Gestaltung der Lehre frei bleibt.Etwaige Abweichungen des Lehrbuchs vom aktuellen Un-terricht dürften aber Anlass zur Diskussion geben, und daskann dem Fach nur förderlich sein.

Neben der geänderten Autorenschaft bedingte der star-ke Wechsel innerhalb der tierärztlich zur Verfügung ste-henden Arzneimittel eine intensive Überarbeitung desLehrbuchs. Arzneimittel, die der Tierarzt noch vor einigenJahren für unentbehrlich hielt, sind inzwischen aus denverschiedensten Gründen vom Markt genommen oder dieZulassung für Tiere ist erloschen. Sie sind durch neuent-wickelte Arzneimittel mit teilweise neuem Wirkungs-mechanismus ersetzt worden, und dieser Tatsache wurdein der neuen Auflage Rechnung getragen.

Dabei kann sich ein Lehrbuch für Studierende der Vete-rinärmedizin nicht nur auf spezifisch für Tiere zugelasseneArzneimittel beschränken. Besonders in der Kleintierpra-xis werden neue Arzneimittel aus der Humanmedizin sehrhäufig eingesetzt, und deshalb ist die Kenntnis tierartli-cher Unterschiede, besonders der Pharmakokinetik, sol-cher Stoffe beim Tier unverzichtbar. Von der ersten Auflagewar es das Ziel, mit diesem Buch dem angehenden Tierarzteine kompetente Diskussion mit Ärzten und Apothekernunter den Tierbesitzern zu ermöglichen. Eine in die Tiefegehende Besprechung der Arzneimittelwirkungen ineinem Pharmakologielehrbuch ist hierfür eine gute Vo-raussetzung. Dies gilt auch für die Toxikologie, da Vergif-tungen oft durch Medikamente oder Stoffe ausgelöst wer-den, die eben nicht für Tiere zugelassen oder gedacht wa-ren. Insofern gibt dieses Buch auch den laufenden Fort-schritt bei der Entwicklung humanmedizinischer Arznei-mittel wieder, soweit dies für die Tiermedizin relevant ist.

Schließlich wurde das Layout des Buches komplett neu-gestaltet, um dem Studierenden das Erfassen und das Er-lernen der Inhalte zu erleichtern. Die verschiedenen didak-tischen Bestandteile des neuen Layouts werden auf einerÜbersichtsseite direkt zu Beginn des Buches erläutert.Hierbei ist zu beachten, dass die „Fazitbox“ keinesfalls dasLesen des Kapitels ersetzt, und natürlich die Inhalte einerFazitbox allein bei Weitem nicht reichen, um Prüfungsfra-gen zum jeweiligen Kapitel ausreichend beantworten zukönnen.

Die Herausgeber danken dem Verlag für die gute Aus-stattung des Buches und den Autoren für das Eingehen aufdie Wünsche der Herausgeber und des Verlags. Wie beiden früheren Auflagen sind wir für Kritik und Anregungenaus dem Leserkreis dankbar und möchten uns für kritischeBemerkungen zur 3. Auflage sehr herzlich bedanken.

Hannover und Leipzig, im April 2016Wolfgang Löscher und Angelika Richter

Vorwort zur 4. Auflage 5

Abkürzungsverzeichnis

AA Adrenalin

A Angiotensin

AC Adenylatcyclase

ACC Acetylcystein

ACE angiotensin converting enzyme

Ach Acetylcholin

AChE Acetylcholinesterase

ACTH adrenocorticotropes Hormon

ADH antidiuretisches Hormon, Vasopressin

ADI Acceptable Daily Intake

ADP Adenosindiphosphot

ALA δ-Aminolävulinsäure

ALT Alanin-Aminotransferase

AMG Arzneimittelgesetz

AMP Adenosinmonophosphat

AMPA α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionsäure

AP alkalische Phosphatase

APC antigenpräsentierende Zellen

ASS Acetylsalicylsäure

AST Aspartat-Aminotransferase

AT Antithrombin (früher AT-III = Antithrombin III)

ATP Adenosintriphosphat

AV Atrioventrikular

AUC area under the curve

BBE base excess

BHS Blut-Hirn-Schranke

CcAMP zyklisches Adenosinmonophosphat

CG Choriongonadotropine

cGMP zyklisches Guanosinmonophosphat

ChemG Chemikaliengesetz

CoA Coenzym A

COMT Catechol-O-Methyltransferase

COPD chronic obstructive pulmonary disease

COX Cyclooxygenase

Cmax Spitzenkonzentration

Cp Plasmakonzentration

CRBP zelluläre Retinolbindungsproteine

CRH Corticotropin-releasing-Hormon

CSF colony-stimulating factor

CTZ Chemorezeptor-Triggerzone

DD Dalton (Molekülmasse)

D1 Dezimalverdünnung (Homöopathie)

DA Dopamin

DAG Diacylglycerol

DCMP dilatative Kardiomyopathie

DDT Dichlordiphenyltrichlorethan

DNA Desoxyribonucleinsäure

DOPA Dihydroxyphenylalanin

DP Prostanglandin-D-Rezeptor

DPI dry powder inhalers

DVG Deutsche Veterinärmedizinische Gesellschaft

EEC50 Konzentration, die einen 50%igen Effekt auslöst

eCG equines Choriongonadotropin

ECL-Zellen enterochromaffinen Zellen

ED effektive Dosis

EDTA Ethylendiamintetraacetat

EGF epidermal growth factor

ELISA enzyme-linked immunosorbent assay

EP Prostanglandin-E-Rezeptor

EPM equine protozytäre Myeloenzephalitis

ESBL Extended-Spectrum-β-Lactamasen

ESP ex-sekretorisches Protein

EZR Extrazellularraum

EZV-D extrazelluläres Volumendefizit

FFAD Flavin-Adenin-Dinukleotid

FDA Food and Drug Administration

FdUMP 5-Fluorodesoxyuridinmonophosphat (Zytostatikum)

FeLV felines Leukämievirus

FIV felines Immundefizienz-Virus

FMN Flavin-Mononukleotid

FP Prostaglandin-F-Rezeptor

FSH Follikel-stimulierendes Hormon

FUTP 5-Fluorouridintriphosphat (Zytostatikum)

GG-Protein Guaninnukleotid-bindendes Protein

GABA γ-aminobutyric acid, γ-Aminobuttersäure

GDP Guanosindiphosphat

GH growth hormone = Somatotropin, Wachstumshormon

GHIH growth hormone-inhibiting hormone

GHRH growth hormone-releasing hormone

6 Abkürzungsverzeichnis

GIP gastric inhibitory polypeptide = glucose-dependentinsulinotropic polypeptide

GLDH Glutamatdehydrogenase

GLP glucagon-like peptide

GLUT Glucose-Transporter (Uniporter)

GM-CSF granulocyte-monocyte colony-stimulating factor

GMP Guanosinmonophosphat

GnRH gonadotropin-releasing hormone, Syn.:Gonadoliberin

GSH Glutathion

GSSG Glutathion-Disulfid

γ-GT γ-Glutamyltranspeptidase

GTP Guanosintriphosphat

HHAB Homöopathisches Arzneibuch

HDL High-density-Lipoproteine

HES Hydroxyethylstärke

H-Rezeptor Histaminrezeptor

Hsp90 Hitzeschockprotein 90 kDa

IIGF insulin-like growth factor, Somatomedin IH inhibiting

hormone

IL lnterleukin

IFN Interferon

IP3 lnositol-1,4,5-trisphosphat

IS Isosorbid

IUPHAR International Union of Pharmacology

JJAK Januskinase

JHA Juvenilhormonagonisten

KKIU Kallikrein inhibitory units

KG Körpergewicht

KM Körpermasse

LLADA latent autoimmune diabetes of the adults

LD letale Dosis

LDH Lactat-Dehydrogenase

LDL low density lipoproteins

LH luteinisierendes Hormon

LM-Potenzen Verdünnungsschritt von 1:50 000

LSD Lysergsäurediethylamid

LT Leukotrien

MMAC minimale alveoläre Konzentration

MAK maximale Arbeitsplatzkonzentration

MAO Monoaminoxidase

MDR multidrug-resistance

MDI metered dose inhalers

MG Molekulargewicht

MHK minimale Hemmkonzentration

MODY maturity onset diabetes of the young

M-Rezeptor muskarinerger Rezeptor

mRNA messenger RNA

MRP multidrug-resistance-peptide

MRSA Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus

MTP mikrosomales Triglyzerid-Transfer-Protein

NNAD Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid

NADH reduzierte Form von Nicotinamid-Adenin-Dinukcleotid

NADP Nicotinamid-Adenin-Dinukleotidphosphat

NADPH reduzierte Form von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotidphosphat

NK Neurokinin

NMDA N-Methyl-D-Aspartat

NMH niedermolekulare Heparine

NNR Nebennierenrinde

NOAEL no observed adverse effect level

NOAK neue orale Antikoagulanzien

N-Rezeptor nikotinerger Rezeptor

NSAID nichtsteroidale entzündungshemmende Stoffe,nonsteroidal anti-inflammatory drugs

NYHA New York Heart Association (veröffentlichte ein Schemazur Klassifikation von Herzkrankheiten)

PPA Plasminogenaktivator

PAA partiell agonistische Aktivität

PAF platelet activating factor

PAI Plasminogenaktivator-Inhibitoren

PARP Poly(ADP-ribose)Polymerase

PBP Protein-bindenden Protein(e)

PCB polychlorierte Biphenyle

PCR polymerase-chain-reaction (Nachweisverfahren)

PDE Phosphodiesterase

PG Prostaglandin(e)

PGI Prostacyclin(e)

PK Proteinkinase (z. B. PKC, PKA)

pK Säurekonstante (pKs, engl.: pKa)

PL Phospholipase (z. B. PLA, PLC)

PP Plasmaprotein

PVC Polyvinylchlorid

Abkürzungsverzeichnis 7

QQAV quartäre Ammoniumverbindungen

RRAO Recurrent Airway Obstruction

RAR retinoic acid receptor, Retinsäure-Rezeptor

RARE Retinsäure-Response-Elemente

RAS Renin-Angiotensin-System

RBP Retinol-Bindungsprotein

RH releasing hormone

RNA Ribonucleinsäure

RNAi RNA-Interferenz

RXR Retinsäure-X-Rezeptor

SSGLT sodium-dependent glucose transporter, Na+-abhängiger

Glucosetransporter (Niere)

SID strong ion difference

siRNA small interfering RNA

SSRI selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren

ST Somatotropin = GH, growth hormone, Wachstumshormon

STAT signal transducer and activator of transcription

SVCT sodium-dependent vitamin C transporter, Na+-abhängigerVitamin-C-Transporter

TT3 Trijodthyronin (Schilddrüsenhormon)

T4 Tetrajodthyronin, Syn.:Thyroxin (Schilddrüsenhormon)

TAP Trypsinaktivierungspeptid

TBG Thyroxin-bindendes Globulin

TCCD 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin

TD toxische Dosis

TDI tolerable daily intake

TF tissue factor

TFPI tissue factor pathway inhibitor

TGF-β transforming growth factor β

Th-Zellen Helfer-T-Zellen

TIVA totale intravenöse Anästhesie

TNF Tumor-Nekrose-Faktor

t-PA tissue plasminogen activator

TPH Tryptophanhydroxylase

Treg regulatorische T-Zellen

TRH thyreotropin-releasing hormone

TSH Thyreoidea-stimulierendes Hormon, Syn.:Thyreotropin

TX Thromboxan(e)

VVd scheinbares Verteilungsvolumen

VDR Vitamin-D-Rezeptor

VIP vasoactive intestinal polypeptide

VLDL very low density lipoproteins

WWHO World Health Organisation

ZZNS Zentralnervensystem

8 Abkürzungsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis

Allgemeine Pharmakologie

1 Allgemeine Pharmakologie . . . . . . . . . . 19H. Fink, H.-H. Frey

1.1 Grundbegriffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191.2 Wirkorte der Pharmaka . . . . . . . . . . . . . . . . . 191.2.1 Pharmakologischer Rezeptor . . . . . . . . . . . . . . 201.2.2 Second-Messenger-Systeme im Zytoplasma. . 221.2.3 Ionenkanäle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231.2.4 Transporter-Moleküle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231.2.5 Enzyme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231.2.6 Vom Rezeptor zum Arzneimittel . . . . . . . . . . . 231.3 Pharmakon-Rezeptor-Interaktion . . . . . . . . . 241.3.1 Bindung am Rezeptor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241.3.2 Auslösung eines biologischen Effekts . . . . . . . 251.3.3 Regulation der Rezeptoren . . . . . . . . . . . . . . . 261.3.4 Dosis-Wirkungs-Kurven und Konzentrations-

Wirkungs-Kurven . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261.4 Bedingungen für die Wirkung eines Arznei-

mittels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291.4.1 Größe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291.4.2 Geometrie des Moleküls . . . . . . . . . . . . . . . . . 291.4.3 Wasserlöslichkeit und Lipidlöslichkeit . . . . . . . 291.4.4 Ionisationsgrad und biologische Wirkung . . . . 291.4.5 Prodrugs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311.5 Schicksal von Arzneimitteln im Organismus. 311.5.1 Verabreichung und Resorption . . . . . . . . . . . . 311.5.2 Applikationsarten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321.5.3 Verteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361.5.4 Ausscheidung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401.5.5 Arzneimittel-Stoffwechsel (Biotransformation) 421.6 Arzneimittelinteraktionen . . . . . . . . . . . . . . . 471.6.1 Metabolische Interaktionen. . . . . . . . . . . . . . . 471.6.2 Pharmakokinetische Interaktionen . . . . . . . . . 491.6.3 Pharmakodynamische Interaktionen. . . . . . . . 491.6.4 Pharmazeutische Arzneimittelinteraktionen. . 491.7 Zeitlicher Verlauf der Arzneimittelkonzen-

trationen im Organismus (Pharmakokinetik) 491.7.1 Resorption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 491.7.2 Elimination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 501.7.3 Beziehungen zwischen Dosis und Wirkungs-

dauer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 501.7.4 Bioverfügbarkeit und Konzentrationsverlauf

nach Einzeldosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 511.7.5 Konzentrationsverlauf bei Dauerbehandlung . 521.7.6 Pharmakokinetische Modelle. . . . . . . . . . . . . . 531.8 Toleranz und Abhängigkeit . . . . . . . . . . . . . . 531.8.1 Toleranz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 531.8.2 Abhängigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 541.9 Innovationen in der Arzneimittel-

entwicklung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 551.9.1 Gentechnisch hergestellte Arzneimittel . . . . . 551.9.2 Therapie mit monoklonalen Antikörpern . . . . 551.9.3 Medizinische Gentechnologie und

Gentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

Spezielle Pharmakologie

2 Pharmakologie des vegetativen(autonomen) Nervensystems . . . . . . . . 57W. Löscher, M. Bankstahl

2.1 Anatomische und physiologischeGrundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

2.1.1 Gliederung und Wirkungen des vegetativenNervensystems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

2.1.2 Synaptische Übertragung . . . . . . . . . . . . . . . . 602.1.3 Acetylcholin, nikotinartige (N) und muskarin-

artige (M) Rezeptoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 602.1.4 Noradrenalin, Adrenalin, α- und β-Adreno-

zeptoren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 622.1.5 Physiologische Wirkungen, die durch eine

Erregung parasympathischer und sympathi-scher Nerven ausgelöst werden . . . . . . . . . . . 64

2.2 Pharmakologische Beeinflussung des para-sympathischen Nervensystems . . . . . . . . . . . 65

2.2.1 Pharmakologische Manipulation der Syntheseund Freisetzung von Acetylcholin . . . . . . . . . . 65

2.2.2 Parasympathomimetika. . . . . . . . . . . . . . . . . . 662.2.3 Antagonisten von Acetylcholin . . . . . . . . . . . . 712.3 Pharmakologische Beeinflussung des

sympathischen Nervensystems . . . . . . . . . . . 812.3.1 Sympathomimetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 812.3.2 Adrenolytika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 952.3.3 Antisympathotonika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

3 Periphere und zentral wirksameMediatoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108H. Fink, J.-P. Voigt

3.1 Histamin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1083.1.1 Historische Betrachtung . . . . . . . . . . . . . . . . . 1083.1.2 Vorkommen und Synthese . . . . . . . . . . . . . . . 1083.1.3 Freisetzung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1093.1.4 Metabolismus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1093.1.5 Rezeptoren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1093.1.6 Physiologische und pathophysiologische

Effekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1093.1.7 Pharmakologische Beeinflussung der

Histaminwirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1093.2 Serotonin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1103.2.1 Historische Betrachtung . . . . . . . . . . . . . . . . . 1103.2.2 Vorkommen und physiologische Funktionen

von Serotonin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1103.2.3 Serotoninsynthese, -abbau und -transport . . . 1113.2.4 Serotonin-Rezeptoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1113.2.5 Pharmakotherapeutische Ansätze . . . . . . . . . . 1113.3 Angiotensin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1153.3.1 Historische Betrachtung . . . . . . . . . . . . . . . . . 1153.3.2 Synthese und Freisetzung . . . . . . . . . . . . . . . . 1153.3.3 Metabolismus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1163.3.4 Angiotensin-Rezeptoren und biologische

Wirkungen von Angiotensin . . . . . . . . . . . . . . 116

Inhaltsverzeichnis 9

3.3.5 Pathophysiologische Bedeutung des RAS . . . . 1173.3.6 Pharmakologische Beeinflussung des RAS . . . 1173.4 Eicosanoide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1183.4.1 Geschichte der Entdeckung. . . . . . . . . . . . . . . 1183.4.2 Biosynthese und Abbau der Eicosanoide. . . . . 1183.4.3 Leukotriene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1193.4.4 Rezeptoren der Eicosanoide . . . . . . . . . . . . . . 1193.4.5 Biologische Wirkungen der Eicosanoide . . . . . 1203.4.6 Pharmakotherapeutische Ansätze . . . . . . . . . . 121

4 Pharmakologie des zentralenNervensystems (ZNS) . . . . . . . . . . . . . . . . 125H. Ammer, H. Potschka

4.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1254.1.1 Barrieren des Zentralnervensystems . . . . . . . . 1254.1.2 Neurotransmitter und Rezeptoren . . . . . . . . . 1274.2 Narkotika und Anästhetika. . . . . . . . . . . . . . . 1304.2.1 Inhalationsnarkotika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1324.2.2 Injektionsnarkotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1364.2.3 Injektionsanästhetika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1414.3 Analgetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1434.3.1 Das nozizeptive System . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1434.3.2 Wirkweise von Analgetika . . . . . . . . . . . . . . . . 1444.3.3 Körpereigene Schmerzkontrolle . . . . . . . . . . . 1454.3.4 Opioidanalgetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1454.3.5 Natürliche und halbsynthetische Opioide . . . . 1484.3.6 Synthetische Opioide. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1494.4 Sedativa einschließlich Hypnotika . . . . . . . . . 1554.4.1 Barbitursäure-Derivate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1564.4.2 Benzodiazepine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1574.4.3 Benzodiazepin-Antagonisten . . . . . . . . . . . . . . 1604.4.4 Neuroleptika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1614.4.5 Sedativ-hypnotische Analgetika . . . . . . . . . . . 1654.5 Zentrale Muskelrelaxanzien . . . . . . . . . . . . . . 1684.5.1 Guaifenesin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1694.5.2 Baclofen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1694.6 Antiepileptika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1704.6.1 Kennzeichen und Wirkweise von

Antiepileptika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1704.6.2 Phenobarbital. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1704.6.3 Imepitoin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1724.6.4 Bromide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1734.6.5 Primidon. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1734.6.6 Benzodiazepin-Derivate . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1734.6.7 Weitere Antiepileptika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1744.7 Zentral erregende Stoffe . . . . . . . . . . . . . . . . 1754.7.1 Ganglienstimulierende Stoffe . . . . . . . . . . . . . 1754.8 Antidepressiva. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1774.8.1 Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren . . . . . . 1784.8.2 Hemmstoffe der Monoaminoxidase . . . . . . . . 179

5 Lokalanästhetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180A. Richter

5.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1805.2 Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1805.3 Pharmakokinetik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1815.3.1 Vasokonstriktorische Zusätze (Sperrkörper) . . 1825.4 Indikationen und Anwendungsformen der

Lokalanästhetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1835.5 Nebenwirkungen, Toxizität . . . . . . . . . . . . . . 185

5.6 Vertreter der Lokalanästhetika . . . . . . . . . . . 1855.6.1 Lokalanästhetika vom Ester-Typ (Aminoester) 1855.6.2 Lokalanästhetika vom Amid-Typ (Säureamide) 187

6 Pharmakologie des Herz-Kreislauf-Systems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188M. Mevissen, A. Kovacevic

6.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1886.2 Physiologische/pathophysiologische

Grundlagen des Herzens . . . . . . . . . . . . . . . . 1886.2.1 Regulation der myokardialen Leistung . . . . . . 1886.2.2 Herzinsuffizienz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1886.2.3 Herzwirksame Glykoside . . . . . . . . . . . . . . . . . 1916.2.4 Andere positiv inotrope Pharmaka . . . . . . . . . 1966.2.5 Weitere Wirkstoffe zur Therapie der chro-

nischen Herzinsuffizienz . . . . . . . . . . . . . . . . . 2006.2.6 Antiarrhythmika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2006.3 Kreislaufsystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2076.3.1 Regulationsmechanismen . . . . . . . . . . . . . . . . 2076.3.2 Vasodilatatoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208

7 Pharmakologie des Wasser- undElektrolythaushalts . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214T. Lutz, M. Gernert

7.1 Physiologische Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . 2147.1.1 Flüssigkeitsräume des Organismus . . . . . . . . . 2147.1.2 Funktionen der Elektrolyte . . . . . . . . . . . . . . . 2157.1.3 Regulation der Wasser- und Elektrolytbilanzen 2167.1.4 Pathologische Veränderungen des Flüssig-

keitshaushalts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2167.1.5 Pathologische Veränderungen des Elektrolyt-

haushalts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2177.1.6 Steuerung des Säure-Basen-Haushalts . . . . . . 2177.1.7 Beschreibung des Säure-Basen-Status. . . . . . . 2187.2 Flüssigkeits- und Elektrolyttherapie bei

Störungen der Isovolämie . . . . . . . . . . . . . . . 2197.2.1 Dehydratation und Hypovolämie. . . . . . . . . . . 2197.2.2 Hyperhydratation und Ödeme . . . . . . . . . . . . 2247.3 Elektrolyttherapie bei Störungen der

Isoionie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2257.3.1 Natrium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2257.3.2 Kalium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2267.3.3 Kalzium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2277.3.4 Phosphat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2287.3.5 Magnesium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2297.4 Therapie von Störungen des

Säure-Basen-Haushalts . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2307.4.1 Respiratorische Säure-Basen-Störungen . . . . . 2307.4.2 Metabolische Azidose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2317.4.3 Metabolische Alkalose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2327.5 Prinzipien der parenteralen Ernährung . . . . . 2327.5.1 Geeignete Nährstofflösungen . . . . . . . . . . . . . 2337.5.2 Erforderliche Mengen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2337.5.3 Applikationsgeschwindigkeit . . . . . . . . . . . . . . 233

8 Pharmakologie der Niere . . . . . . . . . . . . 234W. Löscher, H.-H. Frey

8.1 Mechanismen der Urinbildung. . . . . . . . . . . . 2348.1.1 Glomeruläre Filtration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2348.1.2 Tubuläre Rückresorption . . . . . . . . . . . . . . . . . 235

10 Inhaltsverzeichnis

8.1.3 Tubuläre Sekretion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2358.2 Diuretika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2358.2.1 Osmotische Diuretika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2368.2.2 Carboanhydrase-Hemmstoffe . . . . . . . . . . . . . 2378.2.3 Benzothiadiazine (Thiazide) . . . . . . . . . . . . . . . 2378.2.4 Schleifendiuretika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2398.2.5 Kaliumsparende Diuretika . . . . . . . . . . . . . . . . 2418.2.6 Aldosteron-Antagonisten . . . . . . . . . . . . . . . . 2428.2.7 Methylxanthinderivate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2438.3 Antidiuretische Stoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2438.3.1 Antidiuretisches Hormon (ADH, Vasopressin). 2438.3.2 Andere Stoffe mit antidiuretischer Wirkung . . 2448.4 Hemmstoffe des tubulären Transportes . . . . 244

9 Pharmakologie des Blutes. . . . . . . . . . . . 245M. Gernert

9.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2459.2 Antithrombotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2459.2.1 Thrombozytenaggregationshemmer . . . . . . . 2469.2.2 Antikoagulanzien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2479.2.3 Fibrinolytika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2569.3 Hämostyptika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2589.3.1 Lokale Hämostyptika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2589.3.2 Systemische Hämostyptika . . . . . . . . . . . . . . . 2599.4 Antianämika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2609.4.1 Anämien. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2609.4.2 Eisen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2629.4.3 Kobalt. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2639.4.4 Erythropoietin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264

10 Pharmakologie des Atmungs-apparates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265M. Mevissen, G. Abraham

10.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26510.1.1 Physiologische und pathophysiologische

Grundlagen des Atmungsapparates . . . . . . . . 26510.2 Bronchospasmolytika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26610.2.1 Obstruktive Atemwegserkrankungen . . . . . . . 26610.2.2 Wirkungsweise der Bronchospasmolytika . . . . 26610.2.3 β2-adrenerge Rezeptoragonisten. . . . . . . . . . . 26610.2.4 Methylxanthine (Xanthine) . . . . . . . . . . . . . . . 26910.2.5 Anticholinergika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27110.3 Glucocorticoide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27110.4 Expektoranzien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27210.4.1 (Reflex-)Sekretolytika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27210.4.2 Mukolytika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27410.4.3 Verschiedene Expektoranzien . . . . . . . . . . . . . 27510.5 Analeptika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27510.5.1 Doxapram . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27510.5.2 Methylxanthine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27610.5.3 Kohlendioxid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27610.6 Antitussiva. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27610.6.1 Codein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27610.6.2 Dextromethorphan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27710.6.3 Hydrocodon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27710.6.4 Andere Antitussiva. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27710.7 Rhinologika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27710.8 Inhalationstherapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278

11 Pharmakologie der Verdauung . . . . . . . 279J. Geyer, A. W. Herling

11.1 Pharmakologie des Magens . . . . . . . . . . . . . . 27911.1.1 Anatomische und (patho-)physiologische

Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27911.1.2 Ulkustherapeutika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28111.1.3 Pansen-aktive Pharmaka . . . . . . . . . . . . . . . . . 28911.2 Pharmakologie des Darmes . . . . . . . . . . . . . . 28911.2.1 Anatomische und physiologische Grundlagen 28911.2.2 Prokinetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29311.2.3 Antidiarrhoika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29411.2.4 Laxanzien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30011.2.5 Therapeutika bei entzündlichen

Darmerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30511.2.6 Antiadiposita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30611.3 Pharmakologie des Erbrechens . . . . . . . . . . . 30711.3.1 Anatomische und (patho-)physiologische

Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30711.3.2 Antiemetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30811.3.3 Emetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31111.4 Pharmakologie der Leber und der

Gallenwege . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31211.4.1 Transportprozesse in der Leber . . . . . . . . . . . . 31211.4.2 Toxische Leberschäden . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31311.4.3 Leberschutztherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31411.4.4 Therapie der hepatischen Enzephalopathie . . 31511.4.5 Biosynthesestörungen der Leber und ihre

Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31611.4.6 Kupferspeicherkrankheit und ihre Therapie . . 31711.4.7 Therapie der Cholestase . . . . . . . . . . . . . . . . . 31811.4.8 Chemische Auflösung von Gallensteinen . . . . 31911.5 Pharmakologie des exokrinen Pankreas . . . . 31911.5.1 Anatomische und physiologische Grundlagen 31911.5.2 Pathogenese der Pankreatitis . . . . . . . . . . . . . 32111.5.3 Therapie der Pankreatitiden . . . . . . . . . . . . . . 32211.5.4 Pankreasinsuffizienz und Steatorrhö . . . . . . . . 323

12 Endokrinpharmakologie . . . . . . . . . . . . . 324U. Ebert, A.W. Herling, H. Potschka

12.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32412.2 Regulation der Synthese und Sekretion von

Hormonen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32512.3 Wirkungsmechanismen von Hormonen . . . . 32612.3.1 Wirkungsmechanismus von peptidischen

Hormonen und Prostaglandinen . . . . . . . . . . . 32612.3.2 Wirkungsmechanismus von Steroid- und

Schilddrüsenhormonen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32712.4 Metabolismus von Hormonen . . . . . . . . . . . . 32712.5 Endokrinpharmakologie der Fortpflanzung . 32812.5.1 Gonadotropin-releasing-Hormon und Analoga 32812.5.2 Hypophysäre Gonadotropine . . . . . . . . . . . . . 33112.5.3 Extrahypophysäre Gonadotropine. . . . . . . . . . 33212.5.4 Prolaktin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33412.5.5 Sexualsteroide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33412.5.6 Oxytocin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34312.5.7 Secalealkaloide. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34412.5.8 Prostaglandine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34412.5.9 Tokolytika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346


12.6 Nebennierenhormone . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34712.6.1 Mineralocorticoide. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34712.6.2 Glucocorticoide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34712.7 Endokrinpharmakologie des Glukose-,

Fettsäure- und Proteinstoffwechsels . . . . . . . 35112.7.1 Physiologisch-biochemische Grundlagen . . . . 35112.7.2 Diabetes mellitus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35312.7.3 Therapie des Diabetes mellitus . . . . . . . . . . . . 35412.8 Endokrinpharmakologie des Wachstums . . . 35912.8.1 (Patho-)Physiologische/biochemische

Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35912.8.2 Therapie von Wachstumsstörungen . . . . . . . . 36112.8.3 Somatostatin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36112.9 Endokrinpharmakologie der Schilddrüse . . . 36212.9.1 Physiologisch-biochemische Grundlagen . . . . 36212.9.2 Pathophysiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36412.9.3 Therapie der Schilddrüsenfehlfunktionen . . . . 36412.10 Endokrinpharmakologie des Kalziumstoff-

wechsels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36512.10.1 Physiologisch-biochemische Grundlagen . . . . 36512.10.2 Parathormon und Calcitonin . . . . . . . . . . . . . . 366

13 Pharmakologie der Entzündung undder Allergie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 368M. Kietzmann, W. Bäumer

13.1 Mediatoren und Wirkungsmechanismen . . . 36813.1.1 Prostaglandine, Thromboxan, Leukotriene . . . 36813.1.2 Histamin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37013.1.3 Hydroxytryptamin (Serotonin, 5-HT). . . . . . . . 37013.1.4 Bradykinin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37113.1.5 PAF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37113.1.6 Komplementsystem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37113.1.7 Radikale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37113.1.8 Cytokine, Chemokine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37213.2 Entzündungshemmende Pharmaka . . . . . . . 37213.2.1 Glucocorticoide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37213.2.2 NSAID. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37913.2.3 Antihistaminika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38713.3 Allergische Reaktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 390

14 Pharmakologie der Haut . . . . . . . . . . . . . 394M. Kietzmann

14.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39414.2 Aufbau der Haut . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39414.2.1 Die Hornschicht als Penetrationsbarriere . . . . 39514.3 Penetration und Resorption von

Arzneimitteln durch die Haut . . . . . . . . . . . . 39614.4 Galenische Formulierungen . . . . . . . . . . . . . . 39614.5 Wirkstoffgruppen und Wirkstoffe . . . . . . . . . 39614.5.1 Hautreinigungsmittel. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39714.5.2 Glucocorticoide zur externen Anwendung . . . 39714.5.3 Calcineurininhibitoren (Tacrolimus,

Pimecrolimus) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39914.5.4 Antihistaminika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39914.5.5 Janus-Kinase-Inhibitoren . . . . . . . . . . . . . . . . . 39914.5.6 Benzoylperoxid. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39914.5.7 Selendisulfid, Schwefel . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40014.5.8 Retinoide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40014.5.9 Salicylsäure, Harnstoff, Milchsäure, Ethylactat 40014.5.10 Methylsalicylat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 400

14.5.11 Campher, Thymol, Menthol. . . . . . . . . . . . . . . 40014.5.12 Schieferölsulfonate (Ammoniumbitumino-

sulfonat, Ichthyol) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40014.5.13 Teere (Steinkohlenteer, Holzteer) . . . . . . . . . . 40114.5.14 Polyvinylpyrrolidon-Jod . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40114.5.15 Lebertran, Zinkoxid, Dexpanthenol . . . . . . . . . 40114.5.16 Nachtkerzen- und Fischöl . . . . . . . . . . . . . . . . 401

15 Antibiotika und antibakteriellwirksame Chemotherapeutika . . . . . . . 402A. Richter, R. Scherkl

15.1 Einführung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40215.1.1 Begriffliche Einordnung . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40215.1.2 Einsatz von Antibiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40315.2 Allgemeine Charakteristika von Antibiotika

und Begriffsbestimmungen . . . . . . . . . . . . . . 40415.2.1 Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40415.2.2 Bedeutung der Pharmakokinetik für die

Wirksamkeit von Antibiotika . . . . . . . . . . . . . . 40915.3 Grundlagen der Antibiotika-Resistenzen. . . . 41015.4 Grundregeln der Antibiotikatherapie . . . . . . 41215.5 Wirkstoffklassen und Vertreter . . . . . . . . . . . 41315.5.1 β-Lactam-Antibiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41315.5.2 Aminoglykosid-Antibiotika . . . . . . . . . . . . . . . 42315.5.3 Tetracycline . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42615.5.4 Makrolid-Antibiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42715.5.5 Lincosamide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43115.5.6 Polypeptid-Antibiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43315.5.7 Fenicole (Amphenicole) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43415.5.8 Pleuromutilin-Gruppe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43515.5.9 Sulfonamide. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43615.5.10 Trimethoprim und Kombinationen von

Trimethoprim mit Sulfonamiden . . . . . . . . . . . 44115.5.11 Nitrofurane. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44215.5.12 Nitroimidazole . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44315.5.13 Chinolone (Gyrasehemmer). . . . . . . . . . . . . . . 44415.5.14 Weitere Antibiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 448

16 Antimykotika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 449M. Kietzmann, C. Rundfeldt

16.1 Allgemeines. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44916.1.1 Pilze als Krankheitsursache . . . . . . . . . . . . . . . 44916.1.2 Wirkweise von Antimykotika . . . . . . . . . . . . . . 45016.2 Wirkstoffgruppen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45016.2.1 Polyen-Antibiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45016.2.2 Azole (Imidazole, Triazole) . . . . . . . . . . . . . . . . 45216.2.3 Allylamine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45216.2.4 5-Flucytosin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45416.2.5 Griseofulvin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45416.2.6 Echinocandine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45516.2.7 Lokalantimykotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 455

17 Antiparasitika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 455A. Richter, S. Steuber

17.1 Antiprotozoika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45717.1.1 Protozoen als Krankheitsursache. . . . . . . . . . . 45717.1.2 Einteilung der Antiprotozoika . . . . . . . . . . . . . 45817.1.3 Mittel gegen Hämoprotozoen . . . . . . . . . . . . . 45917.1.4 Mittel gegen Darmprotozoen . . . . . . . . . . . . . 46417.2 Anthelminthika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 473


17.2.1 Mittel gegen Nematoden (Rundwürmer) . . . . 47417.2.2 Mittel gegen Cestoden (Bandwürmer) . . . . . . 48217.2.3 Mittel gegen Trematoden (Saugwürmer) . . . . 48417.3 Mittel gegen Ektoparasiten . . . . . . . . . . . . . . 48617.3.1 Pyrethrine und Pyrethroide . . . . . . . . . . . . . . . 48917.3.2 Natriumkanalblocker: Metaflumizon und

Indoxacarb . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49117.3.3 Organophosphate (Alkylphosphate) . . . . . . . . 49217.3.4 Carbamate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49517.3.5 Neonicotinoide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49517.3.6 Phenylpyrazole: Fipronil und Pyriprol . . . . . . . 49717.3.7 Isoxazoline: Fluralaner und Afoxolaner . . . . . . 49817.3.8 Triazapentadiene: Amitraz . . . . . . . . . . . . . . . . 49817.3.9 Spinosad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49917.3.10 Insektenwachstumsregulatoren . . . . . . . . . . . 50017.4 Makrolide als Endektozide . . . . . . . . . . . . . . . 50317.4.1 Avermectine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50617.4.2 Milbemycine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50817.5 Varroose der Bienen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50917.5.1 Behandlung der Varroose . . . . . . . . . . . . . . . . 51017.5.2 Organische Säuren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51017.5.3 Thymol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51217.5.4 Coumafos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51217.5.5 Flumethrin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 512

18 Desinfektionsmittel. . . . . . . . . . . . . . . . . . 513D. Fux, V. Sexl

18.1 Aldehyde (Alkanale) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51518.1.1 Formaldehyd (Methanal, HCHO) . . . . . . . . . . . 51518.1.2 Glutardialdehyd (Pentandial) . . . . . . . . . . . . . . 51718.2 Alkohole . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51718.2.1 Ethanol (C2H5OH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51718.2.2 Isopropanol und n-Propanol . . . . . . . . . . . . . . 51718.2.3 Propylenglykole . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51718.3 Chlorhexidin, Hexetidin . . . . . . . . . . . . . . . . . 51818.4 Detergenzien (Tenside) . . . . . . . . . . . . . . . . . 51818.4.1 Kationenaktive Substanzen . . . . . . . . . . . . . . . 51818.4.2 Amphotere Substanzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51818.5 Farbstoffe. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51818.5.1 Triphenylmethanabkömmlinge . . . . . . . . . . . . 51818.5.2 Acridinfarbstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51918.6 Halogene und halogenhaltige Verbindungen 51918.6.1 Chlor und Chlorverbindungen . . . . . . . . . . . . . 51918.6.2 Jod und Jodverbindungen . . . . . . . . . . . . . . . . 52018.7 Laugen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52018.7.1 Natriumhydroxid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52018.7.2 Kalziumhydroxid (Kalkmilch) . . . . . . . . . . . . . . 52118.8 Organische Säuren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52118.9 Oxidationsmittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52118.9.1 Ozon (O3) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52118.9.2 Wasserstoffperoxid (H2O2). . . . . . . . . . . . . . . . 52218.9.3 Kaliumpermanganat (KMnO4) . . . . . . . . . . . . . 52218.9.4 Peressigsäure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52218.10 Phenolderivate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52318.10.1 Alkylphenole . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52318.10.2 Diphenylderivate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52318.11 Schwermetallverbindungen . . . . . . . . . . . . . . 52418.12 Anwendung von Desinfektionsmitteln bei

Lebensmittel liefernden Tieren . . . . . . . . . . . 52418.13 Entsorgung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 524

19 Antineoplastika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 525A. Rex, M. Hamann

19.1 Ursachen der Karzinomentstehung . . . . . . . . 52519.2 Allgemeine Therapieprinzipien . . . . . . . . . . . 52519.2.1 Wirkmechanismen von Zytostatika . . . . . . . . . 52619.2.2 Allgemeine unerwünschte Arzneimittel-

wirkungen von Zytostatika . . . . . . . . . . . . . . . 52819.3 Pharmaka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52919.3.1 Alkylierende Substanzen . . . . . . . . . . . . . . . . . 52919.3.2 Platinverbindungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53319.3.3 Antimetabolite. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53419.3.4 Antineoplastische Antibiotika . . . . . . . . . . . . . 53819.3.5 L-Asparaginase. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54019.3.6 Vincaalkaloide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54119.3.7 Taxane . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54119.3.8 Topoisomerase-Hemmer . . . . . . . . . . . . . . . . . 54319.3.9 Hormone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54419.3.10 Neuere Ansätze der antineoplastischen

Pharmakotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 545

20 Immunpharmaka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 547W. Bäumer

20.1 Immunbiologische Grundlagen . . . . . . . . . . . 54720.2 Immunstimulanzien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55120.2.1 Rekombinante Cytokine. . . . . . . . . . . . . . . . . . 55120.2.2 Paraimmunitätsinducer . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55220.2.3 Synthetische Verbindungen. . . . . . . . . . . . . . . 55220.3 Immunsuppressiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55320.3.1 Corticosteroide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55420.3.2 Antimetaboliten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55420.3.3 Alkylierende Substanzen . . . . . . . . . . . . . . . . . 55520.3.4 Calcineurininhibitoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55520.3.5 Janus-Kinase-Inhibitoren . . . . . . . . . . . . . . . . . 55720.3.6 Modulatoren des Sphingosin-1-Phosphat-

Rezeptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55720.3.7 Neue Entwicklungen von Biologika . . . . . . . . . 558

21 Vitamine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 559W. Honscha

21.1 Fettlösliche Vitamine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56021.1.1 Vitamin A, Carotine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56021.1.2 Vitamin D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56421.1.3 Vitamin E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56721.1.4 Vitamin K . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56921.2 Wasserlösliche Vitamine. . . . . . . . . . . . . . . . . 57021.2.1 Vitamine der B-Gruppe . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57021.2.2 Vitamin C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 574

Toxikologie

22 Toxikologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 578H. Nägeli

22.1 Einführung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57822.2 Beschreibung toxischer Wirkungen. . . . . . . . 57822.3 Toxikodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57922.3.1 Mechanismen toxischer Wirkungen . . . . . . . . 57922.3.2 Zelltod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 580


22.3.3 Karzinogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58122.3.4 Teratogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58222.4 Modulierende Prozesse . . . . . . . . . . . . . . . . . 58222.4.1 Toxikokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58322.4.2 Metabolische Aktivierung . . . . . . . . . . . . . . . . 58322.4.3 Antioxidative Schutzsysteme. . . . . . . . . . . . . . 58322.4.4 DNA-Reparatur und Regulation des Zellzyklus 58422.5 Die Arbeitsmethoden der Toxikologie . . . . . . 58522.5.1 Toxizitätsprüfungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58622.5.2 Mutagenese und Karzinogenese . . . . . . . . . . . 58622.5.3 Reproduktionstoxizität . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58722.5.4 Arzneimittelsicherheit durch Pharmako-

vigilanz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58722.5.5 Rückstandstoxikologische Beurteilung . . . . . . 58722.6 Management von Vergiftungen . . . . . . . . . . 58822.6.1 Diagnostische Richtlinien. . . . . . . . . . . . . . . . . 58822.6.2 Therapeutische Richtlinien . . . . . . . . . . . . . . . 58922.7 Vergiftungen mit Insektiziden und

Akariziden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59322.7.1 Amitraz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59322.7.2 Makrozyklische Laktone. . . . . . . . . . . . . . . . . . 59422.7.3 Carbamate und Organophosphate . . . . . . . . . 59422.7.4 Chlorierte zyklische Kohlenwasserstoffe . . . . . 59522.7.5 Nikotin und Neonicotinoide. . . . . . . . . . . . . . . 59622.7.6 Pyrethroide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59622.8 Vergiftungen mit Rodentiziden . . . . . . . . . . . 59722.8.1 Bromethalin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59722.8.2 α-Chloralose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59822.8.3 Cumarinderivate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59822.8.4 Scillirosid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59922.8.5 Strychnin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59922.8.6 Thallium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60022.9 Vergiftungen mit Mollusciziden. . . . . . . . . . . 60022.9.1 Metaldehyd . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60022.9.2 Methiocarb. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60122.9.3 Eisenphosphat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60122.10 Vergiftungen mit Herbiziden . . . . . . . . . . . . . 60122.10.1 Chlorate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60122.10.2 Dinitrophenole. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60222.10.3 Dipyridiumverbindungen. . . . . . . . . . . . . . . . . 60222.10.4 Phenoxycarbonsäuren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60222.11 Vergiftungen mit Fungiziden . . . . . . . . . . . . . 60222.12 Fütterungsbedingte Schadensfälle . . . . . . . . 60322.12.1 Botulinustoxin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60322.12.2 Giftpflanzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60422.12.3 Harnstoff . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60622.12.4 Ionophore . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60622.12.5 Kochsalz (Natriumchlorid) . . . . . . . . . . . . . . . . 60722.12.6 Kupfer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60722.12.7 Quecksilber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60722.12.8 Schimmelpilztoxine (Mykotoxine) . . . . . . . . . . 60822.12.9 Schokolade (Theobromin) . . . . . . . . . . . . . . . . 60922.12.10 Vitamin D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60922.12.11 Xylitol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61022.13 Vergiftungen mit Düngemitteln . . . . . . . . . . 610

22.13.1 Nitrat/Nitrit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61022.13.2 Phosphate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61122.14 Vergiftungen mit Übergangs- und

Schwermetallen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61122.14.1 Arsen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61122.14.2 Blei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61122.14.3 Cadmium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61222.14.4 Chrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61322.14.5 Eisen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61322.14.6 Kupfer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61322.14.7 Quecksilber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61322.14.8 Thallium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61322.14.9 Zink . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61422.15 Vergiftungen mit technisch-industriellen

Stoffen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61422.15.1 Cyanverbindungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61422.15.2 Frostschutzmittel (vor allem Ethylenglykol) . . 61422.15.3 Mineralöldestillate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61522.15.4 Dioxine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61522.16 Vergiftungen mit Gasen . . . . . . . . . . . . . . . . . 61622.16.1 Kohlenmonoxid (CO) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61622.16.2 Kohlendioxid (CO2) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61622.16.3 Schwefelwasserstoff (H2S) . . . . . . . . . . . . . . . . 61622.17 Giftige Tiere. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61722.17.1 Amphibien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61722.17.2 Giftschlangen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61722.17.3 Insekten und Spinnentiere. . . . . . . . . . . . . . . . 617

Besondere Therapierichtungen

23 Homöopathie und Phytotherapie inder Veterinärmedizin . . . . . . . . . . . . . . . . 619A. Richter, W. Löscher

23.1 Einführung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61923.2 Homöopathie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61923.2.1 Definitionen und Abgrenzungen der

Homöopathie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62023.2.2 Die Prinzipien der Homöopathie . . . . . . . . . . . 62023.2.3 Die häufigsten Anwendungsgebiete für

Homöopathika in der Veterinärmedizin . . . . . 62323.2.4 Die wichtigsten Veterinärhomöopathika. . . . . 62323.2.5 Erklärungsmöglichkeiten für die Wirkung von

Homöopathika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62423.2.6 Pharmakologisch/toxikologische Bewertung

von Homöopathika und homöopathischenPrinzipien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 624

23.3 Phytotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62523.3.1 Definition von Phytotherapeutika . . . . . . . . . . 62623.3.2 Stand in der Tiermedizin . . . . . . . . . . . . . . . . . 62723.3.3 Anwendungsgebiete und Grenzen des

Einsatzes von Phytotherapeutika. . . . . . . . . . . 628

Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 630


Anschriften

Herausgeber

Univ.-Prof. Dr. med. vet. Wolfgang LöscherStiftung Tierärztliche Hochschule HannoverInstitut für Pharmakologie, Toxikologie und PharmazieBünteweg 1730559 HannoverDeutschland

Univ.-Prof. Dr. med. vet. Angelika RichterUniversität LeipzigVeterinärmedizinische FakultätInstitut für Pharmakologie, Pharmazie und ToxikologieAn den Tierkliniken 1504103 LeipzigDeutschland

Autoren

Prof. Dr. med. vet. Getu AbrahamUniversität LeipzigVeterinärmedizinische FakultätInstitut für Pharmakologie, Pharmazie und ToxikologieAn den Tierkliniken 1504103 LeipzigDeutschland

Univ.-Prof. Dr. med. vet. Hermann AmmerLudwig-Maximillians-Universität MünchenTierärztliche FakultätInstitut für Pharmakologie und ToxikologieKöniginstr. 1680539 MünchenDeutschland

Prof. Dr. med. vet. Marion BankstahlStiftung Tierärztliche Hochschule HannoverInstitut für Pharmakologie, Toxikologie und PharmazieBünteweg 1730559 HannoverDeutschland

Prof. Dr. med. vet. Wolfgang BäumerNorth Carolina State UniversityCollege of Veterinary MedicineDepartment of Molecular Biomedical Sciences1060 William Moore Drive27607 Raleigh, NCU.S.A.

Prof. Dr. rer. nat. Ulrich EbertBoehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KGBirkendorfer Str. 6588400 BiberachDeutschland

Univ.-Prof. Dr. med. Heidrun FinkFreie Universität BerlinFachbereich VeterinärmedizinInstitut für Pharmakologie und ToxikologieKoserstr. 2014195 BerlinDeutschland

Prof. Dr. med. vet. (emer.) Hans-Hasso FreyZiegeleiweg 1623730 Neustadt/HolsteinDeutschland

Prof. Dr. med. vet. Daniela FuxVeterinärmedizinische Universität WienAbteilung für Klinische PharmakologieVeterinärplatz 11210 WienÖsterreich

Prof. Dr. rer. nat. Manuela GernertStiftung Tierärztliche Hochschule HannoverInstitut für Pharmakologie, Toxikologie und PharmazieBünteweg 1730559 HannoverDeutschland

Univ.-Prof. Dr. oec. troph. Joachim GeyerJustus-Liebig-Universität GießenFachbereich VeterinärmedizinInstitut für Pharmakologie und ToxikologieSchubertstraße 8135392 GießenDeutschland

Univ.-Prof. Dr. med. vet. Melanie HamannJustus-Liebig-Universität GießenFachbereich VeterinärmedizinInstitut für Pharmakologie und ToxikologieSchubertstraße 8135392 GießenDeutschland

Prof. Dr. med. vet. Andreas W. HerlingJustus-Liebig-Universität GießenFachbereich VeterinärmedizinInstitut für Pharmakologie und ToxikologieSchubertstraße 8135392 GießenDeutschland

Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Walther HonschaUniversität LeipzigVeterinärmedizinische FakultätInstitut für Pharmakologie, Pharmazie und ToxikologieAn den Tierkliniken 1504103 LeipzigDeutschland

Anschriften 15

Univ.-Prof. Dr. med. vet. Manfred KietzmannStiftung Tierärztliche Hochschule HannoverInstitut für Pharmakologie, Toxikologie und PharmazieBünteweg 1730559 HannoverDeutschland

Dr. med. vet. Alan Kovacevic,Dipl. ECVIM-CA/cardiologyUniversität BernVetsuisse-FakultätDept. für klinische VeterinärmedizinLänggassstrasse 12827607 BernSchweiz

Univ.-Prof. Dr. med. vet. Thomas A. LutzUniversität ZürichVetsuisse-FakultätInstitut für VeterinärphysiologieWinterthurerstrasse 2608057 ZürichSchweiz

Univ.-Prof. Dr. med. vet. MeikeMevissenUniversität BernVetsuisse-FakultätVeterinär-Pharmakologie und ToxikologieLänggassstr. 1243012 BernSchweiz

Univ.-Prof. Dr. med. vet. Hanspeter NägeliUniversität ZürichVetsuisse-FakultätInstitut für Veterinärpharmakologie und -toxikologieWinterthurerstrasse 2608057 ZürichSchweiz

Univ.-Prof. Dr. med. vet. Heidrun PotschkaLudwig-Maximilians-Universität MünchenLehrstuhl für Pharmakologie, Toxikologie und PharmazieKöniginstr. 1680539 MünchenDeutschland

PD Dr. med. vet. André RexCharité - Universitätsmedizin BerlinUniversitätsklinik für NeurologieAbt. Experimentelle NeurologieCharitéplatz 110117 BerlinDeutschland

PD Dr. med. vet. Chris RundfeldtDrug Consulting NetworkMelanchthonstr. 1101640 CoswigDeutschland

PD Dr. med. vet. Rudolf ScherklFreie Universität BerlinFachbereich VeterinärmedizinAttilastr. 15012105 BerlinDeutschland

Univ.-Prof. Dr. med. Veronika SexlVeterinärmedizinische Universität WienInstitut für Pharmakologie und ToxikologieVeterinärplatz 11210 WienÖsterreich

Dr. med. vet. Stephan Steuber,Dipl. EVPCBundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittel-sicherheit (BVL)Federal Office for Consumer Protection and FoodSafety Referat 303Mauerstr. 39-4210117 BerlinDeutschland

Prof. Dr. rer. nat. Jörg-Peter VoigtUniversity of NottinghamSchool of Veterinary Medicine and ScienceCollege RoadLE12 5RD LoughboroughGroßbritannien

16 Anschriften

Autorenvorstellung

HerausgeberUniv.-Prof. Dr. med. vet. Wolfgang LöscherWolfgang Löscher ist Professor and Direktor des Instituts für Pharmakologie, Toxikologie und Pharmazie der Tierärzt-lichen Hochschule Hannover sowie Sprecher des Zentrums für Systemische Neurowissenschaften (ZSN) in Hannover. Lö-scher studierte an der Freien Universität (FU) Berlin Veterinärmedizin. Er promovierte 1975 mit einer pharmakologischenArbeit und verbrachte seine Postdoc-Zeit im pharmakologischen Institut des Fachbereichs Veterinärmedizin der FU Berlin,einer pharmazeutischen Firma (Leo) in Dänemark und den National Institutes of Health (NIH) der USA. Löscher habilitier-te sich 1981 für Pharmakologie an der FU Berlin, wurde 1985 zum außerplanmäßigen Professor ernannt, und ging 1986zur Firma Schering in Berlin. 1987 wurde er zum Universitätsprofessor (C 4) und Leiter des Instituts für Pharmakologie,Toxikologie und Pharmazie der Tierärztlichen Hochschule Hannover berufen. Löscher’s Forschungsschwerpunkt liegt imBereich der Epilepsieforschung. Löscher hat über 450 Originalarbeiten und zahlreiche Übersichtsarbeiten publiziert. Er istAutor bzw. Herausgeber mehrerer Lehrbücher, Mitgründer und langjähriger Herausgeber der Zeitschrift „Epilepsy Re-search“, sowie Mitglied der Editorial Boards bzw. Gutachter für mehr als 40 Zeitschriften. Er hat für seine Forschung zahl-reiche internationale Preise erhalten und ist Mitglied in 12 nationalen und internationalen Wissenschaftsgesellschaften.

Univ.-Prof. Dr. med. vet. Angelika RichterAngelika Richter ist Professorin und Direktorin des Instituts für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie der Veterinär-medizinischen Fakultät, Universität Leipzig. Nach einer pharmazeutischen Ausbildung studierte sie an der Freien Univer-sität (FU) Berlin Veterinärmedizin und war als Tierärztin von 1989–2002 am Institut für Pharmakologie, Toxikologie undPharmazie der Tierärztlichen Hochschule Hannover tätig. Sie promovierte 1990 und habilitierte sich 1998 für Pharmako-logie und Toxikologie. Von 2002–2012 war Angelika Richter als Professorin (C 3) am pharmakologischen Institut, FB Vete-rinärmedizin der FU Berlin tätig. Seit April 2012 leitet sie das Leipziger Institut (W3). Ihre Forschungsschwerpunkte liegenim Bereich der Neuropharmakologie, in dem sie für wissenschaftliche Arbeiten auf dem Gebiet der BewegungsstörungenForschungspreise erhielt. Ein weiterer Arbeitsschwerpunkt liegt in der klinischen Pharmakologie. Angelika Richter ist Au-torin von rund 150 Publikationen in Zeitschriften sowie von vielen Kapiteln in Fachbüchern, außerdem wissenschaftlicheBeirätin für verschiedene Fachzeitschriften sowie als Sachverständige für pharmakologische und arzneimittelrechtlicheFragestellungen in einigen Ausschüssen tätig.

Autorenvorstellung 17

Allgemeine Pharmakologie

1 Allgemeine Pharmakologie

H. Fink, H.-H. Frey

1.1 Grundbegriffe

DEFINITION Die Pharmakologie befasst sich mit denWechselwirkungen zwischen Pharmakon und Organismusund ist die Lehre von den biologischen Wirkungen derPharmaka. Als Pharmaka werden wertneutral Stoffe be-zeichnet, die in einer bestimmten Dosierung eine Wirkungauf ein biologisches System ausüben. Pharmaka könnenkörpereigene oder körperfremde Stoffe sein. Die biologi-sche Wirkung, die ausgelöst wird, hängt wiederum von derWirkungsqualität und der Wirkstärke des jeweiligen Phar-makons ab.

Bewerten wir die durch Pharmaka induzierten Wirkungenund sind sie von Vorteil für Mensch und Tier, so bezeich-nen wir die Wirkstoffe als Arzneimittel. Arzneimittel wer-den zur Behandlung, Diagnostik und Prophylaxe vonKrankheiten bzw. zur Beeinflussung von Körperfunktioneneingesetzt.

Haben Pharmaka schädliche Wirkungen auf den Orga-nismus, so benutzen wir die Begriffe Schadstoff oder Gift(Toxin). Gegenstand der Toxikologie sind die Mechanismender Toxizität. Die Toxikologie beschäftigt sich somit auchmit den unerwünschten Wirkungen von Arzneimittelnund dabei speziell mit der Vermeidung, Erkennung undTherapie dieser Wirkungen. Aufgabe der regulatorischenToxikologie ist es, durch Befundbewertung Risiken vonWirkstoffen, insbesondere Arzneimitteln, abzuschätzen.

Als pharmakologische Wirkung wird nicht nur eineWechselwirkung zwischen Substanz und körpereigenenZellen angesehen, sondern auch eine Wirkung zwischenSubstanz und anderen im Körper befindlichen Organis-men, z. B. Bakterien, Pilzen und Parasiten.

Die Pharmakodynamik beschreibt nicht nur, wie einArzneimittel auf den Organismus wirkt (Qualität der Wir-kung), sondern sucht nach dem Wirkungsmechanismus.Die Pharmakokinetik hat zum Ziel, im Zeitverlauf diequantitative Interaktion von Arzneistoffen und Organis-mus aufzuklären.

Die allgemeine Pharmakologie leitet aus Gemeinsam-keiten der Wirkungen verschiedener Pharmaka generellgeltende Gesetzmäßigkeiten und Grundregeln für die Wir-kungen auf den Organismus ab. Die allgemeine Pharmako-logie bemüht sich auch, für Gruppen von Arzneimitteln ge-meinsame Mechanismen der Wirkung zu finden. Das Fin-den allgemeiner Prinzipien und Grundregeln trifft auch fürdie Toxikologie zu, die als integraler Bestandteil der Phar-makologie im Hinblick auf die Untersuchung von Arznei-mitteln aufgefasst werden kann.

Die spezielle Pharmakologie betrachtet umfassend dieWirkungen der einzelnen Arzneimittel. Die klinische Phar-makologie untersucht die Bedingungen für die Anwendungvon Arzneimitteln an Tier und Mensch und erbringt in kli-nischen Prüfungen den Nachweis für Wirksamkeit und Un-bedenklichkeit entsprechend den gesetzlichen Grundlagen.

Der zukünftige Tierarzt benötigt die pharmakologi-schen Grundkenntnisse für eine rationale Arzneimittel-therapie. Von großer Bedeutung sind für ihn Kenntnisseder allgemeinen Pharmakologie. Damit kann er auch demraschen Zuwachs an Wissen folgen und neue Entwicklun-gen auf dem Arzneimittelsektor bewerten. Das Verständnisdieser allgemein gültigen Prinzipien ist eine Voraussetzungfür ein effektives Studium der speziellen Pharmakologie.So kann vermieden werden, dass eine kaum überschauba-re Ansammlung von Fakten auswendig gelernt werdenmuss, sondern verbindende Gesichtspunkte können er-kannt und Wirkungen und unerwünschte Wirkungen vonArzneimittelgruppen zusammengefasst werden.

1.2 Wirkorte der Pharmaka

DEFINITION Primäre Orte der Wirkung eines Pharma-kons, auch Zielstrukturen oder Targets genannt, sind zu-meist komplexe Proteinstrukturen, die eingeteilt werden in:– pharmakologische Rezeptoren– Ionenkanäle– Carrier-Moleküle/Transporter– Enzyme

19

Allg

.Pha

rmak

olog

ie

Wenn ein Pharmakon an diesen Zielstrukturen angreift,löst es eine spezifische Wirkung aus, die abhängig von derStruktur des Wirkstoffs und der verabreichten Dosis ist.Von Wirkstoffen mit unterschiedlichen chemischen Struk-turen, aber mit einem gemeinsamen Angriff an demselbenWirkort lässt sich oft eine pharmakophore Gruppe identi-fizieren.

„Unspezifische“ Wirkungen, d. h. Wirkungen ohne Be-teiligung der o. a. Zielstrukturen, werden über die physiko-chemischen Eigenschaften eines Stoffes, wie z. B. das Was-serbindungsvermögen oder den Säurecharakter, ausgelöst.Als Beispiele sind osmotische Diuretika, Laxanzien undDesinfektionsmittel zu nennen. Auch die Wirkung vonChelatbildnern, die zur Behandlung von Schwermetallver-giftungen eingesetzt werden, beruht auf einer Reaktion,bei der mehrere Bindungsstellen des Chelatbildners einKoordinationszentrum, in diesem Falle das Schwermetalli-on, komplexieren.

1.2.1 Pharmakologischer Rezeptor

DEFINITION Als Rezeptor wird in der Pharmakologieeine komplexe Molekülstruktur (Makromolekül), in der Re-gel ein Protein, bezeichnet, an das endogene Liganden, wieTransmitter oder Hormon, binden und das physiologischeFunktionen ausübt, diese moduliert oder einen bestimm-ten Zustand aufrecht erhält.

Rezeptoren stellen spezifische Bindungsstellen dar, die inder Lage sind, neben den natürlich vorkommenden Ligan-den Pharmaka zu erkennen und sie zu binden. Der Rezep-tor wird durch die Bindung des Pharmakons aktiviert unddabei meist in seiner Konformation verändert. Die Ant-wort der Effektorzelle ist die Auslösung einer Signalkaska-de, die mit der Signalübertragung in eine Zelle oder zwi-schen Kompartimenten innerhalb einer Zelle beginnt.

Die Effektuierung läuft über eine Kette sehr verschiede-ner Einzelmechanismen, an denen in unterschiedlicherZahl und Vielfalt Signaltransduktionsmechanismen, einge-schlossen die verschiedenen Second-Messenger-Systeme,beteiligt sind.

Am Ende der Kaskade steht ein biologischer Effekt, derauch ein therapeutischer sein kann.

Rezeptoren finden wir mit einer spezifischen Organver-teilung an drei unterschiedlichen Stellen:▪ in der Plasmamembran (z. B. Rezeptoren für Neurotrans-

mitter, Trophine, Wachstumsfaktoren, Zytokine, andereImmunmediatoren, zirkulierende Hormone; Abb. 1.1)

▪ an Membranorganellen (z. B. Rezeptoren, bei denen dieFreisetzung von Kalziumionen aus intrazellulären Spei-chern am Signaltransduktionsprozess beteiligt ist)

▪ im Zytosol oder Zellkern (z. B. Rezeptoren, die zur Super-familie der Ligand-regulierten Transkriptionsfaktorengehören, wie Rezeptoren für Steroidhormone)

Die Selektivität für Pharmakon und Rezeptor ist einewechselseitige. Es gibt Pharmaka, die nur an eine Art vonRezeptoren (z. B. β-Adrenozeptoren) bzw. einen Subtyp(z. B. β2-Adrenozeptoren) oder an eine durch alternatives

Splicing hervorgegangene Splice-Variante (Isoform) bin-den. Umgekehrt gibt es Rezeptoren, die nur eine ganz be-stimmte Art von Pharmaka binden, z. B. nur ein Enantio-mer des Arzneistoffes. Die Selektivität ist meist nicht abso-lut, und die Pharmaka binden oft in höherer Dosierung anmehrere Rezeptortypen bzw. Subtypen.

Das Wissen über Rezeptoren trägt dazu bei, neue Arz-neimittel zu entwickeln, da jeder Rezeptorsubtyp die Ziel-struktur für ein neues Arzneimittel mit einer hochspezi-fischen Wirkung bzw. weniger unerwünschten Wirkungendarstellen kann.

Die Bezeichnung und die Einteilung von Rezeptorenwurden nach den endogenen Liganden vorgenommen, z. B.Serotonin-Rezeptoren, Dopamin-Rezeptoren. Das Nomen-klatur-Komitee der International Union of Pharmacologyhat ein alphanumerisches Klassifikationssystem für Rezep-toren (IUPHAR Receptor Code) erarbeitet. Die Rezeptor-familien werden zum einen in „Strukturklassen“ und zumanderen auch nach den „Trivialnamen“ in Familien (z. B.Serotonin-Rezeptor, Dopamin-Rezeptor) eingeteilt undweiter in Subklassen bzw. Subtypen untergliedert.

Die Klassifikation von Rezeptoren nach „Strukturklas-sen“ erfolgt nach strukturellen (Aminosäuresequenz),funktionellen (ausgelöster biologischer Effekt nach Akti-vierung) und operationalen (Affinität, Signaltransduktion)Gesichtspunkten.

Es werden vier große Strukturklassen von Rezeptorenunterschieden (Abb. 1.2):1. Ionenkanal-Rezeptoren2. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (7 Transmembran-Do-

mänen, Abb. 1.3)

5–HT 5–HT

extrazellulär

Zytosol

β

α α

γ δ

K+

K+

Abb. 1.1 Schematische Darstellung der Struktur eines Serotonin-Rezeptors (5-HT3-Rezeptor).

20 1 Allg. Pharmakologie

3. Enzym-assoziierte Rezeptoren (eine Transmembran-Do-mäne)

4. Rezeptoren, die Regulatoren der Transkription sindDas Problem bei der Klassifizierung besteht darin, dassMitglieder einer Familie verschiedenen Strukturklassenangehören können. So sind in der Familie der Serotonin-Rezeptoren G-Protein-gekoppelte Rezeptoren und ein Io-nenkanal-Rezeptor vereint.

█ Ionenkanal-Rezeptoren

Ligand-gesteuerte Ionenkanäle (auch ionotrope Rezepto-ren genannt) bestehen aus Untereinheiten (4 oder 5), dieeinen Ionenkanal bilden und Bindungsstellen für Ligandenbesitzen. Der Ligand löst direkt, d. h. ohne Vermittlung vonSecond-Messenger-Systemen, eine Konformationsände-rung an der Bindungsstelle und damit am Ionenkanal aus.Im Ergebnis ist die Ionenpermeabilität verändert. DieserEffekt tritt sehr schnell – innerhalb von Millisekunden –

ein.Beispiele für diesen Rezeptortyp sind der Nikotin-Re-

zeptor, der NMDA-Rezeptor, der GABAA-Rezeptor und der

Serotonin3(5-HT3)-Rezeptor. Eine Besonderheit dieser Li-gand-gesteuerten Ionenkanäle ist das Phänomen derschnellen Desensibilisierung durch Dauerstimulation.

Einige dieser Ionenkanäle werden von der intrazellulä-ren Seite her durch Liganden wie Arachidonsäure oder ATPgesteuert.

█ G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

Gemeinsames molekulares Strukturmerkmal der Familiender G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (auch metabotropeRezeptoren genannt) ist eine Polypeptidkette (bis 1100Aminosäuren), die 7 transmembranöse Schleifen bildet (α-Helices), deren Aminoterminus extrazellulär und derenCarboxyterminus intrazellulär liegen.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren besitzen eine extra-zelluläre oder transmembranöse Bindungsdomäne für ei-nen Liganden. Die Rezeptoren koppeln intrazellulär an G-Proteine (Guaninnukleotid-bindende Proteine), die dieRolle eines molekularen Schalters spielen, indem sie zwi-schen einem „An“-Zustand, bei dem sie Guanintriphosphatbinden, und einem „Aus“-Zustand, bei dem sie Guanindi-phosphat binden, wechseln können. Nur im „An“-Zustandsind zwei variable Regionen so positioniert, dass sie mit Ef-fektoren interagieren können. Die verschiedenen G-Protei-ne werden nach Strukturmerkmalen, mit denen wiederumbestimmte Funktionen verknüpft sind, unterschieden.

Über die Aktivierung von G-Proteinen wird die Aktivi-tät von Effektoren reguliert, z. B. von Adenylatcyclasen(neu: Adenylylcyclasen), Phospholipasen und auch Ionen-kanälen. Die Wirkung eines Pharmakons an diesem Rezep-tortyp setzt innerhalb von Sekunden bis Minuten ein.

Viele Effektoren können bestimmte Second Messengersynthetisieren. Die häufigsten Second Messenger sind zy-klisches Adenosinmonophosphat (cAMP), Diacylglycerol(DAG), Inositol(1,4,5)triphosphat (IP3). Auch Kalzium istein Signalmolekül.

Der Pool an G-Proteinen einer Zelle kann frei in derMembran diffundieren und mit verschiedenen Rezeptorenund Effektoren interagieren. Ein aktivierter Rezeptor kannnacheinander mehrere G-Proteine aktivieren, sodass aufdieser Ebene auch ein Verstärkungsfaktor existiert.

Die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren werden in Un-terklassen eingeteilt:▪ Rhodopsin-Unterklasse

– größte Unterklasse, zu der die Rezeptoren für diemeisten aminergen Transmitter, für viele Neuropepti-de, Purine, Cannabinoide etc. gehören

R R

a

c

b

G

R G PIP2

IP3 DAG

Ca2+ Proteinkinase

Proteinphosphorylierung

Wirkung

RG

Adenylatcyclase

d cAMP

Proteinkinase A

Wirkung Proteinphosphorylierung

Abb. 1.2 Beispiele von Rezeptoren ohne und mit Second-Messen-ger-Systemen:a) an den Ionenkanal gekoppelter Rezeptor, z. B. GABAA-Rezeptorb) der Ionenkanal wird über ein G-Protein aktiviert, z. B. α2-Rezeptorc) G-Protein-vermittelte Aktivierung von Phospholipase mit ver-mehrter Bildung von IP3 und DAG, z. B. α1-Rezeptord) G-Protein-vermittelte Aktivierung der Adenylatcyclase mitvermehrter Bildung von cAMP, z. B. β-Rezeptor

N

C

Abb. 1.3 Schematischer Aufbau von Rezeptoren mit 7 transmem-branösen Domänen; N =N-terminales Ende, C =C-terminales Ende.

1.2 Wirkorte der Pharmaka 21

Allg

.Pha

rmak

olog

ie

– Beispiele: Dopamin-Rezeptoren, die meisten Seroto-nin-Rezeptoren, Opiat-Rezeptoren, Adrenozeptoren,viele Peptidrezeptoren, Muskarin-Rezeptor

▪ Sekretin/Glukagon-Unterklasse– Rezeptoren für Peptidhormone

▪metabotrope Glutamat-Rezeptor-/GABAB-/Kalzium-Sen-sor-Unterklasse– z. B. metabotroper Glutamat-Rezeptor, GABAB-Rezep-

tor

█ Enzym-assoziierte Rezeptoren

Die Enzym-assoziierten Rezeptoren sind ebenfalls Mem-branrezeptoren und vermitteln die Wirkung von vielenProtein-Überträgerstoffen, z. B. Wachstumsfaktoren, Zyto-kinen, Leptin, auf die Proteintranskription. Die Rezeptorensind große Proteine mit einer Kettenlänge bis zu 1000Aminosäuren, die eine die Membran überspannende Helixund eine größere extrazelluläre Ligand-Bindungsstelle be-sitzen. Die Funktion der Rezeptoren ist die Kontrolle undRegulation von Zellteilung, Wachstum, Differenzierung,Apoptose, Reparaturmechanismen, Entzündung und Im-munantworten.

Die Wirkung von Pharmaka tritt innerhalb von Minutenbis Stunden ein.

Es werden unterschieden:▪ Rezeptoren mit intrinsischer Tyrosinkinaseaktivität

– Tyrosinkinase ist im intrazellulären Abschnitt einge-baut

– z. B. Insulinrezeptor und die Rezeptoren für mehrereNeurotrophine und EGF (epidermal growth factor)

▪ Rezeptoren, die mit extrinsischer Tyrosinkinase assozi-iert sind– Kinase bindet am Rezeptor– z. B. Rezeptor für IL-1 (Interleukin-1), Rezeptor für

GDNF (glial cell derived neurotrophic growth factor)▪ Serin-/Threoninkinasen

– z. B. Rezeptor für TGF-β (transforming growth factor β)▪ Guanylatcyclase-gekoppelte Rezeptoren

– z. B. ANF (Atrialer Natriuretischer Faktor)Im Prozess der Signaltransduktion des Tyrosinkinase-Re-zeptors erfolgt nach einer Dimerisierung des Rezeptorsdurch die aktivierten Tyrosinkinasen eine Autophosphory-lierung der Tyrosinreste, die dann wieder intrazelluläreSH2-Domänen-Proteine (eine Proteindomäne, die ca. 100Aminosäuren lang ist und insbesondere Peptide mit phos-phoryliertem Tyrosin erkennt) binden. Die so rekrutiertenProteine besitzen z. T. selbst enzymatische Aktivität undkönnen auch andere Proteine phosphorylieren, die wiede-rum in Wechselwirkung mit Teilen des G-Proteinsystemstreten. Über Weiterleitungskaskaden kann so ein Signalverstärkt werden, da ein aktiviertes Protein wiederummehrere Proteine der nächsten Ebene des Signalweges ak-tiviert.

█ Familie der intrazellulären Rezeptoren

Die Klasse der intrazellulären oder sog. nuklearen Rezep-toren (auch bezeichnet als Ligand-gesteuerte Transkripti-onsfaktoren oder Rezeptoren, die Regulatoren der Tran-

skription sind) umfasst 48 lösliche Rezeptoren, die im Zy-toplasma oder im Zellkern vorkommen und auf Hormoneoder Lipide ansprechen und die Gen-Transkription beein-flussen. Ihre Funktion liegt in der Regulation endokrinerProzesse und des Metabolismus. Die Wirkung tritt nachStunden bis Tagen ein.

Es werden unterschieden:▪ Rezeptoren, die Homodimere bilden und zum Zellkern

wandern– v. a. im endokrinen System zu finden– wichtigste Vertreter: Rezeptoren für Steroidhormone

▪ Kernrezeptoren– v. a. an der Übertragung endokriner Signale beteiligt– z. B. Rezeptoren für die Schilddrüsenhormone

▪ Kernrezeptoren, die Heterodimere mit dem Retinoid-X-Rezeptor bilden– Liganden sind meist Lipide, z. B. Retinolderivate– hierzu gehört auch der Peroxysomen-Proliferator-ak-

tivierte Rezeptor (PPAR)Zu dieser Gruppe der intrazellulären Rezeptoren zählenauch diejenigen für den Mediator NO, der wiederum diezytosolische Guanylatcyclase aktiviert und dessen Wirkun-gen nach Sekunden bis Minuten eintreten.

1.2.2 Second-Messenger-Systeme imZytoplasma

Nach Bindung eines Agonisten am Rezeptor und Bildungdes Pharmakon-Rezeptor-Komplexes können Signalkaska-den in Gang gesetzt werden (Abb. 1.2, Tab. 1.1), wobei derFirst Messenger, d. h. der endogene Ligand bzw. der Ago-nist, die Produktion oder Mobilisation der Second Messen-ger fördert. Die komplexe Interaktion der Second-Messen-

Tab. 1.1 Beispiele für Second-Messenger-Systeme in Verbindungmit Rezeptoren.

Rezeptor Second Messenger

Acetylcholin(ACh)-Rezeptoren

M1 G-Protein IP3, DAG

M2 G-Protein cAMP ↓

nikotinergerACh-Rezeptor

direkt an Ionenkanal gekoppelt

Adrenozeptoren

α1 G-Protein IP3, DAG

α2 G-Protein cAMP ↓,Ca-Einstrom ↓

β1, β2 G-Protein cAMP ↑

Dopamin-Rezeptoren

D1 G-Protein cAMP ↑

D2 G-Protein cAMP ± oder ↓

Histamin-Rezeptoren

H1 G-Protein IP3, DAG

H2 G-Protein cAMP ↑


ger-Systeme führt am Ende zu einer physiologischen Ant-wort. Die wichtigsten Second-Messenger-Systeme sind gutuntersucht: cAMP, zyklisches Guanosinmonophosphat(cGMP), zyklische ADP-Ribose, Kalziumionen, Inositol-Phosphate, Diacylglycerol, NO.

1.2.3 Ionenkanäle

DEFINITION Ionenkanäle sind membranübergreifendeProteine, die mit Wasser gefüllte Poren bilden, die sichschnell öffnen und schließen können. Die Bewegung des je-weiligen Ions erfolgt entlang des elektrochemischen Gra-dienten, der wiederum abhängt von der Konzentration desIons zu beiden Seiten der Membran und dem Membran-potenzial. Ionenkanäle sind selektiv für bestimmte Ionenund werden generell in kationenselektive (Natrium-, Kalzi-um-, Kaliumionen) und anionenselektive (Chloridionen) Ka-näle unterteilt.

Wie bereits erläutert, gibt es Ionenkanäle, die direkt vonaußen über Rezeptoren gesteuert werden (ionotrope Re-zeptoren) oder deren Öffnungszustand von innen durchSecond-Messenger-Systeme (G-Protein-gekoppelte Rezep-toren) beeinflusst wird. Weiterhin können spannungs-abhängige (spannungsgesteuerte) Ionenkanäle direkt inihrer Funktion verändert werden, wenn sich ein Pharma-kon an Kanalproteine bindet (z. B. Lokalanästhetika undAntiarrhythmika).

Weitere Gruppen von Ionenkanälen stellen die Kalzi-um-freisetzenden Kanäle am endoplasmatischen oder sar-coplasmatischen Retikulum dar wie auch die Kalziumka-näle an der Plasmamembran, die über Entleerung der Kal-ziumspeicher in der Zelle gesteuert werden.

1.2.4 Transporter-Moleküle

DEFINITION Transporter oder Carrier sind transmem-branöse Proteine, die die zu transportierenden Molekülezunächst reversibel über nicht kovalente Wechselwirkun-gen binden und dann entweder mit oder ohne Energiever-brauch durch die Membran transportieren. Die Bindung er-folgt relativ selektiv.

Da Ionen und kleinere organische Moleküle aufgrund ihrerphysikochemischen Eigenschaften (Polarität, zu geringe Li-pidlöslichkeit) nicht durch die Membranen diffundierenkönnen, werden sie von Transportern weiterbefördert.Nicht nur Glukose oder Aminosäuren gelangen auf diesemWeg in die Zelle, auch die Transportfunktion des Nierentu-bulus wird durch Carrier erfüllt, und viele Neurotransmit-ter oder ihre Vorstufen bzw. Metaboliten werden so in diePräsynapse (Nervenendigung, Vesikel) transportiert.

Häufig ist der Transport organischer Moleküle an einenIonentransport gekoppelt, und wir unterscheiden Sympor-te (Ionen gehen in dieselbe Richtung) und Antiporte (Io-nen gehen in entgegengesetzte Richtung). Die Carrier be-sitzen eine bestimmte Spezifität für die zu transportieren-

den Moleküle, wir unterscheiden Monoporte (ein Mole-kül) und Multiporte (zwei oder mehr verschiedene Mole-küle). Die Transportrate von Molekülen mit Carriern istsehr viel langsamer als die durch Kanäle.

Die Transportkinetik gehorcht der Michaelis-Menten-Gleichung.

Carrier können kompetitiv und nicht kompetitiv ge-hemmt werden. Als Targets für Arzneimittel haben z. B. dieAmintransporter im Gehirn (Serotonin- oder/und Noradre-nalintransporter werden durch Antidepressiva gehemmt)und die Protonenpumpen in der Magenschleimhaut großeBedeutung.

1.2.5 Enzyme

Die in ihrer Aktivität beeinflussten Enzyme können beiTier und Mensch vorkommen, aber auch nur bei Mikro-organismen wie Bakterien und Viren.

Es gibt mehrere Möglichkeiten, wie ein Pharmakon dieFunktion von Enzymen verändern kann. Als Hemmer kannes kompetitiv und nicht kompetitiv bzw. reversibel und ir-reversibel wirken. Ein Pharmakon kann auch als falschesSubstrat fungieren, wodurch ein anormales Produkt ent-steht, das wiederum eine bestimmte Funktion haben kann.

1.2.6 Vom Rezeptor zum Arzneimittel

Pharmakologen, Biochemiker und Molekularbiologen ha-ben sich intensiv mit der Isolierung und Strukturaufklä-rung von Rezeptoren beschäftigt, sodass wir uns heute vonvielen Rezeptoren ein genaues Bild machen können. Im-mer schneller werden biologische Strukturen entdeckt, diein physiologischen und pathophysiologischen Vorgängeneine Rolle spielen und somit auch Kandidaten für den An-griff neuartiger Arzneimittel darstellen können. Man istbemüht, Liganden für diese neuen Zielstrukturen (biologi-sche Targets) zu finden. Ausgehend von der Zielstrukturund auch von den natürlich vorkommenden endogenen Li-ganden werden Methoden des high throughput screeningund der kombinatorischen Chemie eingesetzt, um vombiologischen Target ausgehend Agonisten oder Antagonis-ten für den Rezeptor zu finden.

Mittels gentechnologischer Verfahren kann der Rezep-tor bzw. das Enzymprotein hergestellt werden. Wenn dieKristallisation des Proteins gelingt, lässt sich die dreidi-mensionale Struktur durch Röntgenstrukturanalyse dar-stellen, wobei das aktive Zentrum von besonderem Inte-resse ist. Über Techniken des molecular modelings (Com-puter-unterstütztes Arzneistoffdesign) erhält man Infor-mationen darüber, wie der Wirkstoff aussehen sollte. NachSynthese des Prototyps wird die biologische Aktivität ge-testet, es folgen Schritte einer Strukturoptimierung, undneue Liganden werden getestet. Aber auch der körpereige-ne Ligand kann als Ausgangspunkt für eine Arzneistoffent-wicklung dienen.

Ein weiterer Weg bei der Wirkstoffsuche ist das highthroughput screening. Automatisiert kann so in kürzesterZeit ein Massentest einer großen Zahl von Substanzendurchgeführt werden. Dabei greift man auf riesige Samm-lungen von Substanzen unterschiedlicher Herkunft zurück,

1.2 Wirkorte der Pharmaka 23

Allg

.Pha

rmak

olog

ie

und eine Auswahl dieser wird mit dem Ziel getestet, Leit-strukturen zu finden. In den 90er-Jahren wurden in Rezep-tor-Bindungsstudien unzählige Substanzen getestet, undes wurde so der erste nicht peptidische Neurokininrezept-or-Antagonist aufgefunden. Kombinatorische Chemie be-deutet, dass eine Vielzahl an Substanzen nach dem glei-chen Verfahren hergestellt wird, die sich aber in Anord-nung oder Art der Bausteine unterscheiden. Sowohl Syn-these von Mischungen als auch Parallelsynthese in ge-trennten Gefäßen werden durchgeführt, um diesen Pro-zess der Wirkstoffsuche zu vereinfachen.

1.3 Pharmakon-Rezeptor-Interaktion

1.3.1 Bindung am Rezeptor

Die spezifische Bindung eines Pharmakons am Rezeptor istdie Voraussetzung für die Auslösung eines biologischen Ef-fektes. Die Möglichkeiten der Bindung sind verschieden,zumeist sind lockere und dissoziable Bindungen er-wünscht. Jedoch gibt es auch genügend Beispiele für Arz-neimittel, die kovalent und damit praktisch irreversibelam Rezeptor binden und demzufolge eine lang anhaltendeWirkung auslösen (Alkylanzien in der Tumorbehandlung,Abb. 1.4; Organophosphate als Insektizide). Die kovalenteBindung ist die energiereichste (etwa 400kJ/Mol).

Die Ionenbindung ist auch eine sehr stabile Bindungs-art (etwa 20kJ/Mol). Sie entsteht durch elektrostatischeAnziehung zweier Ionen mit entgegengesetzter Ladung.Die Wechselwirkungskräfte zeigen eine relativ großeReichweite (Coulombʼsche Kräfte), die Anziehungskraftnimmt aber mit dem Quadrat der Entfernung ab. DieseBindungsart ist stark pH-abhängig, da sich die Ionisationder Gruppen entsprechend dem pH-Wert ändert.

Sehr häufig sind an der Bildung des Pharmakon-Rezep-tor-Komplexes Dipol-Dipol-Bindungen beteiligt. Ein wich-tiges Beispiel dafür stellt die Wasserstoffbrückenbindungdar. Sie beruht auf der Fähigkeit eines Protons, ein Elektro-nenpaar von Elektronendonatoren (N, O, S) anzunehmen.Die Bindungsenergie ist relativ gering (10–20kJ/Mol). Daviele dieser Bindungen gleichzeitig auftreten können, kannsich jedoch insgesamt eine größere Stabilität ergeben.

Die geringste Bindungsenergie finden wir bei den Van-der-Waals-Kräften (ca. 2 kJ/Mol). Die Bindungsenergienimmt mit der 7. Potenz des Abstands ab. Bei guter struk-tureller Übereinstimmung von Pharmakon und Rezeptorkönnen sie jedoch in großer Zahl bei einem Pharmakon-Rezeptor-Komplex auftreten und trotzdem relevante Bin-dungsenergien entwickeln.

Am Beispiel des Acetylcholin-Rezeptor-Komplexes kanndemonstriert werden, dass mehrere Typen an Bindungenbeteiligt sind: Wasserstoffbrückenbindungen am esterati-schen Zentrum, Ionenbindung am kationischen Kopf desMoleküls und Van-der-Waals-Kräfte an der zentralen Me-thylenkette (Abb. 1.5).

Vereinfachend wird im Allgemeinen von der Vorstel-lung ausgegangen, dass das Pharmakon zusammen mit

dem Rezeptor einen Pharmakon-Rezeptor-Komplex bildet,der dem Massen-Wirkungsgesetz gehorcht:

P½ � R½ �PR½ � ¼ k�1

kþ1¼ KD ð1:1Þ

P steht für Pharmakon, R für Rezeptor und PR ist der Phar-makon-Rezeptor-Komplex, k+1 und k–1 sind die Geschwin-digkeitskonstanten für die Hin- und Rückreaktion, KD istdie Dissoziations-Gleichgewichtskonstante und der rezi-proke Wert 1/KD ist die Assoziations-Gleichgewichtskon-stante KA. Diese wird als direktes Maß für die Affinitäteines Pharmakons zum Rezeptor angesehen.

Affinität ist die Fähigkeit bzw. Zuverlässigkeit, mit derein Pharmakon an freie Rezeptoren bindet (Bindungsstär-ke). Die spezifische Bindung eines Pharmakons an den Re-zeptor wird mithilfe von Pharmaka ermittelt, die radio-aktiv markierte Atome besitzen. In vitro werden die Zahlder Rezeptoren und ihre Affinität in Ligand-Bindungsstu-dien an Gewebepräparationen bestimmt. Autoradiografie-studien, bei denen das Tier das radioaktiv markierte Phar-makon verabreicht bekommt, zeigen die Verteilung undsemiquantitativ die Dichte der Rezeptoren in Gewebenund Organen an. Mithilfe der Positronen-Emissions-Tomo-grafie (PET) können auch in vivo mit bestimmten LigandenRezeptorverteilungen und deren Veränderungen dar-gestellt und sogar mit pharmakologischen Wirkungen kor-reliert werden.

Affinität und Bindung sagen noch nichts über die Wir-kung aus, die ein Pharmakon auslösen kann. Die pharma-kodynamische Wirkung, d. h. die Arzneimittelwirkung,zeigt sich in einem objektivierbaren biologischen Effekt.Die Art der Wirkung, d. h. die Wirkqualität, wird durch dieStruktur des Pharmakons bzw. den adressierten Rezeptorbestimmt, während die Wirkstärke in bestimmten Gren-zen von der Dosis abhängt. Affinität und Bindung bestim-

A

T

C

G

C

A

TG

C

G

T

A

Abb. 1.4 Cross-linking durch ein bifunktionales alkylierendesAgens.

CH3

CH3

CH2 CH2H3C N+

O OC

CH3

GH +

–

–

Abb. 1.5 Bindung von Acetylcholin an den Rezeptor; G = elek-tronenreiches Zentrum, z. B. N der Imidazolgruppe von Histidin.


men wiederum den Dosisbereich, in dem ein Pharmakonwirksam ist.

1.3.2 Auslösung eines biologischen Effekts

Über ein und denselben Rezeptor lösen meist mehrere ver-schiedene Pharmaka in Abhängigkeit von ihrer Strukturbei ausreichender Dosierung einen jeweils maximalen Ef-fekt aus, der eine unterschiedliche Stärke haben kann.

█ Intrinsische Aktivität

DEFINITION Der maximal erreichbare Effekt eines Phar-makons wird als relative Wirkaktivität oder auch intrinsi-sche Aktivität (I) bezeichnet.

Die intrinsische Aktivität eines zu untersuchenden Phar-makons wird mit der des körpereigenen Liganden (I = 1),z. B. eines Transmitters, in Relation gesetzt.

█ Agonisten

DEFINITION Ein Pharmakon, das generell in der Lageist, einen Rezeptor zu besetzen, ihn zu aktivieren und einenbiologischen Effekt auszulösen, d. h. zu wirken wie ein en-dogener Ligand, nennt man Agonist.

Ein voller Agonist hat wie der endogene Ligand eine in-trinsische Aktivität von I = 1 und ist weiterhin durch seineAffinität charakterisiert. Allgemein wird von der Vorstel-lung ausgegangen, dass ein Rezeptor in zwei Zuständenvorliegt, aktiv und inaktiv. Ein Agonist bindet nun bevor-zugt am Rezeptor im aktiven Zustand und verschiebt dasGleichgewicht von freien aktiven/inaktiven Rezeptorenweitgehend zur Seite der aktiven Rezeptoren. Dem Mas-sen-Wirkungsgesetz folgend werden immer wieder neue,vorher inaktive Rezeptoren in den aktiven Zustand über-führt, an die sich wiederum der Agonist binden kann. DieZahl der inaktiven Rezeptoren nimmt ab und die der akti-ven zu. Im Gleichgewichtszustand wird ein bestimmtesgrößeres Verhältnis von aktiven zu inaktiven Rezeptorenerreicht.

█ Antagonisten

DEFINITION Pharmaka, deren intrinsische Aktivität I = 0ist, sind Antagonisten. Sie besetzen einen Rezeptor, d. h.sie sind durch ihre Affinität zum Rezeptor charakterisiertund binden, aber sie aktivieren den Rezeptor nicht und lö-sen somit keinen biologischen Effekt aus.

Ein Antagonist zeigt seine Wirkung nur in Anwesenheiteines Agonisten. Es werden zwei Formen des Antagonis-mus unterschieden: kompetitiver und nicht kompetitiverAntagonismus.

Ein kompetitiver Antagonist konkurriert um dieselbenBindungsstellen am Rezeptor wie der Agonist. Der kom-

petitive Antagonist ist charakterisiert durch den pA2-Wert(negativer dekadischer Logarithmus der molaren Konzent-ration des Antagonisten, bei der die Konzentration desAgonisten verdoppelt werden muss, um wieder den ur-sprünglichen Effekt zu erreichen). Entsprechend den fürden Agonisten dargestellten Vorstellungen zum Modell deraktiven/inaktiven Rezeptoren nimmt man an, dass derkompetitive Antagonist mit derselben Affinität an aktiverund inaktiver Konformation des Rezeptors bindet und da-bei das jeweilig vorliegende Verhältnis von aktiven und in-aktiven Rezeptoren nicht verschiebt. Er verhindert dieWirkung des Agonisten.

Ein nicht kompetitiver Antagonist vermindert die Ago-nistenwirkung durch eine „allosterische“ Interaktion (bin-det dabei an anderer Stelle als der Agonist) oder greift inProzesse der Signaltransduktion ein. Der pDʼ2-Wert wirdals negativer dekadischer Logarithmus der Konzentrationdes nicht kompetitiven Antagonisten definiert, die den Ef-fekt des Agonisten auf die Hälfte des maximal erreichbarenEffektes verringert.

█ Partialagonisten

DEFINITION Agonisten, die unabhängig von der Affini-tät eine relative Wirkaktivität I < 1 haben, sind Partialago-nisten.

Partialagonisten binden sowohl an aktiven als auch inakti-ven Rezeptoren, aber die aktiven werden bevorzugt. ImVergleich zu einem vollen Agonisten halten sie den Rezep-tor mit geringerer Effizienz in einer aktiven Konformation.Dies spiegelt sich in der intrinsischen Aktivität wider. Dieintrinsische Aktivität von Partialagonisten kann sehr ge-ring sein, und sie lösen dann nur einen entsprechend ge-ringen biologischen Effekt aus. Gleichzeitig verhindern sie,dass ein endogener Ligand bindet und eine stärkere Wir-kung auslöst (Abb. 1.6). Sie wirken in diesem Falle funktio-nell betrachtet als Antagonist, weshalb auch für Partialago-nisten mit geringer intrinsischer Aktivität die BezeichnungPartialagonist/Antagonist gewählt wird. Als weitererGrund für die Auslösung nur eines Teileffektes wird ange-nommen, dass die tatsächliche Bindungszeit des Partial-agonisten am Rezeptor zu kurz sei, um einen Maximal-effekt auszulösen.

Wirkung (%)

50

K

2 + 4

24

Abb. 1.6 Bei Kombination von 2 und 4 aus Abb. 1.9 wirkt 4 ingeringen Konzentrationen synergistisch, in höheren antagonistisch(= partieller Antagonist); K = Konzentration der Agonisten.

1.3 Interaktion mit Rezeptoren 25

Allg

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olog

ie

█ Inverse Agonisten

DEFINITION Inverse Agonisten binden bevorzugt amRezeptor im inaktiven Zustand und erzeugen einen biologi-schen Effekt, der qualitativ im Gegensatz zu dem einesAgonisten steht.

Die Wirkung eines inversen Agonisten ist nur zu zeigen,wenn der Anteil an Rezeptoren inaktiv/aktiv in Abwesen-heit eines Pharmakons in etwa im Gleichgewicht liegt undeine ausreichende Fraktion von aktiven Rezeptoren bereit-steht. Wenn der inverse Agonist am inaktiven Rezeptorbindet, wird aufgrund des Massen-Wirkungsgesetzes derAnteil an aktiven Rezeptoren geringer und reicht für denRuhetonus bzw. die Basalaktivität nicht mehr aus. Im Ver-gleich zum vollen Agonisten wird durch den inversen Ago-nisten somit ein gegensätzlicher Effekt ausgelöst. Beispielefür inverse Agonisten an bestimmten G-Protein-gekoppel-ten Rezeptoren sind Losartan (Angiotensin-Rezeptor-Anta-gonist), Metoprolol (β-Blocker), Risperidon (atypisches An-tipsychotikum).

█ Rezeptorreserve

Alle bis jetzt eingeführten Modellvorstellungen über Re-zeptoren haben noch nicht die Zahl der Rezeptoren be-trachtet, die für die Auslösung eines Effektes notwendigsind. Die Rezeptoren, die im Moment nicht an der Signal-transduktion beteiligt sind, stellen eine Rezeptorreservedar. Die Rezeptorreserve kann viel größer sein als die An-zahl der Rezeptoren, die für die Auslösung eines biologi-schen Effektes notwendig ist. Bei der komplexen Wirkungvon Partialagonisten in einem biologischen System mussauch die Rezeptorreserve berücksichtigt werden. So ist esdenkbar, dass in Abhängigkeit von den unterschiedlichenRezeptorreserven in einzelnen Geweben die Partialagonis-ten unterschiedliche Wirkaktivitäten zeigen. In Organen,in denen keine Rezeptorreserve vorhanden ist, werden sieeine geringere intrinsische Aktivität zeigen und als Partial-agonist wirken, während sie in Organen mit großer Rezep-torreserve und einer ausreichenden Möglichkeit einer Ak-tivierung der Signaltransduktionsprozesse eine dem vollenAgonisten vergleichbare intrinsische Aktivität zeigen kön-nen. Die Vorstellung geht dabei davon aus, dass in be-stimmten Organen und Geweben eine sehr viel höhereZahl von Rezeptoren zur Verfügung steht und der Partial-agonist unter diesen Umständen in der Lage ist, eine aus-reichende Anzahl von Rezeptoren in den aktiven Zustandzu überführen und eine dem vollen Agonisten vergleich-bare Wirkung auszulösen. Diese Hypothese bietet z. B. eineMöglichkeit der Erklärung der unterschiedlichen Wirkungvon Serotoninpartialagonisten an unterschiedlichen Loka-lisationen im Gehirn.

KLINISCHER BEZUG Es werden die Wirkung und diegute Verträglichkeit der in der Klinik eingesetzten Partial-agonisten am Serotonin1A-Rezeptor damit erklärt, dass inder Hirnstruktur, die den Ort der Auslösung einer anxiolyti-schen Wirkung (Raphekerne) darstellt, eine große Rezep-torreserve existiert, während in den Hirnregionen, die fürnicht erwünschte Wirkungen verantwortlich sind, keine Re-zeptorreserve existiert.

1.3.3 Regulation der Rezeptoren

Wenn ein Antagonist für einige Zeit verabreicht wird, kanneine Neusynthese an Rezeptoren erfolgen und ihre Zahldeutlich über das normale Maß hinaus gesteigert werden.Wenn nun die Gabe des Antagonisten unterbrochen wird,kann der Agonist eine deutlich gesteigerte Antwort aus-lösen. Aber auch indirekt ist eine Upregulation auszulösen.Zu einer Zunahme der Zahl von β-Adrenozeptoren im no-radrenergen System kommt es, wenn Schilddrüsenhormo-ne verabreicht werden.

Eine Downregulation von Rezeptoren wird beobachtet,nachdem ein Agonist über längere Zeit gegeben wurde. EinGrund dafür kann eine Internalisierung von Rezeptorendurch Endozytose des Agonist-Rezeptor-Komplexes sein.In den Endosomen dissoziiert der Agonist-Rezeptor-Kom-plex, und die freien Rezeptoren können durch lysosomaleEnzyme abgebaut werden. Die resultierende Abnahme derZahl an Rezeptoren an der Zelloberfläche wird als Downre-gulation bezeichnet. Erst nachdem neue Rezeptoren syn-thetisiert und zur Zelloberfläche transportiert wordensind, ist die Antwort auf einen Agonisten wieder normal.

Bei anhaltender Rezeptorstimulation kann es auch zueiner Desensibilisierung kommen. Einer Desensibilisie-rung liegen wiederum verschiedene Mechanismen zu-grunde. So bewirkt die Aktivierung von G-Protein-gekop-pelten Rezeptoren auch gleichzeitig eine Phosphorylierungdes Rezeptors, die nun dazu führt, dass die intrazellulärenProteine, die β-Arrestine, besser binden und dadurch dieG-Protein-Signaltransduktion gehemmt wird.

Es können aber auch hemmende G-Proteine in größererZahl gebildet werden. Weitere Möglichkeiten sind die ver-ringerte Expression von Rezeptorgenen und ein beschleu-nigter Abbau von Rezeptor-mRNA. Die Expression von ein-zelnen Protein-Untereinheiten und somit die Zusammen-setzung eines Rezeptors sind variabel.

1.3.4 Dosis-Wirkungs-Kurven undKonzentrations-Wirkungs-Kurven

Untersuchungen zur Beziehung zwischen Dosis bzw. Kon-zentration des Pharmakons und der ausgelösten Wirkungkönnen auf zwei unterschiedliche Arten erfolgen:▪ Häufigkeit des Auftretens eines Effektes in einer Gruppe

von Tieren oder▪Wirkstärke eines Effektes an einem Präparat oder Ver-

suchsobjekt (isoliertes Organ, Enzymsystem) werdenregistriert.


Am Versuchstier aus einer Gruppe wird meist eine alterna-tive Aussage getroffen, d. h., es wird ermittelt, ob das Tierein vorgegebenes Kriterium erfüllt oder nicht. Der betrach-tete Effekt muss genau definiert werden, z. B. 5min Seiten-lage für den narkotischen Effekt oder eine Reaktionszeitvon >5 Sekunden auf einen schmerzhaften Reiz für dieanalgetische Wirkung. Zum Aufstellen einer Dosis-Wir-kungs-Kurve werden nach Festlegung des gewünschtenKriteriums Gruppen von jeweils z. B. 10 Tieren (meistMäuse oder Ratten) mit steigenden Dosen des zu unter-suchenden Pharmakons behandelt, und es wird bei jederGruppe bzw. Dosis festgestellt, wie viele Tiere das ge-wünschte Kriterium erfüllen. Hier spricht man von effekti-ven Dosen (ED) und kann eine ED50 bestimmen, bei der50% der Tiere der Gruppe diesen definierten Effekt zeigen.An Gruppen können auch Effekte, deren Stärke mit der Do-sis variiert, erfasst werden (quantitativ abgestufte Effekte).

Am isolierten Organ bzw. bei Enzymsystemen sind dieAussagen im Allgemeinen quantitativ, d. h., man bestimmtz. B. die Kontraktionsstärke oder -frequenz eines glattmus-kulären Präparates oder die prozentuale Hemmung einerEnzymaktivität nach Zusatz verschiedener Konzentratio-nen des Pharmakons und kann auf diese Weise ebenfallsdie Konzentration, die einen 50%igen Effekt auslöst (EC50),ermitteln.

Die Beziehung zwischen Dosis und Wirkung lässt sichgrafisch in Form von Dosis-Wirkungs-Kurven darstellen.Am häufigsten finden wir eine nicht lineare Beziehungzwischen Dosis und Wirkung. Mit zunehmender Dosisnimmt die Wirkung zunächst ziemlich rasch zu, währendsie mit weiterer Dosissteigerung weniger zunimmt undschließlich ein Maximum erreicht. Werden die Werte ineinem halblogarithmischen Koordinatensystem so dar-gestellt, dass auf der Abszisse die Dosen (logarithmisch)aufgetragen sind und auf der Ordinate der Effekt (linear),so erhalten wir im Allgemeinen eine Kurve mit sigmoidem(S-förmigem) Verlauf, die im mittleren Teil annähernd li-near verläuft. Die Kurven haben einen Wendepunkt, derzugleich 50% des Maximaleffektes (100%) angibt. Die Dar-stellung im Wahrscheinlichkeitsnetz ergibt eine Gerade(Abb. 1.7). Als grundlegender Parameter gibt die ED50 einesPharmakons die Dosis an, bei der 50% des Maximaleffektesausgelöst werden. Bei einem Vergleich von Dosis-Wir-kungs-Kurven einer Serie von Agonisten wird auch der Be-griff der Potenz (potency) verwendet (Abb. 1.8). Die größtePotenz hat der Agonist, der mit der niedrigsten Dosis dieED50 erreicht. Der negative dekadische Logarithmus derED50 ist der pD2-Wert, der als Maß für die Potenz einesPharmakons verwendet wird. Je kleiner der ED50- bzw. jegrößer der pD2-Wert, desto größer ist die Affinität (S.24)des Pharmakons zum Rezeptor (Abb. 1.9).

Weitere wichtige Kenngrößen, die aus den Dosis-Wir-kungs-Kurven entnommen werden können, sind die Dosis,die zur Erzeugung eines Maximaleffektes notwendig ist,und die Schwellendosis, d. h. die kleinste Dosis, bei der einbiologischer Effekt ausgelöst wird. Anstelle des Begriffs derrelativen Wirkaktivität (S.25) wird bei der Diskussion vonDosis-Wirkungs-Kurven häufig auch der Begriff der Wirk-samkeit (efficacy) verwendet (Abb. 1.8). Dieser Begriff um-

fasst dann sowohl die relative Wirkaktivität als auch dienach der Rezeptoraktivierung stattfindenden Signaltrans-duktionsprozesse. So kann es sein, dass einer großen Re-zeptorzahl nur eine beschränkte Zahl von G-Proteinen ge-genübersteht und der biologische Effekt geringer als er-wartet ausfällt.

5

50

95%

log DLD50ED50

Abb. 1.7 Effektive (ED) und letale (LD) Dosis-Wirkungs-Beziehungeines Stoffes im Wahrscheinlichkeitsnetz.

Pharmakonbiologisches

System

KrankheitAlter

chronische TherapieKombinationstherapie

SpeziesGeschlecht

Anstieg der Dosis-Wirkungs-Kurve

Wirksamkeit(efficacy)

Potenz(potency)

intrinsischeAktivität

Affinität

Abb. 1.8 Wechselwirkung Pharmakon und biologisches System.

% Wirkung

50

pD2

K

1 2 3

4

Abb. 1.9 Dosis-Wirkungs-Kurven von drei vollen Agonisten (1–3)und einem partiellen Agonisten (4); K = Konzentration der Agonis-ten.

1.3 Interaktion mit Rezeptoren 27

Allg

.Pha

rmak

olog

ie

Die Steilheit der Dosis-Wirkungs-Kurve (im Bereichvon etwa 16–84% Wirkung verläuft die Kurve quasi linear)ist ein weiterer Parameter für die Charakterisierung einesWirkstoffs. Je steiler die Kurve verläuft, umso enger liegendie Dosen beieinander, die für eine Wirkungszunahmenotwendig sind. Unterschiede in der Steilheit der Dosis-Wirkungs-Kurven sprechen dafür, dass die untersuchtenSubstanzen unterschiedliche Wirkungsmechanismen be-sitzen, z. B. andere Rezeptoren besetzen.

Entsprechend dem experimentellen Ansatz werdennicht nur Dosis-Wirkungs-Kurven, sondern auch Konzen-trations-Wirkungs-Kurven (z. B. Organpräparationen ineiner Badflüssigkeit, der unterschiedliche Konzentrationeneines Pharmakons zugegeben werden) betrachtet.

Durch eine Analyse des Verlaufs der Dosis-Wirkungs-Kurve eines Agonisten bei Zusatz von ansteigenden Kon-zentrationen eines Antagonisten kann eine Differenzie-rung zwischen kompetitiven und nicht kompetitiven Anta-gonisten vorgenommen werden: Im Allgemeinen ver-schiebt ein kompetitiver Antagonist entsprechend den zu-gegebenen Dosisstufen die Dosis-Wirkungs-Kurve desAgonisten nach rechts, wobei die Stärke der Parallelver-schiebung von der Dosis und der Affinität des Antagonis-ten zum Rezeptor abhängt (Abb. 1.10).

Dagegen senkt ein nicht kompetitiver Antagonist dieDosis-Wirkungs-Kurve des Agonisten ab (scheinbare Ver-ringerung der intrinsischen Aktivität des Agonisten), da erdie Wirksamkeit des Agonisten über eine allosterischeWirkung am Rezeptor verringert (Abb. 1.11). Absenkungeneiner Dosis-Wirkungs-Kurve können auch andere Ursa-chen haben. So werden sie z. B. auch nach Gabe irreversibelwirkender kompetitiver Antagonisten oder nach Gabe vonhöheren Dosen eines kompetitiven Antagonisten beobach-tet.

In einem gewissen Abstand – häufig parallel – zu dieser„effektiven“ Dosis-Wirkungs-Kurve verlaufen die Dosis-Wirkungs-Kurven für unerwünschte Arzneimittelwirkun-gen (UAW, Nebenwirkungen) und in noch höheren Dosendiejenige für den letalen Effekt (LD), an der sich entspre-chend die LD50 ablesen lässt. Als Maß für die therapeuti-sche Breite (therapeutischer Quotient, therapeutischer In-dex) wird gern der 50%-Index, also das Verhältnis LD50/ED50, benutzt. Er gibt aber insofern ein falsches Sicher-heitsgefühl, da der Tierarzt weder zufrieden ist, wenn 50%

seiner Patienten sterben, noch, wenn nur 50% geheilt wer-den. Der wirklichen therapeutischen Breite kommt dasVerhältnis LD5/ED95 nahe. Die Dosen für einen Effekt von0% und 100% sind aus statistischen Gründen nicht be-stimmbar. Bei Darstellung der Kurven im Wahrscheinlich-keitsnetz als Geraden können die Dosen für die ED95 unddie LD5 direkt abgelesen werden (Abb. 1.7). Eine isoliertangegebene ED50 oder LD50 hat keinen großen Aus-sagewert, wenn nicht eine Vergleichssubstanz derselbenWirkungsklasse mit untersucht wird. Erst dann sieht man,ob das neue Produkt gegenüber dem eingeführten einenFortschritt erwarten lässt, z. B. eine höhere LD50 oder eineniedrigere ED50. Zur Bewertung der Verträglichkeit (Si-cherheitsbreite) ist auch der Bezug zur toxischen Dosis(TD), die schwere unerwünschte Wirkungen hervorruft,üblich.

Die oben genannten Kenndosen beziehen sich immerauf bestimmte Tierspezies und Applikationsarten. So kön-nen sich die Organverteilung und Dichte von Rezeptorenbzw. Rezeptor-Subtypen in verschiedenen Organen tierart-lich unterscheiden. Das Ausmaß und die Geschwindigkeitder An- und Abflutung eines Pharmakons hängen starkvon der Art der Applikation ab und können erheblichentierartlichen Unterschieden unterliegen. Man sollte auchbeachten, dass Dosis-Wirkungs-Kurven meist an gesundenVersuchstieren aufgestellt werden. Bei kranken Tierenwerden die Dosis-Wirkungs-Kurven u. U. sehr viel flacherverlaufen, und die „therapeutische Breite“ ist dann gerin-ger. In der Gebrauchsinformation angegebene Dosierungenkönnen bei schwer kranken Tieren schon zum lebens-bedrohenden Zwischenfall führen, sodass bei kranken Tie-ren stark wirksame Präparate mit gebührender Vorsicht(z. B. individuelle Dosierung nach Wirkung bei Kurznar-kotika) eingesetzt werden müssen. Daher sind entspre-chende Kontraindikationen (Gegenanzeigen) in den Ge-brauchsinformationen dringend zu beachten.

Wirkung

10–9 10–8 10–7 10–6log K

+ Ant 1 + Ant 2 + Ant 3

Abb. 1.10 Kompetitiver, reversibler Antagonismus. Durch steigen-de Konzentrationen des Antagonisten wird die Dosis-Wirkungs-Kurve des Agonisten (linke Kurve) parallel nach rechts verschoben.

Wirkung

10–7 10–6 10–5K

+ Ant 1

+ Ant 2

+ Ant 3

Abb. 1.11 Kompetitiver, irreversibler Antagonismus oder nichtkompetitiver Antagonismus; links =Dosis-Wirkungs-Kurve desAgonisten, rechts =Dosis-Wirkungs-Kurven nach steigenden Doseneines Antagonisten.


1.4 Bedingungen für die Wirkungeines Arzneimittels

Damit ein Arzneimittel nach extravasaler Verabreichungan den Wirkort im Organismus gelangt, muss es meist re-sorbiert werden, d. h. vom Applikationsort (z. B. Magen-Darm-Trakt) in den Blutkreislauf gelangen. Danach kann essich mit dem Blutkreislauf im Organismus verteilen undgelangt zum Rezeptor oder einem anderen Wirkort.

Damit ein Pharmakon resorbiert wird und aus den Blut-gefäßen zum eigentlichen Wirkort gelangen kann, hat esMembranen zu überwinden und muss dafür entsprechendechemische und physikalische Eigenschaften besitzen.

1.4.1 Größe

Mit zunehmendem Molekulargewicht werden die Mög-lichkeiten eines Membrandurchtritts eingeschränkt. Reinhydrophile Pharmaka können die Membranbarrieren derSchleimhäute nur noch bis zu einem Molekulargewichtvon 100 ausreichend durchqueren (Porendiffusion), hy-drophile Pharmaka mit höherem Molekulargewicht müs-sen parenteral gegeben werden. Lipophile Stoffe dieserGröße haben jedoch hierbei keine Probleme. Mit der Mole-külgröße wird gewöhnlich aufgrund der komplizierterwerdenden Geometrie in der Struktur die Rezeptorspezifi-tät größer.

1.4.2 Geometrie des Moleküls

Da der Organismus der Säugetiere aus chiralen Makromo-lekülen aufgebaut ist und auch die Zielstrukturen wie Re-zeptoren oder Enzyme bestimmte chirale Makromoleküleenthalten, treten Arzneimittel mit diesen in Wechselwir-kung. Der Effekt hängt entscheidend von der dreidimen-sionalen Struktur sowohl des Rezeptors als auch des Arz-neimittels ab. Wenn bei fester Konstitution eines Molekülsverschiedene Raumanordnungen für die Atome infragekommen, spricht man von Stereoisomeren. Enantiomeresind Stereoisomere, die spiegelbildlich zueinander sind. Siekönnen erheblichen Einfluss auf die pharmakodyna-mischen Eigenschaften eines Pharmakons haben. Es istverständlich, dass bei chiralen Arzneistoffen das eine En-antiomer gut an die Rezeptorstruktur passt und das ande-re Enantiomer schlechter damit interagiert. Die Stereoiso-merie eines Arzneimittels hat nicht nur Bedeutung für dieRezeptorwirkung, sondern auch für die Bindung an Trans-portproteine oder metabolisierende Enzyme. Ältere Arz-neimittel enthalten häufig Racemate, jedoch sind in denletzten Jahren vermehrt reine Enantiomere als Arzneimit-tel auf den Markt gebracht worden. Ketamin ist ein Injekti-onsanästhetikum und liegt als Racemat vor. Es hat sich ge-zeigt, dass die stärkere anästhetische Wirksamkeit des S-Enantiomers (Ketamin-S) mit der höheren Affinität zurPhencyclidin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors korre-liert. Ofloxacin, ein Antibiotikum aus der Gruppe der Flu-orchinolone, ist ein Racemat. Da nur das S-Enantiomer an-tibakteriell wirksam ist, wurde es als Levofloxacin in denHandel gebracht.

1.4.3 Wasserlöslichkeit und Lipidlöslichkeit

Für den Transport eines Pharmakons auf dem Blutwegedurch den Organismus ist Wasserlöslichkeit (Hydrophilie)eine Voraussetzung. Rein wasserlösliche Pharmaka könnennur über Poren der verschiedenen Membranen im Orga-nismus zumWirkort gelangen.

Wenn ein Arzneistoff nicht über Poren zum Wirkort ge-langen kann und deshalb durch Membranen hindurch-wandern muss, dann ist eine gewisse Lipidlöslichkeit un-abdingbar für die Auslösung einer Wirkung. Die Lipid- unddie Wasserlöslichkeit von Wirkstoffen wird durch den Li-pid-Wasser-Verteilungskoeffizienten als Quotient derKonzentration des Stoffes in der Lipidphase/Konzentrationdes Stoffes in der Wasserphase beschrieben. Die Bestimm-mung des Verteilungskoeffizienten erfolgt in einem Gefäß,in dem sich Wasser (zumeist Puffer, um pH-Einflüsse aus-zuschalten) und ein organisches Lösungsmittel (z. B. Octa-nol) befinden. Nach Zugabe der Substanz und Schüttelndes Gefäßes stellt sich ein Gleichgewicht der Konzentra-tion des Stoffes in den beiden Phasen ein.

1.4.4 Ionisationsgrad und biologischeWirkung

Die Membrandiffusion hängt ebenfalls vom Ionisations-grad einer Substanz ab. Die Lipophilie einer Substanz wirdentsprechend dem Ionisationsgrad geringer.

█ Ionisationskonstante

Während starke Säuren und Basen, z. B. HCl und NaOH, inverdünnter Lösung über den gesamten pH-Bereich voll io-nisiert vorliegen, sind zahlreiche Arzneimittel (z. B. Barbi-turate, Alkaloide, Lokalanästhetika, Antihistaminika)schwache Säuren und Basen, die in Abhängigkeit vom Um-gebungs-pH Unterschiede in der Ionisation zeigen. IhreSalze ionisieren in Lösung und somit auch im Organismusvoll. Das Ion, das die Wirkung trägt, hydrolysiert aber teil-weise zur freien Säure (AH) bzw. Base (B), und es stellt sichein Gleichgewicht zwischen beiden Formen ein:

AH½ �↔ A�½ � þ Hþ� � ð1:2Þbzw.

B½ �↔ BHþ� �þ OH�½ � ð1:3ÞDieses Gleichgewicht wird durch die Ionisationskonstanteangegeben, die sich aus dem Ionenprodukt geteilt durchdie Konzentration an freier Säure oder Base berechnet.Man unterscheidet eine Ionisationskonstante für Säuren(Ka) und eine für Basen (Kb). Der Kb-Wert lässt sich in ei-nen Ka-Wert umformen, wenn man annimmt, dass das ba-sische Kation (BH) unter Abgabe eines Protons in den nichtionisierten Zustand übergeht und damit eine Analogie zuden Säuren hergestellt wird:

Ka ¼Hþ� �

B½ �BHþ� � ð1:4Þ

1.4 Wirksamkeit 29

Allg

.Pha

rmak

olog

ie

█ pKa-Wert

DEFINITION In Analogie zur Ableitung des pH-Wertesaus der Wasserstoffionenkonzentration wird der negativedekadische Logarithmus des Ka-Wertes als pKa-Wert be-zeichnet. Er kann als der pH-Wert verstanden werden, beidem die jeweilige Substanz gerade zu 50% in der ionisier-ten Form vorliegt.

Nach der Henderson-Hasselbalch’schen Gleichung gilt:

für Säuren: pKa ¼ pHþ logAH½ �A�½ �

� �ð1:5Þ

für Basen: pKa ¼ pHþ logBHþ� �B½ �

� �ð1:6Þ

Eine Base mit hohem pKa-Wert ist eine starke Base, eineSäure mit hohem pKa-Wert ist eine schwache Säure. Es er-gibt sich eine pH-abhängige Ionisationskurve, die für jedenStoff entsprechend dem pKa-Wert auf der Abszisse ver-schoben ist (Abb. 1.12). Da der mittlere Teil der Ionisati-onskurve steil verläuft, können geringe pH-Veränderungenim Organismus bei Arzneimitteln, die einen pKa-Wert imBereich des physiologischen pH-Wertes haben, zu erhebli-chen Veränderungen des Ionisationsgrades führen.

Tab. 1.2 zeigt einige pKa-Werte für wichtige Pharmaka.Der ionisierte Anteil lässt sich bei gegebenem pH mit

den folgenden Formeln berechnen:

Säure: % ionisiert ¼ 1001þ antilog pKa � pHð Þ ð1:7Þ

Base : % ionisiert ¼ 1001þ antilog pH� pKað Þ ð1:8Þ

Die ionisierte und die freie Form von Arzneimitteln unter-scheiden sich bezüglich der Wasser- und Lipidlöslichkeit:Ionen sind gut wasserlöslich und nicht oder kaum lipidlös-lich.

Biologische Grenzmembranen (Darmwand, Zellmem-bran, Blut-Hirn-Schranke) werden nur von der gut lipid-löslichen, nicht ionisierten Form eines Arzneimittels über-schritten, während die ionisierte Form im Wesentlichenauf den Extrazellularraum beschränkt bleibt.

In einer Vielzahl der Fälle gilt, dass die pharmakologi-sche Wirkung eines Arzneimittels an die freie Form gebun-den ist.

Für Arzneimittel, die nur in der ionisierten Form wir-ken, muss eine ionisierte Gruppe auf dem Rezeptor ange-nommen werden, mit der das Arzneimittel über eine Io-nenbindung reagiert. Beide Gruppen ionisieren pH-abhän-gig und unabhängig voneinander. Für diese Arzneimittelgibt es ein pH-Optimum, bei dem beide Komponenten einMaximum an Ionisation zeigen.

Der Warmblüterorganismus hält seinen pH-Wert in-nerhalb relativ enger Grenzen konstant, aber selbst inner-halb dieser Grenzen lassen sich Einflüsse auf biologischeArzneimittelwirkungen durchaus nachweisen.

Das Lokalanästhetikum Procain (pKa = 9,09) zeigt imentzündeten Gewebe, in dem eine lokale Azidose herrscht,

nur eine geringe lokalanästhetische Wirkung. Procain istbei physiologischem pH-Wert zu 98% ionisiert, liegt alsonur zu 2% in der lipidlöslichen freien Form vor. Nur diesekann in die lipidreichen Nervenscheiden eindringen, wäh-rend die ionisierten Anteile über das Lymph- und das Blut-system abtransportiert werden und zudem einem schnel-len Abbau durch ubiquitäre Esterasen unterliegen. Diese2% freie Base sind aber ausreichend, um eine gute Anäs-thesie zu gewährleisten. Liegt nun eine lokale Azidose vonpH 7,0 vor, so sind nur noch 0,8 % Procain in freier Formvorhanden, und die gute Durchblutung im entzündetenGewebe sorgt für einen raschen Abtransport der ionisier-ten Form. Damit sind für eine gute Lokalanästhesie die Vo-raussetzungen nicht mehr gegeben und die Schmerzaus-schaltung wird unvollständig. Auch den im Vergleich zuProcain sehr viel schnelleren Wirkungseintritt von Lido-cain kann man sich über den Grad der Ionisation erklären:Lidocain hat einen pKa-Wert von 7,86 und liegt damit beimphysiologischen pH-Wert von 7,4 zu 26% in der ungelade-nen, gut lipoidlöslichen Form vor. Man kann sich vorstel-len, dass dieses höhere Angebot an freier Base, die sich inder Nervenscheide verteilen kann, zu einem schnellerenWirkungseintritt führt. Auch bei einer Azidose von pH 7,0ist Lidocain noch voll wirksam. Sobald das Lokalanästheti-kum durch die Nervenscheide diffundiert ist, bildet sichim Axon wieder ein Gleichgewicht zwischen ionisierterund ungeladener Form aus, und das Kation unterbricht dieNervenleitfähigkeit. An marklosen (autonomen) Nerven

% Ionisierung

50

[RCOOH] [RCOO–]

[BH+] [B]

pKa

pH

Abb. 1.12 Ionisationsdiagramm für Säuren und Basen.

Tab. 1.2 pKa-Werte einiger Arzneimittel.

Säuren Basen

Benzylpenicillin 2,8 Coffein 0,6

Salicylsäure 3,0 Theophyllin 0,7

Acetylsalicylsäure 3,5 Benzocain 2,8

Phenylbutazon 4,4 Pilocarpin 6,8

Sulfadiazin 6,5 Apomorphin 7,0

Sulfamerazin 7,1 Morphin 7,9

Phenobarbital 7,4 Codein 7,9

Thiopental 7,6 Cocain 8,4

Barbital 7,8 Promethazin 9,1

Pentobarbital 8,0 Ephedrin 9,4


und freien Nervenendigungen löst die ionisierte Form di-rekt ihre Wirkung aus.

Manche Arzneimittel haben in ihremMolekül eine basi-sche und eine saure Gruppe, die unabhängig voneinanderionisieren können. Wenn beide Gruppen in der ionisiertenForm vorliegen, spricht man von einem Zwitterion. ZweiMoleküle solcher Arzneimittel können sich mit ihren ent-gegengesetzten Ladungen aneinanderlegen und werdendamit elektroneutral und resorptionsfähig.

Die Diffusionsgeschwindigkeit durch Lipidmembranenist entsprechend dem Diffusionsgesetz abhängig vom Kon-zentrationsgradienten. Ein Stoff mit einem hohen Öl-Was-ser-Verteilungskoeffizienten, d. h. ein Stoff, dessen Lipidlös-lichkeit viel größer ist als die Wasserlöslichkeit, wird zwi-schen Wasserphase und Lipidmembran einen steilerenKonzentrationsgradienten aufbauen und demzufolge mithöherer Geschwindigkeit die Membran passieren. Desglei-chen ist bei wenig ionisierten Molekülen der Anteil an Sub-stanz, die diffundieren kann, sehr viel größer als bei stärkerionisierten Stoffen. Entsprechend ist der Konzentrations-gradient für die nicht so stark ionisierte Form in der Mem-bran größer und der Diffusionsprozess läuft schneller ab.

Wenn eine Lipidmembran zwei Flüssigkeitsräume mitsehr unterschiedlichen pH-Werten trennt, dann häufensich basische Pharmaka im Raum mit dem niedrigen pH-Wert, z. B. Magen, an und Säuren in dem Raum mit demvergleichsweise höheren pH-Wert. Dieses Prinzip einer Io-nenfalle hat z. B. Bedeutung bei der Anreicherung von Ba-sen im Magenlumen (Abb. 1.13) oder Euter.

1.4.5 Prodrugs

DEFINITION Prodrugs sind Substanzen ohne eigenepharmakologische Wirksamkeit, die erst nach einer che-mischen oder enzymatischen Reaktion im Organismus ineinen Wirkstoff umgewandelt werden.

Ziel dieses Konzepts ist es, die Eigenschaften des Pharma-kons zu verbessern. Dazu gehören:▪ verbesserte Wasserlöslichkeit und damit Applizierbar-

keit▪ Verhinderung von Schmerz oder Entzündung an der Ap-

plikationsstelle▪ Geschmackskorrektur▪ Stabilität im Magen-Darm-Trakt▪ bessere Membrangängigkeit durch stärkere Lipophilie▪ keine Bindung an Effluxtransporter▪ Nutzung von Carriertransport▪ Veränderung der Plasma-Proteinbindung▪ höhere Targetspezifität▪ Verlängerung der Wirkung durch Schutz vor Metabolis-

mus oder Ausscheidung▪ verringerte ToxizitätDie Protonenpumpenhemmer zur Therapie von Magenul-zera oder L-Dopa zur Behandlung der Parkinson-Erkran-kung stellen bekannte Beispiele dar.

1.5 Schicksal von Arzneimitteln imOrganismus

In diesem Abschnitt wird das Schicksal von Arzneimittelnvon der Verabreichung beginnend über die Resorption, dieVerteilung im Körper, den Stoffwechsel (Biotransformati-on) und schließlich zu den verschiedenen Wegen der Aus-scheidung (Exkretion) kommend besprochen. Dazu gehö-ren auch die Arzneimittelwechselwirkungen, die von Be-deutung sein können, wenn zwei Arzneimittel gleichzeitigoder nacheinander gegeben werden.

1.5.1 Verabreichung und Resorption

DEFINITION Als Resorption (Syn.: Absorption) wirdder Prozess der Aufnahme eines Stoffes von der Stelle derVerabreichung in die Blutbahn bezeichnet.

Damit ein Arzneimittel im Organismus seine Wirkung ent-falten kann, muss es in die Blutbahn (Lymphbahn) gelan-gen. Dem Tierarzt stehen verschiedene Wege der Zufuhrvon Arzneimitteln zur Verfügung, die abhängig von der je-weiligen Situation und den Eigenschaften des Arzneimit-tels ihre Vor- und Nachteile haben. Arzneimittel setzensich in der Regel aus Wirkstoffen und Hilfsstoffen (z. B.Füllmittel und Bindemittel in Tabletten) zusammen. DieHerstellung von geeigneten Arzneiformen ist ein Teilgebietder Pharmazie (Galenik, pharmazeutische Technologie).Voraussetzung für die Resorption ist die Freisetzung (Libe-

Base pKa

pKa

7,0

pH 7,4 pH 1,0

pH 7,4 pH 1,0

(1) [B] [B] (1)

(2,5) [BH+] [BH+] (106)

3,5 : 106

Säure 4,0

(1) [RCOOH] [RCOOH] (1)

(250) [RCOO–] [RCOO–] (0,001)

250 : 1

Abb. 1.13 Verteilung einer Base (pKa 7,0) und einer Säure (pKa 4,0)über die Magenwand. Die Zahlen in Klammern geben die Konzen-trationen der Ionen relativ zur freien Base oder Säure (= 1,0) an.

1.5 Arzneimittel im Organismus 31

Allg

.Pha

rmak

olog

ie

ration) des Wirkstoffs aus der Arzneiform. Die pharmazeu-tische Formulierung kann erheblichen Einfluss auf dasAusmaß und die Geschwindigkeit der Liberation des Arz-neistoffs und somit auf alle weiteren pharmakokinetischenTeilprozesse (Resorption, Verteilung, Metabolisierung undExkretion) sowie die Wirksamkeit und Sicherheit einesArzneimittels haben (Abb. 1.14).

1.5.2 Applikationsarten

Die Arten der Verabreichung eines Arzneimittels könnenin Gaben unter Einschaltung und in Gaben unter Umge-hung eines Resorptionsprozesses unterteilt werden. Wei-terhin werden die enteralen und die parenteralen Ver-abreichungsarten unterschieden, wobei enteral alle Artender Verabreichung in den Gastrointestinaltrakt (oral, rek-tal) umfasst und alle anderen Applikationsarten als paren-teral bezeichnet werden. Mit den verschiedenen Applikati-onsarten kann jeweils wieder eine lokale oder eine syste-mische Wirkung erzielt werden.

█ Orale Zufuhr, Resorption im Verdauungs-trakt und Retardierungsprinzipien

Bestimmende Faktoren für die Resorption aus Magen oderDarm sind die Lösungsgeschwindigkeit der Pharmaka, dievon der Partikelgröße abhängt, und der Magen- undDarminhalt. Bevor eine Resorption stattfinden kann, mussdie Arzneiform zerfallen sein und der Wirkstoff muss ge-löst vorliegen. Lipophile Pharmaka können sich in fettrei-chemMageninhalt anreichern.

Die Resorption aus dem Verdauungstrakt wird im We-sentlichen durch die lipophilen Eigenschaften des Arznei-mittels bestimmt. Die Membrangängigkeit von sauren

oder basischen Pharmaka wird von ihrem Ionisationsgradbeeinflusst. Besondere Verhältnisse finden wir im Magenaufgrund des niedrigen pH-Wertes des Magensaftes undder großen pH-Differenz zwischen Magenlumen (Belegzel-len als Ort der Salzsäureproduktion) und dem umgeben-den Gewebe. Für die Resorption aus dem Magen ist dem-nach zu erwarten, dass saure Arzneimittel besser resor-biert werden als basische (Tab. 1.3). Es ist sogar eine An-reicherung von Basen nach parenteraler Injektion auf derSeite des Mageninneren zu beobachten, da Basen, wieMorphin, bei dem stark sauren pH-Wert des Magens über-wiegend in die ionisierte Form überführt werden und so

pharmakologische odertoxikologische Wirkungen (Dosis)

ApplikationPh

arm

a-ze

utis

che

Phas

ePh

arm

ako-

kine

tikPh

arm

ako-

dyna

mik

Resorption

Metabolisierung

Ausscheidung

Verteilung Speicherung

Sicherheit

Freisetzung des Wirkstoffs = Liberation

Wirkort (wie Gehirn)/Strukturen (wie Rezeptoren/Enzyme)Ph

arm

akol

ogie

Abb. 1.14 Vorgänge im Organismus nachGabe des Pharmakons.

Tab. 1.3 Resorption von Arzneimitteln aus dem Magen der Ratte.

Substanz pKa resorbierterAnteil (%) in 1h

Säuren

Salicylsäure 3,0 61

Acetylsalicylsäure 3,5 35

Thiopental 7,6 46

Secobarbital 7,9 30

Basen

Acetanilid 0,3 36

Coffein 0,8 24

Antipyrin (Phenazon) 1,4 14

Aminopyrin (Aminophenazon) 5,0 2

Chinin 8,4 0

Mecamylamin 11,2 0


nicht zurückdiffundieren können (Ionenfalle des Magens).Für Säuren ist dagegen nur ein geringer Übertritt in denMagen zu erwarten, da diese beim pH-Wert des Magensnahezu ausschließlich ungeladen vorliegen, also diffusi-onsfähig sind, und damit immer im Gleichgewicht mitdem ungeladenen Anteil im Plasma bleiben (Abb. 1.13).

Eine Besonderheit zeigen starke Säuren und Basen, dadiese selbst beim pH-Wert des Magens fast ausschließlichionisiert vorliegen. Einzelne Arzneimittel, die beim pH-Wert des Magens ausgefällt werden, sind dann unlöslich,sodass eine Resorption nicht stattfinden kann. Andere Arz-neimittel, wie Benzylpenicillin, werden durch die Magen-säure zerstört. Auch Peptide unterliegen im Magen-Darm-Kanal einer Verdauung. Dragees oder Tabletten könnenmit einem Überzug versehen werden, der im Magen unlös-lich ist und der Vermeidung von unerwünschten Wirkun-gen am Magen oder dem Schutz des Wirkstoffs vor demMilieu des Magens dient.

Beim Wiederkäuer mit seinem voluminösen Vor-magensystem sind die Verhältnisse für die Resorption ausdem Magen etwas anders gelagert. Das Pansenepithel istzwar grundsätzlich resorptionsfähig, der pH-Wert im Pan-sen liegt bei 5,6–6,5, bedingt durch die großen Mengen anSpeichel (100–200 l/Tag beim Rind) mit einem pH-Wertvon über 8. Basen werden demnach besser und Säurenschlechter als aus dem Magen von monogastrischen Tierenresorbiert. Allerdings kommt es im Panseninhalt, der 10–20% des Körpergewichts ausmachen kann, zu einer sehrstarken Verdünnung des Arzneimittels, von dem wiede-rum nur ein kleiner Teil mit der Pansenwand Kontakt hat,und das Konzentrationsgefälle als treibende Kraft für dieAufnahme ins Blut sinkt. Das verlangsamt die Resorption.Schließlich werden zahlreiche Pharmaka in dem mikro-biellen Milieu des Pansens inaktiviert. Man kann ver-suchen, den Haubenrinnenreflex bei der Eingabe von Arz-neimitteln auszulösen, damit das Arzneimittel direkt inden Labmagen (pH-Wert von etwa 3) gelangt, wo es vormikrobieller Zersetzung sicher sein sollte.

Aufgrund der großen Oberfläche des Dünndarms istdieser Darmabschnitt für die Resorption der wichtigste.Der virtuelle pH-Wert beträgt 5,3 im Dünndarm und 6,5im Dickdarm. Sowohl Säuren als auch Basen werden vomDarm gut resorbiert, solange Säuren einen pKa-Wert vonüber 2,5 und Basen von unter 8,5 aufweisen. Bei gleichempKa-Wert wird die besser lipidlösliche Substanz schnellerresorbiert werden, bei gleicher Lipidlöslichkeit die Sub-stanz, die zu einem höheren Anteil in der ungeladenenForm vorliegt (Tab. 1.4). Bei Nichtelektrolyten ist allein dieLipidlöslichkeit für die Resorption entscheidend.

Streptomycin und quarternäre Ammoniumbasen, diebei praktisch jedem pH-Wert voll ionisiert vorliegen, wer-den nicht enteral resorbiert.

Für die enterale Resorption spielen außerdem die Stabi-lität im Magen-Darm-Kanal (Benzylpenicillin wird von derMagensäure hydrolysiert) und die absolute Löslichkeit imMagen-Darm-Kanal eine Rolle. Beträgt diese weniger als0,1mg/ml, so ist die Resorption schlecht.

Die Resorptionsverhältnisse im Dickdarm, die bei derrektalen Verabreichung von Bedeutung sind, gleichen bis

auf den bereits oben angeführten Unterschied im pH-Wertdenen im Dünndarm (Tab. 1.5).

Für manche Substanzen, die im Organismus eine kurzeVerweildauer (Halbwertszeit) haben, oder bei denen manPlasmakonzentrationsspitzen vermeiden möchte, sind Re-tardierungsprinzipien (sustained release oder delayed re-lease) entwickelt worden, durch die der Wirkstoff ver-zögert freigegeben wird und womit sich die Zahl der erfor-derlichen Einzelgaben reduziert.

Die größte Bedeutung haben heute überzogene Arznei-formen, insbesondere Diffusionspellets, Matrices oder Hy-drokolloideinbettungen. Diffusionspellets finden sich inRetardkapseln, können aber auch zu Tabletten verpresstwerden. Die Kontrolle der Wirkstofffreigabe erfolgt durcheinen Polymerfilm, der nicht löslich ist. Wasser dringt vonaußen ein und löst den Wirkstoff, der nun langsam durchden Polymerfilm diffundiert. Der Wirkstoff kann auch ineine unlösliche Matrix (PVC) oder eine Hydrokolloidmatrixeingebettet sein. Im letzteren Fall wird er freigesetzt, wenndie kolloidlösliche Matrix quillt und erodiert. Die Auf-lösegeschwindigkeit von bestimmten Arzneistoffen lässtsich auch steuern, indem Kristalle definierter Größe undForm eingesetzt werden.

Tab. 1.4 Resorption von Arzneimitteln aus dem Dünndarm derRatte.

Substanz pKa resorbierterAnteil (%)

Säuren

Salicylsäure 3,0 59

Acetylsalicylsäure 3,5 18

Phenylbutazon 4,4 64

Thiopental 7,6 54

Basen

Theophyllin 0,7 27

Antipyrin (Phenazon) 1,4 32

Aminopyrin (Aminophenazon) 5,0 33

Ephedrin 9,6 4

Tolazolin 10,3 7

Mecamylamin 11,2 0

Tab. 1.5 Beziehungen zwischen der Resorption aus dem Dickdarmder Ratte und der Lipidlöslichkeit bei Verbindungen mit einem pKa-Wert im Bereich von 7,4–8,1. Die Lipidlöslichkeit ist als Verteilungs-koeffizient zwischen Chloroform und Wasser angegeben.

Substanz VerteilungskoeffizientChloroform/Wasser

resorbierterAnteil (%)

Barbital 0,7 12

Phenobarbital 4,8 20

Cyclobarbital 13,9 24

Pentobarbital 28,0 30

Secobarbital 50,7 40


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Zur Erzielung ganz bestimmter Abgabeprofile werdenbesondere Arzneiformen mit zwei- und mehrphasiger Ab-gabe benutzt, z. B. „Coat-core“-Tabletten, die aus einemrasch zerfallenden Mantel und einem hart gepressten Kernbestehen. Der Letztere zerfällt langsam und gibt den Wirk-stoff über Stunden frei.

Bei der Push-Pull-Technologie wird der Wirkstoff ineine Art Tablette gebracht, die aus zwei Teilen besteht,einem osmotisch aktiven wirkstoffhaltigen und einemquellfähigen, aber wirkstofffreien Teil. Die Tablette ist um-hüllt von einer semipermeablen Membran, in die ein klei-nes Loch genau definierter Größe gebrannt worden ist. ImMagen-Darm-Trakt diffundiert Wasser in die Tablette, eslöst sich der Wirkstoff, das Quellgel nimmt an Volumen zu,und die Wirkstofflösung wird mit Druck aus dem Loch inder Umhüllungsmembran hinaus gepresst.

CAVE

Am Kleintier ist die Verwendung von Retardpräparaten,die für den Menschen bestimmt sind, mit einem gewis-sen Risiko verbunden: Wenn das Präparat schneller alsbeim Menschen resorbiert wird, kann es zu einer Vergif-tung kommen; wird es langsamer resorbiert, werdenwirksame Konzentrationen unter Umständen nicht er-reicht.

Bei Wiederkäuern werden Sustained-release-Präparate, z. B.in Form eines Bolus aus Kunststofffolie, in den Pansen ein-gebracht und führen von dort zu einer langsamen Freigabe.

Generell muss beim Einsatz von Retardpräparaten be-achtet werden, dass eine Teilung nur möglich ist, wenn dieDarreichungsform dies gestattet.

Sublinguale und buccale Gabe

Die sublinguale Applikationsart wird bei Tieren selten an-gewandt. Beim Pferd können Arzneistoffe seitlich in derBackentasche deponiert werden. Von Vorteil ist, dass Phar-maka ohne vorherige Leberpassage gleich in den großenKreislauf gelangen.

█ Rektale Anwendung

Vorteil einer rektalen Anwendung ist es, dass Pharmaka inden unteren Abschnitten des Rektums die primäre Leber-passage umgehen. Nachteile ergeben sich aus einer im Ver-gleich zur oralen Gabe geringeren und interindividuellstark schwankenden Resorptionsrate.

█ Applikation auf Haut und Schleimhäute undResorption

Applikationen auf die Körperoberfläche betreffen die Hautund die Schleimhäute. Die sogenannte äußerliche Anwen-dung beschränkt sich auf die Verabreichung auf die Haut.Die Begriffe topische oder lokale Applikation schließen dieVerabreichung auf Schleimhäute (Auge, Nase, Euter, Ute-rus) ein.

Die Haut ist als eine sehr dicke Lipidmembran anzuse-hen, die zudem mit dem Stratum corneum, das nur einengeringen Wassergehalt aufweist, die Resorption von hy-

drophilen höhermolekularen Pharmaka verhindert. DieSchleimhaut stellt aufgrund ihrer guten Durchblutung undder geringeren Dicke eine kleinere Resorptionsbarrieredar. Bei der Applikation auf Haut und Schleimhaut kanndie Resorption erwünscht oder unerwünscht sein. So sol-len beispielsweise Antimykotika zur Lokaltherapie mög-lichst nicht resorbiert werden. Wenn eine Resorption desWirkstoffs über die Haut gewünscht ist, dann bedient mansich beim Kleintier und Pferd mittlerweile der aus der Hu-manmedizin stammenden transdermalen therapeutischenSysteme (TTS). TTS sind eine besondere Art von Pflastern,die eine konstante Wirkstoffabgabe über längere Zeit er-möglichen und bei Umgehung des Magen-Darm-Trakteseinen First-Pass-Effekt (S.42) vermeiden. Aufgrund derBarrierefunktion der gesunden Haut ist allerdings mit ver-zögertem Wirkungseintritt zu rechnen. Außerdem variiertdie Hautdicke bei den Haustieren, sodass die veterinärme-dizinische Anwendung der für Humanpatienten bestimm-ten Pflaster problematisch ist.

Die intakte Haut stellt zwar eine erhebliche Barriere ge-gen eine Vergiftung mit Arzneimitteln dar, dies trifft jedochbei Vorliegen von Abrasionen und chronischen Entzündun-gen der Haut nicht mehr zu. Dies ist z. B. bei der Anwen-dung von Ektoparasitika zu beachten. Perkutane Vergiftun-gen, z. B. mit Alkylphosphaten, sind durchaus bekannt. DieWirkstoffpenetration durch die Haut kann beeinflusst wer-den durch physikalische Verfahren wie Hydratation, Wär-me und chemische Modulatoren (Penetrationsenhancer)wie Alkohole, Sulfoxide, Tenside, Fettsäuren, Ester. Dime-thylsulfoxid bzw. (OS(CH3)2, DMSO) kommt in hohen Kon-zentrationen ein resorptionsfördernder „Schlepper“-Effektdurch die Haut zu. Es schafft mit Lösungsmittel gefüllteRäume und löst in Konzentrationen ab 60% die Ordnungder Barrierelipide auf.

Eine Resorption durch die Haut wird durch Okklusions-verbände oder auch Ethanol gefördert. Um das Eindringenin tiefe Hautschichten bzw. die Resorption zu verbessern,werden weiterhin Arzneistoffe als lipidlöslichere Prodrugs(häufig Ester) gegeben. Starken Einfluss auf die dermaleResorption nehmen bestimmte Arzneistoffformulierungen,wie liposomale Zubereitungen. Liposomen sind kleine ku-gelförmige Vesikel; ihre Hülle besteht aus einer Doppel-schicht von Phospholipiden, deren Aufbau einer Biomem-bran sehr ähnelt. Nano-Emulsionen sind Öl-in-Wasser-Emulsionen, wobei die Lipidtropfen einen Durchmesservon 100–500nm haben. Nano-Emulsionen sind geeignetfür den Transport lipophiler Komponenten und werden bisjetzt meist zur unterstützenden Therapie bei Dermatitideneingesetzt.

Die in der Veterinärmedizin oft verwendete intrazister-nale (intramammäre) Injektion am Euter und die intraute-rine Anwendung von Arzneimitteln sind in erster Linie zurErzielung eines lokalen Effektes gedacht, eine gewisse Re-sorption findet natürlich auch von diesen Stellen statt. Lo-kal verabreichte Arzneimittel können entlang des Konzen-trationsgefälles aus dem Euter oder Uterus in das Blut dif-fundieren, sodass auch bei lokalen Behandlungen eineWartezeit für essbare Gewebe erforderlich sein kann.


Die nasale Mukosa bietet eine ausreichende Resorpti-onsfläche und gute Vaskularisierung mit direktem Zugangzur systemischen Zirkulation (kein First-Pass-Effekt). SogarPeptide können in Form von Nasensprays appliziert wer-den. In der Veterinärmedizin sind Impfstoffe zur intranasa-len Anwendung zugelassen.

█ Inhalation und Resorption über dieAtemwege und Lunge

Die Lunge hat aufgrund der großen Oberfläche und gutenDurchblutung der Alveolen eine sehr gute Resorptions-kapazität, und entsprechend kommt es zu einem schnellenWirkungseintritt eingeatmeter Arzneimittel. Davon machtman bei der Inhalationsnarkose und der Behandlung mitAerosolen Gebrauch.

Die Geschwindigkeit der pulmonalen Aufnahme vonArzneimitteln hängt von mehreren Faktoren ab:▪ Lungenventilation (Atemminutenvolumen)▪ Lungendurchblutung (Herzminutenvolumen)▪ Verteilungskoeffizient Blut/Luft (λ)▪ VerteilungsvolumenDie Aufnahme erfolgt umso schneller, je größer die erstenbeiden Werte und je kleiner die letzten beiden Werte sind.

Ein Partialdruckausgleich wird umso schneller erreicht,je geringer die Löslichkeit des Narkotikums im Blut ist.

Bei der Behandlung mit Aerosolen mittels Inhalator mitVernebler oder Druckgas-Dosierinhalator (Dosieraerosol)ist die Tröpfchengröße entscheidend: Große Tropfen blei-ben in den oberen Luftwegen hängen, die Alveolen werdenpraktisch nur von Tröpfchen<2μm erreicht. Für gute Ver-nebler ist deshalb eine Tröpfchengröße von 1μm anzustre-ben, dann ist der Wirkungseintritt fast so schnell wie nachi. v. Injektion. Die gleichen Gesetzmäßigkeiten gelten fürdie Inhalation fester Partikel über einen Pulverinhalator.

Die Verabreichung eines Arzneimittels als Aerosol hataber auch häufig zum Ziel, einen lokalen Effekt, d. h. eineBronchodilatation, auszulösen. Der Wirkstoff sollte lokal inhoher Konzentration vorliegen und damit möglichst gerin-ge systemische Effekte zeigen, um unerwünschte Wirkun-gen zu vermeiden. Zur Asthmatherapie wird Ipratropium,ein Antagonist am Muskarinrezeptor, inhalativ angewen-det. Es ist ein quarternäres Ammoniumion-Analogon vonAtropin und wird deshalb schlecht resorbiert.

Um die systemischen Wirkungen von Glucocorticoidenbei inhalativer Anwendung zu verringern, sind Prodrugs inForm von Estern entwickelt worden, die vor Ort (On-site-Aktivierung) gespalten werden und dann eine feste Rezep-torbindung eingehen (z. B. Ciclesonid). Eine andere Mög-lichkeit ist die lokale Anwendung von Glucocorticoidenmit sehr großem First-Pass-Effekt (S.42). So wird Budeso-nid zu über 80% bei der ersten Leberpassage inaktiviert.

█ Injektionen in Gewebe, Gefäße undHohlräume

Nach intramuskulärer (i.m.) Injektion erfolgt die Resorptionrasch, da die Muskulatur relativ gut durchblutet ist. DerWirkungseintritt wird also innerhalb von Minuten erfolgen.Die Voraussetzung ist jedoch eine gute Kreislauffunktion.

Bei subkutaner (s. c.) Injektion in Fettdepots oder inschlecht vaskularisierte Gebiete der Unterhaut kann derWirkungseintritt verzögert sein. Eine Beeinflussung der Re-sorption aus der Unterhaut lässt sich durch Vasokonstrin-genzien (z. B. Zusätze zu Lokalanästhetika) und Hyaluroni-dase erreichen. Die subkutane Injektion ist nicht für lokalirritierende Stoffe geeignet. Durch Implantation von Pelletsin die Subkutis lässt sich eine gleichmäßige Wirkstoffabga-be über längere Zeit erzielen, was bei einer Hormonthera-pie erwünscht sein kann. Nach subkutaner und nach intra-muskulärer Injektion entsteht ein Resorptionsdepot. Auchhier gibt es viele Möglichkeiten, um den Resorptionsvor-gang zu beschleunigen oder zu verzögern (z. B. Insulinana-loga mit schnelleremWirkungseintritt oder mit lang anhal-tender Wirkung, Procain-Penicillin als Depotpenicillin).Eine verzögerte Wirkstofffreigabe kann auch dadurch er-reicht werden, dass der Wirkstoff in schwer löslicher Form,z. B. als Kristallsuspension, vorliegt. Derartige Injektions-suspensionen mit dem Ziel eines Depoteffektes dürfen des-halb nicht vor der Gabe verdünnt werden.

Die intraabdominale (intraperitoneale) Injektion führtzu einem sehr schnellen Wirkungseintritt. Ein First-Pass-Metabolismus bei der Leberpassage (S.42) ist stärker aus-geprägt als bei anderen parenteralen Injektionswegen, so-dass die intraabdominale Injektion im Einzelfall der intra-muskulären bezüglich der Bioverfügbarkeit des Arzneimit-tels unterlegen sein kann.

Die intravasale Gabe – im Regelfall intravenös (i. v.), sel-ten intraarteriell – umgeht den Prozess der Resorption, unddas Arzneimittel ist nach einigen Sekunden voll bioverfüg-bar. Der Vorteil dieser Art der Zufuhr liegt in der sofortigenWirkung, auch bei schlechter Kreislauffunktion, und sie er-öffnet die Möglichkeit einer Dosierung nach Wirkung, z. B.mit hoch lipophilen Injektionsnarkotika. Durch intravenöseDauerinfusion über Venenverweilkatheter lassen sich er-wünschte Arzneimittelkonzentrationen im Plasma überlängere Zeit aufrechterhalten. Schließlich werden irritie-rende Stoffe intravenös injiziert, da durch die schnelle Ver-dünnung mit dem Blutfluss an der Injektionsstelle lokalegewebereizende und gewebeschädigende Wirkungen ver-miedenwerden, die allerdings bei versehentlicher paraven-öser Injektion zur Phlebothrombose bzw. Periphlebitis füh-ren können (z. B. Thiopental). Weitere Komplikationen beieiner intravenösen Gabe können Kreislaufwirkungen bei zuschneller Injektion in herznahe Gefäße (V. jugularis) sein.

Für intraarterielle Injektionen gibt es in der Medizinnur wenige Indikationen, z. B. Zytostatikagaben in dieStrombahn zum Hirn oder in die Extremitäten bei Tumor-erkrankungen. Auch die intrakoronare Verabreichung vonThrombolytika beim Menschen ist eine intraarterielle In-jektion, wird aber meist nicht als solche bezeichnet.

Selten gebräuchliche Formen der parenteralen Anwen-dung sind die intrathekale (in den Liquorraum des Rücken-marks), intravesikale (mit Katheter in die Harnblase), in-trakardiale (im Notfall direkt in die rechte Herzkammer)oder intravitrale (in den Glaskörper des Auges) Injektion.Lokalanästhetika können auch rückenmarknah, d. h. in denSubarachnoidalraum (Spinalanästhesie) oder den Epidu-ralraum gegeben werden.


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1.5.3 Verteilung

Nach Verabreichung und Resorption gelangt das Arznei-mittel zu seinem Wirkort. Hierzu ist ein Verteilungspro-zess nötig. Die Verteilung erfolgt zumeist über die Blut-bahn, nur in geringem Ausmaß über die Lymphwege.Wichtigster Mechanismus beim Übertritt von Membranenzum Erreichen des Wirkortes ist die Diffusion.

█ Scheinbares Verteilungsvolumen

DEFINITION Das scheinbare Verteilungsvolumen(Vd) ist der Quotient aus der gegebenen GesamtdosisD und der Plasmakonzentration zum Zeitpunkt Null (g/l).Es kann nur nach i. v. Injektion bestimmt werden, die Plas-makonzentration zum Zeitpunkt Null (Cpo) wird durch Ex-trapolation ermittelt.

Vd lð Þ ¼ D gð ÞCp0 g=lð Þ ð1:9Þ

Das scheinbare Verteilungsvolumen ist eine rechnerischermittelte, fiktive Größe. Für die Veterinärmedizin mit ih-rer Speziesvielfalt ist es günstiger, das relative Verteilungs-volumen (V’d) zu bestimmen, das auf das Körpergewichtnormiert ist.

V'd l=kgð Þ ¼ D mg=kgð ÞCp0 mg=lð Þ ð1:10Þ

Die Bestimmung des Verteilungsvolumens gibt Aufschlussüber die Verteilung eines Arzneimittels auf die Vertei-lungsräume bzw. Kompartimente des Organismus:▪ 0,04–0,05 l/kg =Verteilung im Intravasalraum (Plasma-

expander)▪ 0,15–0,2 l/kg =Verteilung im Extrazellularraum (Inulin)▪ ca. 0,6 l/kg =Verteilung im Gesamtkörperwasser (Antipy-

rin)▪ > 1 l/kg = Bindung bzw. Anreicherung in bestimmten Ge-

webenDieser Rückschluss ist aber selten zuverlässig, da das Ver-teilungsvolumen verfälscht werden kann durch Bindungan Plasmaproteine oder auch durch schnelle renale Aus-scheidung, durch die bereits während des Zeitraumes, indem Blutproben entnommen werden, beträchtliche Men-gen des Pharmakons eliminiert werden können. Ein starkan Plasmaproteine gebundenes Pharmakon wird z. B. eingeringes „scheinbares“ Verteilungsvolumen aufweisen, dabei der Bestimmung auch der gebundene Anteil im Blutmit erfasst wird. Deshalb ist dieser Wert nur eine fiktiveGröße, die grobe Schätzungen über die Verteilung in ver-schiedenen Flüssigkeitsräumen zulässt, aber nichts überdie reale Verteilung des freien Arzneimittels in bestimm-ten Organsystemen aussagt. Das scheinbare Verteilungs-volumen hat als Proportionalitätskonstante seinen Wertfür pharmakokinetische Berechnungen.

█ Bindung an Plasmaproteine

Arzneimittel werden im Plasma mehr oder weniger starkan Proteine, meist Albumin, gebunden und dadurch in ih-

rer weiteren Verteilung behindert, denn sie können in dergebundenen Form den Intravasalraum nicht verlassen. Eshandelt sich dabei meist um eine reversible Bindung desionisierten Arzneimittels an ebenfalls ionisierte Gruppenauf den Plasmaproteinen. Die Anzahl der Bindungsstellenauf einem Albuminmolekül ist beschränkt, es sind etwa je100 anionische und kationische Bindungsstellen. Bei ho-hen Arzneimittelkonzentrationen ist eine Sättigung der je-weils infrage kommenden Bindungen möglich, und derAnteil an frei vorliegendem Arzneimittel wird infolgedes-sen zunehmen. Dies kann zu einer erheblichen Wirkungs-zunahme führen, da der freie Anteil für die Wirkung ver-antwortlich ist. Einzelne Pharmaka, z. B. die Gruppen derentzündungshemmenden Pharmaka und der Antikoagu-lanzien sowie bestimmte Sulfonamide oder Digitoxin, ha-ben eine Plasmaproteinbindung von weit über 95%, teil-weise über 99%. Solche Arzneimittel können, wenn sie ei-nen großen Teil der für sie in Betracht kommenden Bin-dungsstellen auf dem Protein besetzen, andere, wenigerstark gebundene Substanzen aus der Plasmaeiweißbin-dung verdrängen und so zu einer Wirkungssteigerung desverdrängten Mittels führen. Diese Art der Arzneimittel-interaktion ist eher selten.

Auch für die renale Ausscheidung hat die Plasmapro-teinbindung eine Bedeutung: Bei der glomerulären Filtra-tion wird der gebundene Anteil im Plasma zurückgehalten,bei der tubulären Sekretion (aktiver Transport) wird er je-doch mit ausgeschieden.

█ Passage durch biologische Membranen

Die Passage durch biologische Membranen erfolgt als:▪ einfache (passive) Diffusion durch die Lipidmatrix der

Membran▪ Diffusion durch Poren einer Membran▪ Filtration▪ aktiver Transport▪ erleichterte DiffusionDie einfache Diffusion durch die Phospholipid-Doppel-schicht (Lipiddiffusion) der Biomembranen spielt für diePassage von Arzneistoffen die größte Rolle und gehorchtdem Diffusionsgesetz nach Fick. Demnach ist die Ge-schwindigkeit der Diffusion proportional dem Konzentra-tionsgradienten, der Oberfläche der Membran sowie demVerteilungskoeffizienten der betreffenden Substanz undumgekehrt proportional der Membrandicke. Ein Ödemkann die Diffusionsgeschwindigkeit erheblich vermindern.

Die Diffusion durch die Poren einer Membran hat nurBedeutung für schlecht lipidlösliche oder vollständig ioni-sierte Stoffe mit geringer Molekülgröße.

Bei der Filtration sind nicht nur die gelösten Teilchendes entsprechenden Stoffes in Bewegung, sondern das Lö-sungsmittel wandert zusammen mit ihnen durch dieMembran. Treibend ist der hydrostatische Druck. Auch hierist die Molekülgröße begrenzend, da die Bewegung durchPoren in der Membran oder Lücken in der Endothelschichterfolgt. Sehr wichtig ist die Filtration für die Ausscheidungvon Fremdstoffen mit dem Harn.

Der aktive Transport ist energieabhängig, denn es wirdeine Substanz entgegen dem Konzentrationsgradienten


mittels sog. Pumpen (ATPasen) durch die Membran trans-portiert. Die Pumpen sind kompetitiv durch strukturellähnliche Substanzen und nicht kompetitiv durch Stoff-wechselgifte hemmbar. Für Fremdstoffe sind sie von Be-deutung, wenn die Spezifität der Pumpen nicht groß ist.Wichtig ist der aktive Transport für die Sekretion von Phar-maka in die Nierentubuli.

Die erleichterte Diffusion benötigt keine Stoffwechsel-energie und verläuft unter Benutzung von Transportpro-teinen, mit denen sich der zu transportierende Stoff zueinem Komplex verbindet. Es ist ein passiver Transport, beidem der Konzentrationsgradient zwischen beiden Seitender Membran die treibende Kraft darstellt. Es werden Uni-porter (eine Substanz), Symporter (mehrere Substanzen indie gleiche Richtung) und Antiporter (mehrere Substanzenin entgegengesetzte Richtungen) unterschieden. Carrier-transporter haben eine hohe Substratspezifität und sindwie aktive Transporter sättigbar (Abb. 1.15).

Bei Pinozytose und Phagozytose werden in VesikelnFlüssigkeit bzw. Partikel aus dem Extrazellularraum trans-portiert.

Der Durchtritt von Pharmaka durch biologische Mem-branen (Endothel, Epithel) wird zum einen durch die phy-sikochemischen Eigenschaften des Pharmakons bestimmt,zum anderen ist er abhängig vom Porenradius beim trans-zellulären Durchtritt, von der „Lückengröße“ bei der para-zellulären Passage (tight junctions) und von Transportpro-teinen. Große Lücken weisen die Kapillarmembranen vonLeber, Pankreas und Niere auf. Die Blut-Hirn-Schranke istsehr dicht (tight junctions und Auflagerung von Gliazel-len), sodass in der Regel nur kleine lipophile Pharmaka siedurchtreten. Auch die Plazentarschranke und die Blut-Milch-Schranke weisen jeweils ihre Besonderheiten auf.Bei Entzündungen nimmt im Allgemeinen die Permeabili-tät durch die verschiedenen Schranken zu. In den verschie-denen Geweben existieren besondere Transportmechanis-men, die auch von Fremdstoffen mitgenutzt werden kön-nen. Zahlreiche Transportproteine sowohl für den Aus-wärtstransport zum Schutze des Organismus vor Fremd-stoffen als auch für die Aufnahme verschiedener Stoffe(z. B. für Glukose und Aminosäuren vom Blut in das Ge-hirn) wurden identifiziert.

Kapillarwand

Die erste Schranke, der sich das Arzneimittel bei seiner Re-sorption gegenübersieht, ist die Kapillarwand oder dieWand eines Lymphgefäßes. Sie kann auf drei Wegen über-wunden werden:▪ Ungeladene lipidlösliche Moleküle können durch die Ka-

pillarwand diffundieren.▪ Die Porendurchmesser zwischen den Endothelzellen der

Kapillaren differieren erheblich zwischen den Organen.Wenn die Kapillarwand zwischen den EndothelzellenPoren von etwa 30 Å Durchmesser aufweist, könnenwasserlösliche Moleküle bis zu einer Molekülmasse vonetwa 60000 Da durch diese Poren den Extrazellular-raum erreichen. Die Bindung an Plasmaproteine (Albu-min hat eine Molekülmasse von etwa 69000 Da) verhin-dert die Verteilung des gebundenen Anteils über die Ka-pillarwand.

▪Makromoleküle können die Kapillarwand durch Pinozy-tose überwinden.

Zellmembran

Nach Passage der Kapillarwand sieht sich das Arzneimittelder Zellmembran als einer weiteren Barriere gegen-über. Auch hier bestehen drei Möglichkeiten der Permea-tion:▪ Durch Diffusion für lipidlösliche, ungeladene Moleküle.

Ionisierte Arzneimittel werden dagegen durch ent-gegengesetzte Ladungen in der Zellmembran zurück-gehalten. Eine beschränkte Aufnahme auch wenig lipid-löslicher oder stark ionisierter Arzneimittel ist aber beilängerem Kontakt durch die außerordentlich große Zell-oberfläche möglich.

▪ Die Zellwand enthält auch kleine Poren (ca. 2 Å), durchdie kleine wasserlösliche Moleküle (Harnstoff, Wasser)treten können. Diese Poren können je nach Organ in un-terschiedlicher Anzahl vorhanden sein, eine hohe An-zahl findet sich z. B. in der Leber.

▪ Durch aktiven, Energie erfordernden Transport, der nachBesetzung aller verfügbaren Carrier zu sättigen ist.

Außer der Zellmembran gibt es im Organismus noch einigespezielle Barrieren, die Arzneimitteln den Zugang zu ge-wissen Organen erschweren oder unmöglich machen. Eshandelt sich hierbei u. a. um die Blut-Hirn-Schranke, diePlazentarschranke und die Blut-Milch-Schranke.

Blut-Hirn(Liquor)-Schranke

Für den Arzneimitteltransport ins Gehirn hat die passiveDiffusion die größte Bedeutung. Nur lipophile Substanzenkönnen weitgehend ungehindert im Rahmen einer freienDiffusion die Blut-Hirn-Schranke (BHS) passieren und so-mit in das Zentralnervensystem (ZNS) gelangen. Es bestehtauf beiden Seiten der Schranke derselbe pH-Wert, und esist ein Konzentrationsausgleich des nicht proteingebunde-nen Arzneimittels zu erwarten. Weitgehend in nicht ioni-sierter Form vorliegende Pharmaka, z. B. Barbital, könnenaufgrund einer schlechten Lipidlöslichkeit nur langsamdurch die BHS permeieren.

A ← C C + A

CA

C

Abb. 1.15 Schematische Darstellung eines carriervermitteltenTransports über eine Membran; C =Carrier, A =Arzneimittel,CA = Transportform des Arzneimittels (Bindung an den Carrier).


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Bezüglich der Geschwindigkeit des Übertritts kann manunterscheiden:▪ Substanzen, die außerordentlich schnell übertreten, er-

reichen maximale Konzentrationen innerhalb von 1–5min, also praktisch ebenso schnell wie in Organenohne Schranke (z. B. Leberzellen); Beispiele: Thiopentalund Pentobarbital.

▪ Der Konzentrationsausgleich erfolgt zwar, ist aber erstnach 30–180min abgeschlossen; Beispiel: Phenobarbital.

▪ Es kommt zwar zum Übertritt, aber nicht zum Konzen-trationsausgleich; Beispiele: Salicylsäure und Lopera-mid.

▪ Ein Übertritt findet nicht oder nur in ganz geringemMaß statt; Beispiel: periphere Muskelrelaxanzien.

Ihre komplexen Funktionen können die Nervenzellen imGehirn nur zuverlässig in einem konstanten Milieu erfül-len. Neben einer Kontrolle der Blutversorgung wird dasneuronale Gewebe höherer Wirbeltiere durch die BHS, dieden unkontrollierten Übertritt von im Blut zirkulierendenStoffen in das Hirngewebe verhindert, geschützt. Das En-dothel der zerebralen Mikrokapillaren bildet die zelluläreGrundlage der physiologischen BHS.Diese Endothelschichtunterscheidet sich grundlegend von anderen: Die Zell-Zell-Kontakte (tight junctions) sind sehr fest, Fenestrierun-gen fehlen völlig, und die Zahl von pinozytotischen Vesi-keln ist vergleichsweise gering. Perizyten befinden sich aufder vom Lumen abgewandten Seite zumeist auf den En-dothelkontaktstellen. Aufgabe der Perizyten ist die Phago-zytose von Molekülen, die die Endothelschicht passiert ha-ben. Endothelzellen und Perizyten sind in eine Basalmem-bran eingebettet, die von Astrozyten bedeckt ist. Astrozy-ten haben bei höheren Vertebraten nicht die Funktioneiner Schranke, sondern sie versorgen die Neurone mitNährstoffen, erhalten die extrazelluläre Ionenkonzentrati-on und bewirken damit, dass die Eigenschaft der Schran-kenfunktion in den benachbarten Endothelzellen aus-geprägt wird.

Das Ergebnis ist eine fast vollständige Impermeabilitätfür Elektrolyte und Proteine wie Albumine. Dieser Teil derBHS stellt eine eher passive Barriere dar, die die Diffusionbe- und verhindert. Um die Barriere trotzdem zu überwin-den, existieren spezifische Transportsysteme, z. B. für Glu-kose, für Aminosäuren und die Rezeptor-vermittelte Trans-zytose. Bei Letzterer binden Rezeptoren an der luminalenSeite der Membran den Liganden, der Ligand-Rezeptor-Komplex wird internalisiert und in sog. pits zur anderenSeite der Membran transportiert. Beispiele dafür sind derInsulin- und Transferrintransport.

In Endothelzellen von Blutkapillaren mit speziellerSchrankenfunktion wurde außerdem ein luminal expri-miertes P-Glykoprotein, ein kanalbildendes Transmem-branprotein mit intrazellulärer ATP-Bindungsstelle, gefun-den. Seine Funktion ist der retrograde Transport von Mole-külen, die die Endothelzellen bereits erreicht haben, zu-rück in das Kapillarlumen. Es ist eine Effluxpumpe, die denOrganismus vor potenziell toxischen Fremdstoffen schützt.Bekannt geworden ist dieses Membranprotein als derwichtigste Verursacher der multidrugresistance (MDR).Das Protein wurde ursprünglich an Krebszellen, die resis-

tent gegen mehrere Zytostatika waren, entdeckt. DasMDR1-Gen, das für P-Glykoprotein kodiert, wurde nachdieser Funktion benannt. P-Glykoprotein wird nicht nur inTumorzellen bzw. den Endothelzellen zerebraler Blutgefä-ße exprimiert, sondern auch in weiteren Geweben mitAusscheidungsfunktion, wie Leber, Niere, Darm und auchin Plazenta, Testis oder Knochenmark. P-Glykoproteinkann durch verschiedene Arzneimittel gehemmt oder in-duziert werden. Das Opioid Loperamid gelangt nur in ge-ringem Ausmaß in das ZNS, weil es durch P-Glykoproteinwieder heraustransportiert wird. Auch Antidepressiva wieParoxetin oder Venlafaxin werden von P-Glykoproteintransportiert.

Die BHS kann in ihrer Funktion verändert werden. Be-stimmte Erkrankungen bewirken eine Überexpression desMDR1-Gens (Tumor, Epilepsie), und es existieren Polymor-phismen oder Defekte des Transporters, z. B. MDR1-Defektbei Hunden (häufig z. B. bei Collies), der für die hohe Emp-findlichkeit gegenüber bestimmten Arzneistoffen, wieIvermectin, und damit für Vergiftungen bei diesen Hundenverantwortlich ist.

Eine weitere Familie von Transportern, die ebenfallsATP benötigen und die hydrophile Konjugate aus Zellenschleusen können, sind die multidrug-resistance-Proteine(MRP). Die Lokalisation der verschiedenen MRP ist be-schrieben worden, einige kommen ubiquitär vor. AndereTransporter sind die Anionen- und Kationen-Transporter,die kein ATP verbrauchen.

Einen weiteren metabolischen Mechanismus zumSchutze des Hirngewebes gegenüber Fremdstoffen stellenbestimmte Enzyme in den Endothelzellen dar.

Eine Blut-Liquor-Schranke wird vom Endothelgewebedes Plexus chorioideus gebildet und ähnelt in vieler Hin-sicht der Blut-Hirn-Schranke.

Einige Teile des Gehirns liegen außerhalb der Blut-Hirn-Schranke, z. B. die Hypophyse, die Epiphyse und dieArea postrema.

Plazentarschranke

Die Plazentarschranke beansprucht besonderes Interesseim Zusammenhang mit der geburtshilflichen Schmerzaus-schaltung und außerdem hinsichtlich teratogener Arznei-mittelwirkungen. Sie verhält sich (ebenso wie die Darm-wand und die Blut-Hirn-Schranke) wie eine Lipidmem-bran, die durch passive Diffusion des nicht geladenen lipid-löslichen Arzneimittels überwunden werden kann.

KLINISCHER BEZUG Für folgende Beispiele von Arznei-mitteln ist ein Übertritt über die Plazenta nachgewiesen:– Inhalationsnarkotika– Barbitursäure-Derivate– Chloralhydrat– Steroid-Narkotika– starke (morphinähnliche) Analgetika (Entzugserschei-

nungen bei Säuglingen süchtiger Mütter)– Neuroleptika– Antiepileptika– Lokalanästhetika


Die Analogie zur Blut-Hirn-Schranke geht so weit, dassman für alle Stoffe, die das ZNS erreichen, auch einenÜbertritt über die Plazenta erwarten kann.

Nicht permeabel ist die Plazentarschranke für quarter-näre Ammoniumbasen, z. B. Muskelrelaxanzien. Da die Pla-zenta ein sehr gut durchblutetes Organ darstellt, ist fürArzneimittel, die zu einem Teil in ungeladener Form vor-liegen und somit gut lipoidlöslich sind, ein schneller Kon-zentrationsausgleich zu erwarten.

Die Plazentationsform (Semiplacenta, Placenta vera)spielt dabei eher eine untergeordnete Rolle. Beim Men-schen trennt nur eine Endothelschicht den maternalenvom fetalen Kreislauf, und es können sogar korpuskuläreElemente durch Lücken des Endothels übertreten, sodasseine vollständige Barrierefunktion nicht zu erwarten ist.Hier kann auch ein partieller Übertritt von sonst nicht per-meablen Substanzen erfolgen, es kommt aber meist nichtzum Konzentrationsausgleich.

Prinzipiell kann es bei bestimmten Arzneimitteln, z. B.Thiobarbituraten, auch zu einer Anreicherung auf der feta-len Seite kommen, für die man bei etwa gleichem pH-Wertauf beiden Seiten und einer vergleichbaren Proteinbin-dung (diese ist beim Fetus eher geringer) einen aktivenTransport annehmen kann. Da die Reaktion des Fetus oderNeugeborenen auf diese Stoffe eher schwach ist, zeigenz. B. durch Kaiserschnitt entwickelte Ferkel trotz höhererPlasmakonzentrationen als beim narkotisierten Muttertierkeine Narkose, sondern nur eine sedativ-hypnotische Be-einflussung (hoher Wassergehalt des fetalen Gehirns). Aufder anderen Seite ist der neugeborene Organismus nochnicht zur oxidativen Entgiftung übergetretener Arzneimit-tel fähig und die Wirkung kann infolgedessen lang anhal-ten.

Blut-Milch-Schranke

Die Blut-Milch-Schranke ist sowohl therapeutisch für dieBehandlung von Mastitiden als auch lebensmittelhygie-nisch und -technologisch (Rückstände; selbst geringe Kon-zentrationen von Antibiotika können den Käsereiprozessnachhaltig stören) von Interesse.

Zur Behandlung von Mastitiden beim Wiederkäuerwird das Arzneimittel oft intramammär zugeführt, dieBlut-Milch-Schranke also umgangen. Dies ist nicht unbe-

dingt optimal, da das Medikament von der Zisterne desEuters durch u.U. verlegte Milchgänge den Infektionsherderreichen muss, sodass oft latente Infektionen zurückblei-ben. Bei Tieren mit Gesäuge muss das Arzneimittel da-gegen oral oder parenteral zugeführt werden, und für die-se Fälle ist die Permeabilität der Blut-Milch-Schranke vonbesonderem Interesse.

KLINISCHER BEZUG Zu den Stoffen, für die ein Übertrittin die Milch nachgewiesen ist, gehören:– Alkaloide (Atropin, Morphin, Physostigmin, Pilocarpin,

Strychnin)– Anthelminthika (Leberegelmittel, Phenothiazin, Thiaben-

dazol)– Antibiotika, Sulfonamide, Nitrofuran– Antihistaminika– Narkotika, Schlafmittel, Analgetika, Neuroleptika– Diuretika– Estrogene– Alkylphosphate– Abführmittel (Anthrachinone)

Die Schranke verhält sich als Lipidmembran, die nur durchdie nicht ionisierte und lipidlösliche Form des Arzneimit-tels überwunden werden kann. Da die Milch gegenüberdem Plasma stärker sauer ist (etwa pH 6,5), kommt es zurAnreicherung basischer Substanzen in der Milchdrüse. MitErythromycin erreicht man eine Anreicherung um einenFaktor von 6–8 in der Milchdrüse, während das stark saureBenzylpenicillin nur 10–20% der Plasmakonzentration inder Milch erreicht. Entsprechend ist bei parenteraler Mas-titisbehandlung eine sehr hohe Dosis β-Laktam-Antibio-tika erforderlich.

Benzylpenicillin wird neben der Diffusion durch Trans-portprozesse in die Milchdrüse gebracht, bei Hemmungdieses aktiven Transports ist die in der Milch erreichteKonzentration noch niedriger.

Durch Veresterung von Benzylpenicillin mit Diethyla-minoethanol (Penethamat, Abb. 1.16) hat man einen basi-schen Stoff geschaffen, der einen pKa-Wert von 8,5 hat undnach parenteraler Injektion eine hohe Konzentration imEuter erreicht. Der Stoff ist selbst unwirksam, wird aberdurch ubiquitäre Esterasen zu Benzylpenicillin gespalten.

CH2 C

O

NH

H H

NO

H

SCH3

CH3

C

O

O CH2 CH2 NH+

CH2 CH3

CH2 CH3

J—

Abb. 1.16 Penethamat-Hydrojodid.


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Durch diesen pharmazeutischen Kunstgriff lassen sichnach parenteraler Injektion höhere Konzentrationen vonBenzylpenicillin in der Milchdrüse erzielen. Penethamatwar das erste Arzneimittel, bei dem das Prodrug-Prinzipangewendet wurde. Hier wird ein Arzneimittel auf ein be-stimmtes Organ oder Gewebe gelenkt (drug targeting).

1.5.4 Ausscheidung

Die Ausscheidung von Arzneimitteln kann entweder un-verändert oder in Form von Metaboliten erfolgen. Haupt-ausscheidungsorgan ist die Niere, von pharmakologischemInteresse sind auch die Ausscheidung über die Lunge unddie biliäre „Ausscheidung“, bei der es sich entweder umeine Ausscheidung über den Darm, oder, wenn der Stoffeinem enterohepatischen Kreislauf unterliegt, um keineechte Ausscheidung handelt. Haut, Speichel und Milchdrü-se sind als Ausscheidungsorgane quantitativ von unterge-ordneter Bedeutung. In diesem Abschnitt wird die Aus-scheidung in unveränderter Form besprochen.

█ Renale Ausscheidung

In der Niere finden die glomeruläre Filtration, eine tubulä-re Sekretion und eine tubuläre Rückresorption statt. Alledrei Prozesse können an der Ausscheidung von Arzneimit-teln beteiligt sein:▪ Durch die glomeruläre Filtration wird ein Ultrafiltrat

des Plasmas erzeugt. Auf diesem Weg kann freies (nichtproteingebundenes) Arzneimittel in den Primärurin ge-langen.

▪ Die tubuläre Sekretion bewirkt vor allem die Ausschei-dung von starken Basen und Säuren durch aktivenTransport, eine Proteinbindung der Arzneimittel bildetdabei kein Hindernis.

▪ Die tubuläre Rückresorption erfolgt nach dem Prinzipder passiven, nicht ionischen Diffusion in der gesamtenLänge des Nephrons. Sie ist durch Änderung des pH-Wertes im Nephron zu beeinflussen.

Renale Clearance

DEFINITION Die renale Clearance gibt an, wie viele mlPlasma pro Minute von dem Stoff gereinigt werden.

Die Berechnung der renalen Clearance erfolgt nach folgen-der Gleichung:

renale Clearance ml=minð Þ ¼ Ku mg=mlð Þ � Vu ml=minð ÞPlasmakonzentration mg=mlð Þ

ð1:11ÞKu ist die Arzneimittelkonzentration im Urin, Vu ist dasUrinvolumen.

Damit erlaubt die renale Clearance Rückschlüsse auf dieArt der Ausscheidung:▪ Ist die renale Clearance gleich der glomerulären Durch-

blutung (Inulin-Clearance), so wird der Stoff glomerulärfiltriert und nicht rückresorbiert.

▪ Ist die Clearance kleiner als die glomeruläre Durchblu-tung oder die Clearance der Modellsubstanz Inulin, sowird der Stoff glomerulär filtriert und außerdem tubulärrückresorbiert.

▪ Liegt die Clearance oberhalb der glomerulären Filtrati-onsrate, so erfolgt die Ausscheidung durch glomeruläreFiltration und zusätzlich durch tubuläre Sekretion.

▪ Entspricht die Clearance dem effektiven renalen Plasma-fluss (= p-Aminohippursäure-Clearance), so findet einemaximale Ausscheidung durch glomeruläre Filtrationund tubuläre Sekretion statt, der gesamte renale Plas-mafluss wird bei einem Durchgang durch die Niere vondem Stoff befreit.

Stoffe werden in der Regel nicht nur über die Niere, son-dern auch über andere, extrarenale Wege ausgeschieden.Die renale Clearance ist nur die Kenngröße für den Anteilder Niere an der Elimination eines Stoffes aus dem Orga-nismus, d. h. der totalen oder Gesamtkörperclearance (Eli-minationsleistung des Organismus).

Plasmahalbwertszeit

DEFINITION Die Halbwertszeit eines Stoffes im Organis-mus wird gewöhnlich als Plasmahalbwertszeit angegebenund entspricht dem Zeitraum, in dem die Plasmakonzen-tration auf die Hälfte des Ausgangswertes gesunken ist.

Die Plasmahalbwertszeit ist proportional zum Vertei-lungsvolumen (Vd; bei einem hohen Wert für Vd ist dasAngebot an die Niere gering) und umgekehrt proportionalzur Clearance (Cl; eine hohe Clearance bedeutet rascheAusscheidung):

t0;5 � Vd

Clð1:12Þ

Nur wenn ein Pharmakon ausschließlich renal eliminiertwird, sind renale Clearance und totale Clearance identisch.

Viele Arzneimittel sind in unveränderter Form so lipid-löslich, dass sie beim Durchgang durch das Nephron fastvollständig rückresorbiert werden, sie verhalten sich alsowie Wasser, das im Nephron zu mehr als 99% rückresor-biert wird. Ein Beispiel ist die renale Ausscheidung vonEthanol, für das eine Halbwertszeit von 24 Tagen zu er-warten wäre, wenn es lediglich unverändert durch die Nie-re ausgeschieden würde. Daraus ist ersichtlich, welche Rol-le der Stoffwechsel für die Inaktivierung von Arzneimittelnspielt.

Die renale Ausscheidung weist Speziesunterschiede auf,die durch den unterschiedlichen pH-Wert des Urins be-dingt sind. Pflanzenfresser mit ihrem alkalischen Urinscheiden Säuren (Sulfonamide, Salicylate) schneller aus alsFleischfresser, bei deren saurem Urin diese Stoffe einer be-trächtlichen Rückresorption unterliegen können.

Eine Alkalisierung des Urins bewirkt z. B. bei Barbitura-ten einen vermehrten Rückstrom aus dem Gehirn. Nochvor einiger Zeit ist man in der Vergiftungstherapie davonausgegangen, dass ein Alkalisieren des Urins sinnvoll sei,um Säuren besser renal eliminieren zu können. Das Kon-zept ist jedoch umstritten.


KLINISCHER BEZUG Nur bei Vergiftung mit sehr hohenDosen an Acetylsalicylsäure wird eine Alkalisierung emp-fohlen. Eine Alkalisierung wird außerdem vorgenommen,wenn eine Rhabdomyolyse (z. B. bei maligner Hyperther-mie) droht, um eine Hemmung der Bildung von Myoglo-binpräzipitaten zu erreichen. Das Myoglobin aus dem zer-störten Muskelgewebe ist im alkalisierten Urin besser lös-lich und damit ausscheidbar.

Die forcierte Diurese ist zwar ein einfaches Mittel zur Aus-scheidung von Substanzen aus dem Körper, hat sich in derPraxis aber nicht als so wirkungsvoll erwiesen, um die re-nale Ausscheidung von Giften zu beschleunigen. Sehr vieleGifte und toxische Metabolite sind nicht nierengängig oderhaben ein zu großes Verteilungsvolumen. Die modernenDialyseverfahren sind effektiver. Mit der Hämodialyse las-sen sich hydrophile Substanzen, die frei in hoher Plasma-konzentration vorliegen, entfernen. Mit der Hämoperfusi-on (das Blut wird über eine Säule geleitet, die eine adsor-bierende Substanz, z. B. Aktivkohle, enthält) werden auchlipophile Substanzen erreicht.

█ Ausscheidung über die Lunge

Durch die Lunge werden Inhalationsnarkotika und andereStoffe mit einem hohen Dampfdruck ausgeschieden, selbstwenn sie nicht über die Lunge zugeführt wurden. Die fürdie Elimination geltenden Gesetzmäßigkeiten entsprechengrundsätzlich denen bei der Aufnahme in den Organismus,allerdings mit umgekehrtem Vorzeichen.

Bei Stoffen mit einem hohen Wert für den Verteilungs-koeffizienten Blut/Luft λ, die also nur zu einem geringenTeil aus dem kleinen Kreislauf in die Ausatmungsluft ge-langen, wird sich die Ausscheidung durch eine Erhöhungdes Atemminutenvolumens beschleunigen lassen, da sichdann eine größere Menge Luft mit dem kleinen Kreislaufäquilibrieren kann (Tab. 1.6).

Umgekehrt wird bei einem Stoff mit einem niedrigenWert für λ das Herzminutenvolumen zur geschwindig-keitsbestimmenden Größe. Von einem solchen Stoff wirdpraktisch die gesamte mit dem Blut der Lunge zugeführteMenge abgeatmet, eine Erhöhung des Atemminutenvolu-mens hätte also keinen Effekt auf die Ausscheidung.

█ Biliäre Ausscheidung

Viele Pharmaka und ihre Metaboliten werden von der Le-ber in die Galleflüssigkeit ausgeschieden. Jedoch bedeutetdies nicht zugleich, dass sie damit mit den Fäzes aus-geschieden werden. Oft unterliegen die mit der Galle aus-geschiedenen Arzneimittelglucuronide im Dünndarmeiner Spaltung zur wirksamen Muttersubstanz und wer-den wieder resorbiert, wenn die physikochemischen Ei-genschaften eine passive Diffusion durch die Darmbarriereerlauben. Dieser enterohepatische Kreislauf erklärt z. B.die lange Wirksamkeit von Digitoxin, einem Digitalisglyko-sid, beim Menschen. Ketoprofen hat beim Hund eine län-gere Plasmahalbwertszeit als beim Menschen. Beim Men-schen wird es primär glucuronidiert und auch renal aus-geschieden. Der Hund zeigt eine stärkere und schnellereGlucuronidierung in der Leber, und danach unterliegt dieSubstanz dem enterohepatischen Kreislauf.

Die Ausscheidung von Arzneimitteln durch die Gallestellt eine energieverbrauchende Sekretion dar, die überCarrier vermittelt verläuft. Damit ist eine maximale Trans-portkapazität gegeben. Man hat sie als Leberfunktionspro-be, z. B. mit Indocyangrün, ausgenutzt. Eine kompetitiveHemmung durch ein anderes Arzneimittel mit Affinitätzum gleichen Carrier ist möglich.

Es sind verschiedene Transporterproteine identifiziertworden, die zum einen an der basolateralen Membran derHepatozyten für die Aufnahme ihrer Substrate aus demPfortaderblut in die Leberzelle und zum anderen für dieExkretion in die Gallengänge verantwortlich sind. Von denLetzteren, den kanalikulären Transporterproteinen der He-patozytenmembran, sind mittlerweile einige gut charakte-risiert: das o. a. P-Glykoprotein, MRP2, das Anionen in dieGalleflüssigkeit transportiert, und SPGP (sister of P-glyco-protein), das Gallensäuren transportiert.

█ Intestinale Sekretion

Auch in der Darmmukosa üben Transporterproteine, diehier in der apikalen Enterozytenmembran lokalisiert sind,eine Barrierefunktion aus. Als Exporter transportieren sieaktiv und damit energieabhängig Arzneimittel und andereFremdstoffe, die sich bereits in den Darmzellen befinden,wieder heraus. Unter den Pumpen mit ATPase-Aktivitätnehmen wiederum P-Glykoprotein und die MRPs einewichtige Stellung ein. Des Weiteren wird die Barrierefunk-tion des Darmes auch von den Fremdstoff-metabolisieren-den Enzymen in den Enterozyten, z. B. Cytochrom-P450-Monooxygenasen, ausgeübt. Die in den Enterozyten ent-standenen Metabolite können nun wiederum von denTransporterproteinen aus der Zelle heraus zurück in dasDarmlumen gebracht werden.

Nicht gesichert ist bis jetzt, wie groß der Anteil dieserArt der Arznei- und Fremdstoffelimination tatsächlich amGesamtumfang der Eliminationsprozesse im Organismusist.

Tab. 1.6 Halbwertszeit von durch die Lunge ausgeschiedenen Stof-fen. Die Angaben beziehen sich auf ein Verteilungsvolumen von70 l, eine Lungendurchblutung von 4 l/min und eine Lungenventila-tion von 6 l/min (Mensch); λ =Verteilungskoeffizient Blut/Luft.

Stoff Lambda (λ) Halbwertszeit

Isofluran 1,4 10min

Stickoxydul 0,5 16min

Ether 15 135min

Ethanol 1300 7,4 Tage


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1.5.5 Arzneimittel-Stoffwechsel(Biotransformation)

Biotransformation ist die chemische Umwandlung vonFremdstoffen, zu denen auch Arzneimittel und Gifte zurechnen sind, durch das biologische System. Gemeinsammit den Exkretionsprozessen führt die Biotransformationzur Elimination eines Fremdstoffes.

Die meisten chemischen Veränderungen, die Arznei-mittel im Organismus erfahren, sind erforderlich, um Arz-neistoffe in eine ausscheidungsfähige Form zu bringen. DieAusgangssubstanz ist oftmals so lipophil, dass sie in derNiere einer Rückresorption unterliegt und ohne die Mög-lichkeit des Metabolismus eine sehr lange Wirkungsdauerhätte (Halbwertszeit für Ethanol bei alleiniger Ausschei-dung durch die Niere 24 Tage, bei alleiniger Ausscheidungdurch die Lunge 7,4 Tage).

Die Biotransformation hat aber nicht nur Einfluss aufdie pharmakokinetischen Eigenschaften eines Arzneimit-tels, sondern auch auf die pharmakodynamischen. So kanndurch die Biotransformation ein Metabolit entstehen, der▪wirkungslos ist oder schwächer wirksam als die Aus-

gangssubstanz (Arzneimittel bzw. Gift); Beispiel für un-wirksame Metaboliten sind die Seitenkettenoxidations-produkte von Barbituraten;

▪wirksamer als (z. B. Desulfurierung von Parathion zu Pa-raoxon) oder gleich wirksam wie (Produkte der N- undO-Dealkylierung) die Ausgangssubstanz (Arzneimittelbzw. Gift) sein kann;

▪ toxische (kanzerogene) Wirkungen zeigt.Außerdem werden Prodrugs in die wirksame Form über-führt.

Das wichtigste Organ für den Fremdstoffmetabolismusist die Leber, aber auch in den Mukosazellen des Darmesund in Lunge und Niere befinden sich Biotransformations-systeme. Der Großteil der beteiligten Enzyme liegt im en-doplasmatischen Retikulum der Körperzellen, aber auchnicht mikrosomale Enzyme, wie die Alkoholdehydrogena-se, sind am Fremdstoffmetabolismus beteiligt.

█ Wege des Arzneimittelstoffwechsels

DEFINITION Als First-Pass-Effekt wird bezeichnet,wenn Arzneimittel bereits während ihrer ersten Leberpas-sage zu einem beträchtlichen Anteil metabolisiert werden.Arzneistoffe mit hohem First-Pass-Effekt haben eine gerin-gere Bioverfügbarkeit und damit auch eine geringere Wirk-samkeit.

Die Biotransformation umfasst zwei Stufen. Zuerst werdendie Stoffe in den Phase-I-Reaktionen (Funktionalisierung)strukturell verändert. In den sich anschließenden Phase-II-Reaktionen werden mit den Produkten aus der Phase-I-Re-aktion und endogenen Stoffen, die zumeist sehr gut was-serlöslich sind, Konjugate, d. h. hydrophile Ausscheidungs-produkte gebildet, die bis auf wenige Ausnahmen (Mor-phin-6-glucuronid) unwirksam sind. Diese Konjugate wer-

den nun aus der Zelle heraustransportiert und verlassenden Körper meist über die Niere und die Galle.

Die Vielzahl von Arzneimitteln wird auf verhältnis-mäßig wenigenWegen metabolisiert (Tab. 1.7).

█ Phase-I-Reaktionen

Oxidative Stoffwechselvorgänge

Diese Vorgänge werden in erster Linie in der Leber durchdas in den Lebermikrosomen, daneben aber auch in gerin-gerem Umfang in Darm, Haut und anderen Organen lokali-sierte Cytochrom-P450-System bewerkstelligt. Die Leberenthält über 90% der P450-Enzyme des menschlichen Or-ganismus, über die Hälfte ist am Arzneimittelmetabolis-mus beteiligt. Für die meisten Arzneimittel erfolgt der Ab-bau in der Phase I überwiegend durch P450-Enzyme.

Als Cytochrom-P450-Enzymsystemwird eine große En-zymklasse membrangebundener und Hämoproteine ent-haltender Monooxygenasen bezeichnet. Die Einteilung er-folgt in Genfamilien, Subfamilien und innerhalb der Sub-familie in entsprechende Isoformen. Die Aufgabe des En-zymsystems ist es, ein Sauerstoffatom aus dem molekula-ren Sauerstoff in das Substrat einzubauen. Das Enzymsys-tem benötigt für die oxidativen Reaktionen NADPH. DieGesamtreaktion läuft nach folgendem Schema ab:

RHþ NADPHþ Hþ þ O2 �!P450 ROHþ NADPþ þ H2O ð1:13Þ

RH ist das als Substrat dienende Arzneimittel.

Tab. 1.7 Biotransformationsreaktionen.

Stufen Reaktionen

Phase-I-Reaktionen

Oxidation

▪ N-Dealkylierung▪ O-Dealkylierung▪ Deaminierung▪ Sulfoxid-Bildung▪ aromatische Hydroxylierung▪ Seitenkettenoxidation▪ Oxidation von Alkoholen und Aldehyden

Reduktion▪ Azo-Reduktion▪ Nitro-Reduktion

Hydrolyse von Estern und Säureamiden

Austauschreak-tionen

▪ C= S zu C=O▪ P = S zu P =O

Phase-II-Reaktionen

Konjugationsre-aktionen

▪ Glukuronidierung▪ Sulfatierung▪Methylierung▪ Acetylierung▪ Konjugation mit Aminosäuren und

Glutathion


Die Enzyme des Cytochrom-P450-Systems zeigen einhohes Maß an Substratspezifität und große Speziesunter-schiede. Beim Menschen ist als eine Ursache für interindi-viduelle Unterschiede in der Stärke der Wirkung, derDauer und in den Nebenwirkungen eines Arzneimittelseine Variabilität der Funktion der Cytochrom-P450-Enzy-me festgestellt worden. Für alle am menschlichen Arznei-mittelmetabolismus beteiligten Cytochrom-P450-Enzymeliegen Befunde zu genetischen Polymorphismen vor. ImGegensatz zu den umfangreichen Datenbanken, die für diemenschlichen Cytochrom-P450-Monooxygenasen undmittlerweile auch für die der Nager existieren, ist die Cha-rakterisierung des Enzymsystems von Tieren, die als Pa-tienten zum Tierarzt kommen, immer noch lückenhaft.Grund dafür sind nicht nur die bisher gefundenen Spezies-unterschiede, sondern auch die großen Unterschiede, diez. B. zwischen verschiedenen Hunderassen und sogar inSubpopulationen einer Rasse gefunden wurden.

Die N-Dealkylierung findet z. B. bei Sympathomimetikaund Antihistaminika statt. Die Oxidationsprodukte könnenwirksam oder unwirksam sein (Abb. 1.17).

Eine O-Dealkylierung wandelt Phenacetin in Paraceta-mol um. Codein wird partiell (etwa 10%) zu Morphin um-gewandelt. Die Stoffwechselprodukte einer O-Dealkylie-rung sind meist aktiv (Abb. 1.18).

Durch aromatische Hydroxylierung wird Acetanilid zuParacetamol (Abb. 1.19) oxidiert, andere Beispiele sindAmphetamin und Steroide. Die Metaboliten sind meistwirksam.

Das bei der N-Dealkylierung entstandene 4-Aminoanti-pyrin wird durch oxidative Deaminierung zu 4-Hydroxy-antipyrin umgewandelt. Das Kaninchen ist zur Deaminie-rung von Amphetamin befähigt (Abb. 1.20). Produkte derDeaminierung sind unwirksam.

Die Sulfoxid-Bildung findet bei Thioethern und Phenot-hiazin-Derivaten statt, wobei schwach wirksame oder un-wirksame Metaboliten (Abb. 1.21) entstehen.

Durch Seitenkettenoxidation werden Barbiturate, dieSeitenketten von mindestens drei C-Atomen haben, zuausnahmslos unwirksamen Produkten entgiftet(Abb. 1.22).

Auch Alkohol- und Aldehyd-Dehydrogenasen gehörenzu den oxidativen Stoffwechselenzymen und bewirken

H3C

H3CN

Aminopyrin

C

CO N

C CH3

CH3

N

H2N C

CO N

C CH3

CH3

N+ 2 HCHO

4-Aminoantipyrin

Abb. 1.17 N-Dealkylierung.

Phenacetin Paracetamol

NH.CO.CH3

O.C2H5 OH

NH.CO.CH3

Abb. 1.18 O-Dealkylierung.

Acetanilid

NH.CO.CH3

Paracetamol

OH

NH.CO.CH3

Abb. 1.19 Aromatische Hydroxylierung.

Amphetamin

CH2 CH

CH3

NH2 CH2 C

O

CH3

Phenylaceton

Abb. 1.20 Oxidative Deaminierung.


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eine Entgiftung, z. B. Umwandlung von Chloralhydrat zuTrichloressigsäure (Abb. 1.23).

Reduktive Stoffwechselvorgänge

Hieran sind verschiedene Enzymsysteme, aber auch wie-der Cytochrom-P450-Enzyme beteiligt.

Durch einen reduktiven Vorgang entsteht aus Chloral-hydrat Trichlorethanol als wirksamer Metabolit(Abb. 1.23).

Der Azofarbstoff Prontosil wird durch eine Azo-Reduk-tase zu Sulfanilamid reduziert, das Ausgang für zahlloseSynthesen von Sulfonamiden war. Ohne Tierversuch, d. h.nur in einer Bakterienkultur, wäre die chemotherapeuti-sche Wirkung von Prontosil nicht entdeckt worden!

Eine Nitro-Reduktase entgiftet Clonazepam zu dem na-hezu wirkungslosen 7-Aminoclonazepam. Auch im Mole-

kül von Chloramphenicol findet eine Reduktion der Nitro-gruppe zur Aminogruppe statt.

Spaltung von Ester- und Säureamidbindungen(Hydrolyse)

Die Esterspaltung findet durch ubiquitäre Esterasen, die innahezu allen Geweben vorkommen, statt und verläuft imAllgemeinen sehr schnell. Beispiele sind die Inaktivierungvon Ester-Lokalanästhetika, z. B. Procain, Cocain, und vonSuccinylcholin (Abb. 1.24). Wenn atypische Esterasen(Plasmacholinesterase) vorliegen, kann die Wirkung dieserPharmaka beträchtlich verlängert sein.

Im Gegensatz dazu findet die Spaltung von Säureamid-bindungen nur in der Leber statt und erklärt damit die län-gere Wirkung von Lokalanästhetika vom Säureamid-Typund von Procainamid (Abb. 1.24).

Pentobarbital

O C

HN C

C

O

NH O

CC2H5

CH.CH2.CH2CH3

CH3

O C

HN C

C

O

NH O

CC2H5

CH.CH2.CH.CH3

CH3 OH

O C

HN C

C

O

NH O

CC2H5

CH.CH2.CH2COOH

CH3

Abb. 1.22 Seitenkettenoxidation.

Chloralhydrat Cl3C.CH(OH)2

+ O

– O

Cl3C.COOH

Cl3C.CH2OH

Trichloressigsäure

Trichlorethanol

Abb. 1.23 Stoffwechsel von Chloralhydrat.

Chlorpromazin

CH2CH2CH2N(CH3)2

N

S

Cl

CH2CH2CH2N(CH3)2

N

S

O

Cl

Chlorpromazin-Sulfoxid

Abb. 1.21 Sulfoxid-Bildung.


N- und O-Alkylierung

Eine N-Methylierung von Noradrenalin führt zu Adrenalin,womit ein qualitativ anderer Wirktyp verbunden ist.

Histamin wird überwiegend durch N-Methylierung amringständigen Stickstoff in 1-Stellung entgiftet.

Eine O-Methylierung findet im Stoffwechsel von Adre-nalin und Noradrenalin an der 3-OH-Gruppe des Phenyl-ringes statt. Diese durch die O-Methyltransferase bewirkteReaktion ist mit einem weitgehenden Wirkungsverlustverbunden.

Austauschreaktionen S gegen O

Diese Reaktionen laufen in der Leber ab, haben aber einenetwas anderen enzymatischen Bedarf als die oxidativenReaktionen. Desulfurierungen spielen bei Thiobarbiturateneine Rolle, gebildet wird das entsprechende klassische Bar-biturat. Damit ist kein Wirkungsverlust verbunden, dasentstehende Barbiturat hat sogar eine längere Wirkung alsdas Thiobarbiturat. Dieser Desulfurierungsprozess findetin größerem Ausmaß nur bei einzelnen Patienten statt, erkann den Hangover bei diesen Patienten nach einer Kurz-narkose erklären.

Ebenfalls durch Desulfurierung entsteht aus ParathionParaoxon, das 5–7-mal toxischer ist als das Ausgangspro-dukt (Abb. 1.25).

█ Phase-II-Reaktionen

Nachdem im Verlauf der oxidativen und reduktiven Stoff-wechselprozesse eine Phenol-, Hydroxyl-, Carboxy-, Ami-no- oder Sulfhydrylgruppe entstanden ist, ist eine weitereEntgiftung durch Kopplungsreaktionen (Phase-II-Reaktio-nen) möglich. Arzneimittel, die bereits eine der obigenGruppen im unveränderten Molekül haben, können direktdurch Kopplung (Konjugation) metabolisiert werden. Eswerden funktionelle Gruppen mit sehr polaren, negativgeladenen endogenen Molekülen gekoppelt. Häufig wirdeine Glucuronyl-, Acetyl- oder Sulfatgruppe auf das Mole-kül übertragen. Die Kopplungsprodukte sind pharmakolo-gisch unwirksam und hochgradig polar, sodass sie bei derNierenpassage nahezu komplett ausgeschieden werden.Eine Ausnahme in dieser Beziehung nimmt Morphin-6-glucuronid ein, für das eine beträchtliche Wirkung nach-gewiesen ist.

Die Kopplungsprozesse verlaufen als enzymatische Re-aktionen, bei denen der zur Kopplung benutzte Partnererst in eine aktivierte Form überführt werden muss, diedann auf das Arzneimittel (Metaboliten) übertragen wer-den kann.

Die Glucuronidierung stellt quantitativ den bedeu-tendsten Prozess bei den Phase-II-Reaktionen dar.

Procain

H2N CO.O.CH2CH2N

C2H5

C2H5

H2N CO.HN.CH2CH2N

C2H5

C2H5

H2N COOH HO.CH2CH2N

C2H5

C2H5

+

H2N COOH H2N.CH2CH2N

C2H5

C2H5

+

Procainamid

Abb. 1.24 Oben: Esterspaltung. Unten: Amidspaltung.

Parathion Paraoxon

O2N O P

SOC2H5

OC2H5

O2N O P

OOC2H5

OC2H5

Abb. 1.25 Desulfurierung.


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Glucuronsäurewird folgendermaßen aktiviert:

Glucose-1-phosphatþ UTP ! UDP-Glucose þPyrophosphat

ð1:14Þ

UDP-Glucoseþ 2 NAD ! UDP-Glucuronsäureþ 2 NADH ð1:15Þ

UDP-Glucuronsäure ist die aktivierte Form der Glucuronsäu-re und kann auf Arzneimittel (Metaboliten) mit einer Car-boxy-, Hydroxyl- oder Aminogruppe übertragen werden:

�R:COOH ! R:CO:O-glucuronid

Ester-Bindungð Þ þ UDP

ð1:16ÞUDP-Glucuronsäureþ�R:OH ! R:O-glucuronid

Ether-Bindungð Þ þ UDP

ð1:17Þ�R:NH2 ! R:N-glucuronid

Säureamid-Bindungð ÞþUDP

ð1:18ÞAuch hier bestehen Tierartunterschiede. Die Katze kannnur bestimmte Substrate glucuronidieren, und das erklärtdie hohe Toxizität und lange Wirkungsdauer vieler Arznei-mittel bei dieser Tierart. Ursache ist eine Mutation amUDP-Glucuronyltransferase-1A6-Gen, sodass ein funk-tionsloses Protein resultiert. Phenole, Alkohole und Car-boxylsäuren können nicht glucuronidiert werden.

Das Sulfat-Anion wird zu 3’-Phosphoadenosin-5’-phos-phosulfat aktiviert und in dieser Form z. B. auf phenolischeProdukte übertragen.

Der endogene aktivierte Acetylrest (Acetyl-CoA) wirddurch N-Acetyltransferasen auf exogene Verbindungen miteiner Aminogruppe übertragen. Bei der Acetylierung wirddie Lipidlöslichkeit nicht verringert, d. h., die Reaktion be-günstigt nicht die Ausscheidung, aber sie verändert die Ei-genschaften der funktionellen Gruppe und damit auch dieWirkung. Bei Sulfonamiden führt die Acetylierung zumWirkungsverlust. Einige Sulfonamide sind nach ihrer Ace-tylierung sogar weniger wasserlöslich.

Es existieren tierartliche Unterschiede in der Acetylie-rungsfähigkeit. So ist der Hund nicht zur Acetylierung fä-hig, das erklärt die hohe Toxizität von Sulfanilamid bei die-ser Tierart.

█ Tierart-, Geschlechts- und Stammes-unterschiede im Arzneimittelstoffwechsel

Im Arzneimittelstoffwechsel bestehen zum Teil erheblicheTierartunterschiede, die besonders in der Wirkungsdauerund der Toxizität der betreffenden Arzneimittel zum Aus-druck kommen. Diese Unterschiede erschweren einerseitsdie Extrapolation von Ergebnissen aus Tierversuchen zumMenschen, andererseits auch die Rückrechnung von be-kannten Dosierungen beim Menschen auf das Tier. Qualita-tive Unterschiede zwischen Tierarten, also eine Änderungder Wirkungsqualität, sind eher die Ausnahme. Sie kom-men bei morphinähnlichen Analgetika vor, wo z. B. die Kat-ze mit Erregungserscheinungen reagieren kann, währendbeim Hund die zentraldepressive Wirkung ausgeprägt ist.

Succinylcholin wird als ein sehr kurz wirkendes Muskel-relaxans bei der Intubation eingesetzt. Beim Menschen hates bei einer Dosis von 0,45mg/kg eine Apnoe von wenigerals 1min zur Folge. Die Erklärung liegt in der außerordent-lich schnellen Spaltung durch die Serumcholinesterase. Esgibt aber Patienten mit einer „atypischen“ Serumcholineste-rase (Enzympolymorphismus), die Succinylcholin nicht odernur sehr langsam spalten kann, bei denen die Apnoe daheru.U. für Stunden anhält. Bei den Haustieren reagieren Pferdund Katze etwa wie der Mensch, bei Hund und Wiederkäu-ern ist Succinylcholin dagegen ein lang wirkendes Muskelre-laxans. Die Erklärung ist beim Wiederkäuer ein Mangel anSerumcholinesterase, das Enzym des Hundes verhält sich da-gegenwie das des Menschen mit der „atypischen“ Esterase.

Besonders ausgeprägt sind die Unterschiede im Arznei-mittelstoffwechsel bei der Wirkung und Toxizität von anti-inflammatorischen Mitteln. Sie erklären, dass es bei demin der Kleintierpraxis häufigen Vorgehen, Dosierungenvom Menschen auf Haustiere umzurechnen, zur Wir-kungslosigkeit des Arzneimittels oder zu Vergiftungen(z. B. Acetylsalicylsäure bei der Katze aufgrund ihrerschlechten Glucuronidierungsfähigkeit; Naproxen beimHund aufgrund eines ausgeprägten enterohepatischenKreislaufs) kommen kann, wenn nicht für jede Tierart aufder Grundlage der jeweiligen Pharmakokinetik eine sinn-volle Dosierung ausgearbeitet wird.

Ein Geschlechtsunterschied im Arzneimittelstoffwech-sel ist ausgeprägt bei Ratte und Maus, während er bei hö-heren Tierarten eine geringere Rolle zu spielen scheint. Al-lerdings zeigen neuere Untersuchungen beim Menschen,dass in der Vergangenheit die Geschlechtsunterschiede inder Wirkung von Arzneimitteln unterschätzt worden sind.Die Geschlechtsunterschiede in der Wirksamkeit von Arz-neimitteln lassen sich nicht nur auf einen Einfluss der Se-xualhormone auf Leberenzymaktivitäten und damit diePharmakokinetik reduzieren. So haben Männer eine grö-ßere Zahl an β-Rezeptoren, Frauen profitieren weniger vonACE(Angiotensin-converting-Enzym)-Hemmern bei häufi-geren Nebenwirkungen, und κ-wirksame Opioidagonistenmüssen bei Männern um 30% höher dosiert werden. Beider Ratte haben Männchen die höhere Stoffwechselaktivi-tät, sie entgiften im Allgemeinen Arzneimittel schneller alsWeibchen. Bei der Maus liegen die Verhältnisse genau um-gekehrt. Diese Geschlechtsunterschiede bei Nagern reflek-tieren die Enzymaktivität in der Leber und sind in diesemFalle hormonal determiniert, da sich der Unterschied erstin einem Alter von 4–5 Wochen ausprägt.

Schließlich gibt es auch Unterschiede zwischen ver-schiedenen Stämmen und sogar Zuchtlinien kleiner Labor-tiere, die sich innerhalb derselben Tierart wie 1:2 oder da-rüber verhalten können. Es ist deshalb wichtig, dass ver-gleichende Untersuchungen stets mit einem Stamm bzw.einer Zuchtlinie und einem Geschlecht ausgeführt werden.Diese Art von Geschlechts- und Stammesunterschiedensind sicher auch bei Haustieren vorhanden, sind jedochbislang kaum untersucht. Bekannt ist, dass der Beagle na-hezu alle Arzneimittel schneller verstoffwechselt als ande-re Hunderassen. Dies lässt die Verwendung dieser Rassefür die Prüfung chronischer Toxizitäten, die Rückschlüsseauf den Menschen erlauben sollen, zweifelhaft erscheinen.


█ Genetische Unterschiede imArzneimittelstoffwechsel

Genetische Unterschiede im Stoffwechsel von Arzneimit-teln sind zuerst beim Menschen aufgefallen, und man hatden Begriff der Pharmakogenetik für sie geprägt. Das erstenäher untersuchte Beispiel war die Aufdeckung einer aty-pischen Serumcholinesterase (S.46) bei Patienten, die Suc-cinylcholin nur langsam spalten konnten. Inzwischenkennt man eine Vielzahl von Polymorphismen von Enzy-men, Transportern und Rezeptoren. Als genetischer Poly-morphismus wird ein monogen vererbtes Merkmal be-zeichnet, das in der Population in mindestens zwei Phäno-typen bzw. Genotypen auftritt und das in einer bestimm-ten Allelhäufigkeit vorkommt. Ansonsten spricht man vonseltenen genetischen Varianten, die sich erst deutlich be-merkbar machen, wenn 30% der Dosis eines Arzneimittelsdurch dieses Enzym verstoffwechselt werden. Von thera-peutischer Relevanz kann es auch sein, wenn Prodrugsdurch Enzyme, die einen Polymorphismus aufweisen, ver-stoffwechselt werden (z. B. Poor Metabolizer von Tamoxi-fen, das ein Prodrug ist und zu einem Estrogenrezeptor-modulator metabolisiert wird; Tamoxifen wird bei derBrustkrebsbehandlung eingesetzt).

In der Veterinärmedizin sind bislang nur wenige dieserpharmakogenetischen Unterschiede aufgedeckt worden.Obwohl die Aminosäuresequenz der Cytochrom-P450-En-zyme vom Hund einen hohen Grad an Übereinstimmungmit anderen Spezies aufweist, ist aber kein Schluss auf eineSubstratspezifität erlaubt. So wird Dextromethorphanbeim Hund von CYP2D15 und vom Menschen vonCYP2D6 metabolisiert. Auch die Hemmung von CYP-Iso-enzymen und die Metabolitenmuster unterscheiden sichspeziesabhängig. Darüber hinaus variieren die Kapazitätenbestimmter Enzyme zwischen Hunderassen. Neben deno. a. Polymorphismen in den MDR-Transportern und Hin-weisen auf Polymorphismen an Cytochrom-P450-Enzy-men beim Beagle (CYP2C41) gibt es weitere pharmakoge-netische Besonderheiten beim Tier. Bekannt sind Kanin-chen mit einer Atropin-Esterase, die das normalerweiselang wirkende Parasympatholytikum schnell entgiftet. DieResistenz von Ratten gegenüber Warfarin, einem Ratten-gift, das die Vitamin-K-Synthese hemmt und damit zuminnerlichen Verbluten der Ratten führt, konnte auf eineMutation des Vitamin-K-Epoxid-Reduktase-Gens zurück-geführt werden.

Eine maligne Hyperthermie kann in seltenen Fällen beieinigen Schweinerassen und Hunden durch die Gabe vonhalogenierten Inhalationsnarkotika und Succinylcholinausgelöst werden. Grund dafür ist eine Punktmutation imGen für den Ryanodinrezeptor, die zur Ausprägung der hy-permetabolischen Antwort führt. Ein Gentest steht mitt-lerweile zur Unterscheidung der drei möglichen Geno-typen zur Verfügung.

1.6 Arzneimittelinteraktionen

1.6.1 Metabolische Interaktionen

Die besten Kenntnisse über Mechanismen der Arzneimit-telinteraktionen beziehen sich auf den Fremdstoffmetabo-lismus in der Leber.

Wenn zwei Arzneimittel gleichzeitig oder nacheinandergegeben werden, kann es durch eine gegenseitige Beein-flussung ihrer Biotransformation zu Arzneimittelwechsel-wirkungen kommen. Die Arzneimittelinteraktionen kön-nen sowohl durch Induktion als auch Hemmung der fürden Metabolismus wichtigen Enzyme bedingt sein. In bei-den Fällen ergeben sich Änderungen in der Wirkungsdauervon Arzneimitteln. Diese erstrecken sich auf alle Arznei-mittel, die durch das betreffende Enzymsystem (z. B. Cyto-chrom-P450-Subfamilie) abgebaut werden und auch aufden induzierenden Stoff selbst. Eine Induktion am Cyto-chrom-P450-System erfolgt besonders durch Stoffe, dieselbst schwer metabolisierbar sind (Tab. 1.8), und kann alsVersuch des Organismus gedeutet werden, durch Mehrbil-dung des Enzymsystems zu einer effektiveren Entgiftungdes Arzneimittels zu kommen. Die häufigste Ursache füreine Hemmung von Cytochrom-P450-Enzymen ist die Ein-nahme von Arzneimitteln, die um dasselbe Enzym konkur-rieren. Die Enzymhemmung setzt innerhalb von Minutenbis Stunden nach Einnahme des Inhibitors ein, währenddie Enzyminduktion häufig um Tage verzögert einsetzenkann. Ein bekanntes Beispiel für eine Interaktion von Arz-neimitteln auf metabolischer Ebene ist die Interaktion vonzwei Antiinfektiva: Tiamulin, ein Pleuromutilin-Antibioti-kum, ist ein Hemmer der CYP3A-Enzyme. Dadurch wirdbewirkt, dass das zweite Antiinfektivum, Monensin, einAntiprotozoikum, das zur Gruppe der Ionophore gehörtund bei Rindern nur eine therapeutische Breite von 1,4 hat,kumuliert und zur Intoxikation führt.

Ein historisches Beispiel für die Prüfung metabolischerWechselwirkungen ist die Interaktion von Hexobarbitalmit anderen Arzneimitteln: Eine Phenobarbital-Behand-lung verkürzt die Schlafzeit von Mäusen nach Injektionvon Hexobarbital auf die Hälfte der Schlafzeit von nichtvorbehandelten Kontrollen, während die Schlafzeit durcheine Vorbehandlung mit Chloramphenicol um den Faktor 3

Tab. 1.8 Beispiele von Stoffen, die zu einer Induktion des Cyto-chrom-P450-Systems in den Lebermikrosomen führen.

Pharmakon Intensität der Induktion

Phenobarbital + + +

Barbital + + +

Phenytoin + + +

Carbamazepin + + +

Dichlordiphenyltrichlorethan(DDT)

+ + +

Chlordan + + +

Pentobarbital + +

Phenylbutazon + +

++ += hochgradige Induktion; + + =mittelgradige Induktion

1.6 Arzneimittelinteraktionen 47

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verlängert wird (Abb. 1.26). Im einen Fall kommt es zueiner Induktion von Enzymen, die sich morphologisch ineiner Zunahme des glatten endoplasmatischen Retikulums(Mikrosomen) und des Lebergewichts äußert, im anderenFall werden Enzymsysteme durch die Anwesenheit vonChloramphenicol gehemmt. Hexobarbital ist nicht mehrauf dem Markt.

Eine Hemmung von Leberenzymen ist beispielsweisefür Dicumarol, Chloramphenicol und Cimetidin bekannt.Dabei können die Veränderungen durchaus zweiphasischverlaufen: Solange hohe Konzentrationen des hemmendenStoffes bestehen, wird die Wirkungsdauer eines zweitenStoffes verlängert. Später, wenn die Konzentration des ers-ten Stoffes abgefallen ist, kann es zu einer Induktion mitentsprechender Wirkungsverkürzung des zweiten Arznei-mittels kommen.

KLINISCHER BEZUG Die Arzneimittelwechselwirkungenhaben eine praktische Bedeutung, insbesondere nach Ver-giftungen mit Stoffen, die die Leberenzyme induzierenoder hemmen. Es kann Monate dauern, bis die ursprüng-liche Metabolisierungsrate wieder erreicht ist. Sie könnenaber auch schon bei normalen therapeutischen Dosierun-gen auftreten.

Ein Beispiel für eine Beschleunigung des eigenen Stoff-wechsels durch Induktion ist die Wirkung von Phenytoinund Carbamazepin beim Hund: Bei wiederholter Gabe fälltdie Halbwertszeit beider Stoffe innerhalb weniger Tage aufdie Hälfte, sodass sich mit diesen Arzneimitteln beim Hundkeine wirksamen Konzentrationen aufrechterhalten lassen(Tab. 1.9).

Während sich Arzneimittelwechselwirkungen beim La-bornager mit hoher Sicherheit reproduzieren lassen, sinddie Verhältnisse beim höheren Säugetier und beim Men-schen nicht so einfach. Die individuellen Reaktionen sindauch durch die bereits erläuterten Polymorphismen vonEnzymen und Transportern bedingt. Es ist plausibel, dassdie Reaktion des Einzeltieres deshalb nicht immer mit Si-cherheit voraussagbar ist. Bei allen Kombinations- undDauerbehandlungen ist von Zeit zu Zeit eine Kontrolle derPlasmakonzentrationen ratsam. Für den Menschen existie-ren mittlerweile elektronische Datenbanken und Compu-terprogramme, mit denen die ärztliche Verordnung aufmögliche Arzneimittelinteraktionen und Kontraindikatio-nen überprüft werden kann. Mithilfe einer Genotypisie-rung können in Blutproben Polymorphismen auf den Ge-nen für die infrage kommenden Enzyme und Transportererkannt werden.

Hexobarbital-Schlafzeit 100 mg/kg i.p.

Phenobarbital2 × 40 mg/kg oral (72 + 48 h)

Kontrollen

Chloramphenicol50 mg/kg oral (1 h)

ET50 =14,1

11,4 – 17,5

31,2

26,2 – 37,2

96,0

87,2 – 105,5

Zeit-Wirkungs-Kurve

1

10

50

95

%

10

2 5 10 20 50 100 200 min

P K C

Abb. 1.26 Beispiele von Arzneimittelwechselwirkungen. Eine Vorbehandlung mit Phenobarbital (P) verkürzt die Hexobarbital-Schlafzeit,durch Vorbehandlung mit Chloramphenicol (C) wird sie verlängert; K = Kontrollen, ET50 =mittlere Wirkungsdauer in min.

Tab. 1.9 Halbwertszeit von Phenytoin bei Hunden vor und nacheiner 7-tägigen Behandlung mit 3 × 20mg/kg Phenytoin pro Tag[3].

Hund, ID-Nr. Halbwertszeit

vor derBehandlung

nach 7 dBehandlung

39 4,9 h 2,2 h

40 3,6 h 1,9 h

41 5,5 h 1,9 h

45 2,5 h 1,3 h


1.6.2 Pharmakokinetische Interaktionen

Sie beruhen auf einer Beeinflussung der Resorption, derVerteilung, der Plasma-Eiweiß-Bindung, des Arzneimittel-transports und der Ausscheidung. So können die Resorpti-on eines Arzneistoffes durch Änderungen des pH-Wertesdes Magens und die Ausscheidung durch Veränderung desUrin-pH-Wertes beeinflusst werden. Digoxin hat unter An-tacida eine bessere orale Bioverfügbarkeit, währenddessendiejenige von Azolantimykotika reduziert ist. Verteilungs-vorgänge können durch Verdrängung aus Plasma-Eiweiß-Bindungen beeinflusst werden.

Das System der Membrantransporter, insbesondere desP-Glykoproteins, kann durch Arzneimittel induziert odergehemmt werden, und es kann so die Wirkung eines zwei-ten Arzneimittels klinisch bedeutsam beeinflusst werden.Digoxin ist ein Substrat dieses Transporterproteins, dassich bemüht, die Konzentration des Herzglykosids im Or-ganismus niedrig zu halten. Chinidin ist ein Hemmstoffvon P-Glykoprotein und bewirkt damit einen Anstieg derDigoxin-Konzentration im Organismus.

1.6.3 Pharmakodynamische Interaktionen

Eine pharmakodynamische Interaktion ist immer dann zuerwarten, wenn zwei oder mehr Arzneimittel an einemRezeptor, einem Organ oder Gewebe bzw. einem Funk-tionskreis synergistisch (additiv, sehr selten überadditiv)oder antagonistisch wirken. Beispiele für synergistische In-teraktionen sind zum einen die Kombinationstherapie beiHerzinsuffizienz, ACE-Hemmer plus Diuretikum, zum an-deren die Kombination von Sulfonamiden mit Diaminopy-rimidinen. Bei Letzterem wird der Syntheseweg zur Tetra-hydrofolsäure an zwei unterschiedlichen Stellen (sequen-ziell) unterbrochen.

Ein auf Rezeptorebene ablaufender Antagonismus wirdbei Überdosierungen oder Vergiftungen mit Arzneimittelndiagnostisch oder therapeutisch genutzt. Eine durch Opia-te induzierte Atemdepression kann durch Antagonistenaufgehoben werden, ebenso eine Überdosierung mit Xyla-zin, einem α2-Agonisten, mit dem entsprechenden Antago-nisten am Rezeptor.

1.6.4 PharmazeutischeArzneimittelinteraktionen

Pharmazeutische Interaktionen sind zumeist Inkompatibi-litäten der Arzneimittel, die kombiniert werden sollen.Diese können bereits makroskopisch erkennbar sein (Aus-fällungen bei Mischinjektionen) und sind damit bereits au-ßerhalb des biologischen Systems nachweisbar. Kritischerist es, wenn beispielsweise eine chemische Zersetzung desArzneistoffes durch Oxidanzien im Verdünnungsmittel er-folgt.

1.7 Zeitlicher Verlauf der Arznei-mittelkonzentrationen imOrganismus (Pharmakokinetik)

DEFINITION Ziel in der Pharmakokinetik ist es, dieKonzentrationsverläufe eines Arzneimittels zu ermitteln,mathematisch zu beschreiben und zu modellieren. Mithilfekinetischer Modelle wird versucht, pharmakokinetische Pa-rameter zu ermitteln, die der Dosisfindung in der Klinik die-nen.

Der Verlauf der Arzneimittelkonzentration im Organismuswird durch die Vorgänge der Resorption und der Eliminati-on bestimmt. Durch die Resorption wird die Arzneimittel-konzentration im Organismus erhöht. Ihr wirkt die Elimi-nation entgegen, unter der man sowohl die Ausscheidungin unveränderter Form als auch die Biotransformation zu-sammenfasst, also Vorgänge, die die Konzentration im Or-ganismus senken. Eine Besonderheit stellt die intravenöseInjektion direkt in das Gefäßsystem dar, da die Resorptionumgangen wird und die Konzentration des Arzneimittelsallein durch die Elimination bestimmt wird.

Zugänglich für Messungen von Konzentrationsverläufenist das Blut, sodass sich im Folgenden, wenn nicht andersvermerkt, die Konzentrationsangaben auf Blutplasma be-ziehen. Auch unter klinischen Bedingungen wird die Plas-makonzentration von Arzneimitteln bestimmt (drug levelmonitoring).

Die Pharmakokinetik zeigt in vielen Fällen eine Alters-abhängigkeit: Die Elimination ist bei Neugeborenen auf-grund teilweise noch nicht ausgebildeter Enzymaktivitätenund einer noch nicht voll entwickelten Nierenleistunglangsamer. Bei alten Tieren kann sie aufgrund nachlassen-der Funktionen von Leber und Niere verzögert sein.

1.7.1 Resorption

Die Resorption kann vom Magen-Darm-Kanal, von einerparenteralen Injektionsstelle, aber auch durch Lunge, Hautusw. erfolgen. Bezüglich ihrer Geschwindigkeit unterschei-det man zwischen einem Prozess 0. Ordnung und einemProzess 1. Ordnung.

Bei einer Resorption nach einer Kinetik 0. Ordnungwird eine konstante Menge pro Zeiteinheit resorbiert, bisschließlich das gesamte Depot aufgenommen ist, d. h., dieÄnderungsgeschwindigkeit der Konzentration ist konstant.Eine Kinetik 0. Ordnung ist jedoch die Ausnahme, sie trifftz. B. für eine Dauerinfusion mit konstanter Geschwindig-keit oder subkutane Implantate, die den Wirkstoffmit kon-stanter Geschwindigkeit abgeben, zu (Abb. 1.27).

Bei einem Prozess 1. Ordnung wird pro Zeiteinheit einebestimmte Fraktion der noch im Darm oder an der Injekti-onsstelle befindlichen Arzneimittelmenge aufgenommen.Die Änderungsgeschwindigkeit ist proportional der jeweilsvorliegenden Konzentration. Damit ergibt sich am Resorpti-onsort eine Konzentrationsabnahme in Form einer Expo-nentialkurve, die sich asymptotisch der Null-Linie annähert.

1.7 Pharmakokinetik 49

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Durch Logarithmierung der Ordinate (Konzentration)kann diese Kurve in eine Gerade umgewandelt werden,aus der sich die Resorptionshalbwertszeit abgreifen lässt(Abb. 1.28). Aus der Neigung der Geraden ergibt sich dieResorptionskonstante ka. Wenn die Resorptionskonstanteka, die die pro Zeiteinheit resorbierte Fraktion angibt, be-kannt ist, kann daraus die Resorptionshalbwertszeit amResorptionsort berechnet werden:

t0;5 ¼ ln2ka

¼ 0; 693ka

ð1:19Þ

Da die Arzneistoffmenge am Resorptionsort normalerwei-se nicht zugänglich ist, haben diese Darstellungen ehertheoretischen Charakter.

1.7.2 Elimination

Die Elimination aus dem Organismus (=Ausscheidung inunveränderter Form plus Metabolismus) kann ebenfallsnach einem Prozess 0. Ordnung oder einem Prozess 1. Ord-nung verlaufen.

Prozesse 1. Ordnung, d. h. ein exponentieller Abfall derArzneistoffkonzentration im Blut (Plasmaspiegel), sind die

Regel. Eine Elimination nach einer Kinetik 0. Ordnung trittauf, wenn sättigbare Eliminationsmechanismen vorliegen.Dies kann eine maximale Transportkapazität, z. B. Carrier-systeme in der Niere, oder die begrenzte Kapazität einesEnzymsystems sein.

Ein Beispiel für eine Elimination 0. Ordnung (konstanteElimination, d. h., pro Zeiteinheit wird eine konstante Arz-neistoffmenge ausgeschieden), ist Ethanol, die Ursacheliegt in einer langsamen Reoxidation von NADH zu NAD.Die Eliminationsgeschwindigkeit von Ethanol beträgt beimerwachsenen Menschen etwa 10ml pro h.

DEFINITION Die Eliminationshalbwertszeit ist einerder am häufigsten angegebenen klinischen Parameter fürein Arzneimittel, das nach einer Kinetik 1. Ordnung elimi-niert wird. Sie gibt die Zeitspanne an, in der die Konzentra-tion eines Arzneistoffes auf die Hälfte des ursprünglichenWertes abgefallen ist. Für die Berechnung der Eliminations-halbwertszeit (t0,5) bei einer Kinetik 1. Ordnung gilt die fürdie Resorptionshalbwertszeit angeführte Formel (1.19), beider ka durch ke, die Eliminationskonstante, ersetzt wird. DieEliminationshalbwertszeit hängt vom Verteilungsvolumenund der Gesamtkörperclearance (S.40) ab.

Liegt eine Kinetik 0. Ordnung vor, ist die pro Zeiteinheiteliminierte Menge eines Pharmakons gleich und damit un-abhängig von der jeweiligen Konzentration. Die Halb-wertszeit ist jedoch nicht konstant. Bei einer Kinetik 1.Ordnung ist die Halbwertszeit über den gesamten Elimina-tionsprozess konstant (Abb. 1.28).

1.7.3 Beziehungen zwischen Dosis undWirkungsdauer

Da die Eliminationshalbwertszeit im Allgemeinen von derDosis unabhängig ist, findet bei Erhöhung der verabreich-ten Dosis im halblogarithmischen Koordinatensystem einparalleler Abfall der Konzentration statt und die Dauer derWirkung nimmt wie der Logarithmus der Dosis zu.

Bei Kenntnis von Verteilungsvolumen, minimal erfor-derlicher Konzentration und Eliminationshalbwertszeit

0,5

1,0

M

1 2 3 4 5 6 7 8 t 1 2 3 4 5 6 7 8 t0,1

0,2

0,5

1,0

log M

Abb. 1.28 Resorption 1. Ordnung: Pro Zeiteinheit wird eine konstante Fraktion des noch im Depot befindlichen Arzneimittels resorbiert.Durch Logarithmierung der Ordinate erhält man eine Gerade; M=Menge im Depot.

1 2 3 4 5 6 t

1

2

3

4M

Abb. 1.27 Resorption nach einem Prozess 0. Ordnung: DieResorption erfolgt mit einer konstanten Menge pro Zeiteinheit;M =Menge im Depot (Magen-Darm-Kanal, s. c. Implantat).


kann man deshalb die Dosis, die für eine bestimmte Wir-kungsdauer erforderlich ist, und auch das Dosierungsinter-vall berechnen.

Eine Ausnahme von dieser Regel machen Stoffe miteiner sogenannten Sättigungskinetik, wie sie für Phenytoinbeim Menschen und für Clonazepam beim Hund bekanntist. Hier kommt es von einer gewissen Dosis an, die indivi-duell unterschiedlich sein kann, bei Dosiserhöhungen zueinem überproportionalen Anstieg der Plasmakonzentrati-on (Abb. 1.29), der mit unerwünschten Wirkungen und To-xizität verbunden sein kann. Bei Stoffen, für die das Vorlie-gen einer solchen Sättigungskinetik bekannt ist, müssenDosiserhöhungen sehr vorsichtig und möglichst unter Kon-trolle der Plasmakonzentration vorgenommenwerden.

Es gibt weitere Ausnahmen von der Beziehung zwischenDosis und Wirkungsdauer. Nach Gabe von Aminoglykosi-den oder Fluorchinolonen wird ein „postantibiotischer Ef-fekt“ beobachtet. Die Bakterien benötigen nach der bakteri-ziden Chemotherapie eine gewisse Zeit, bis sie ihr Wachs-tum wieder aufnehmen, eine Unterschreitung der minima-len Hemmkonzentration ist deshalb für einen bestimmtenZeitraum vertretbar. Da außerdem die Wirkung von Ami-noglykosiden bei einer schnell darauffolgenden Gabe gerin-ger wird (first exposure effect), sind in diesem Falle ein-malige hohe Dosen wirksamer als die wiederholte Gabe.

KLINISCHER BEZUG– Bei den entzündungshemmenden Pharmaka kann die

Gewebekinetik deutlich langsamer sein als die Eliminati-onshalbwertszeit im Plasma (z. B. Phenylbutazon beimHund). Dies erklärt die Diskrepanz zwischen Plasmahalb-wertszeit und klinischer Wirkungsdauer.

– Irreversible Enzymhemmstoffe bewirken eine dauernde In-aktivierung der respektiven Enzyme. Es müssen erst die En-zyme neu synthetisiert werden. Obwohl der Wirkstoff denOrganismus längst verlassen haben kann, wird eine anhal-tende Wirkung nachgewiesen. Das gleiche gilt für irrever-sible Antagonisten am Rezeptor. Ein bekanntes Beispielsind die als Insektizid verwendeten Organophosphate.

1.7.4 Bioverfügbarkeit undKonzentrationsverlauf nachEinzeldosen

DEFINITION Die Bioverfügbarkeit gibt Aufschluss darü-ber, zu welchem Anteil und in welcher Geschwindigkeit dasPharmakon in den systemischen Kreislauf gelangt(Abb. 1.30). Durch Vergleich der Flächen unter der Kurve(AUC= area under the curve) nach einer intravenösen In-jektion und einer enteralen oder parenteralen Applikationlässt sich die Bioverfügbarkeit (F) ermitteln.

Das wiederum ist die Voraussetzung für das Erreichen desZielortes und die Auslösung einer Wirkung. Für lokal wirk-same Arzneistoffe, z. B. Dosieraerosole zur Bronchialerwei-terung, ist die systemische Bioverfügbarkeit nur hinsicht-lich unerwünschter Effekte wichtig.

Bestimmt wird die Bioverfügbarkeit durch die physiko-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs (Molekülgröße,Löslichkeit), die Freisetzung aus der Darreichungsform, dieResorption und den First-Pass-Effekt. Auch die enteraleRückresorption kann Einfluss haben.

DEFINITION Die absolute Bioverfügbarkeit ist vor al-lem ein Maß für die Resorption und gibt den prozentualenAnteil des Wirkstoffs an, der im Vergleich zur intravenösenGabe (100%) nach extravasaler Applikationsart im systemi-schen Blutkreislauf verfügbar ist. Eine nicht vollständigeBioverfügbarkeit kann auf einer unvollständigen Resorptionund auf einem First-Pass-Effekt (S.42) beruhen(Abb. 1.31).

Die relative Bioverfügbarkeit gibt an, wie ein Wirk-stoff im Vergleich zu einer Referenzzubereitung verfügbarist. Hier können sowohl die Produktqualität (z. B. Partikel-größe) als auch der Einfluss einer Darreichungsform (z. B.Vergleich Tablette und Kapsel) ermittelt werden.

thera-peutischerBereich

100 300 500D

50

100

150

200K

Abb. 1.29 Beziehung zwischen Dosis und Plasmakonzentration beiVorliegen einer Sättigungskinetik. Von einer bestimmten, von Fallzu Fall unterschiedlichen Dosis steigt die Konzentration über-proportional in den toxischen Bereich.

Abb. 1.30 Bioverfügbarkeit (F) eines Pharmakons: AUCi. v. = Flächeunter der Kurve nach intravenöser Applikation; AUCper os = Flächeunter der Kurve nach oraler Applikation als Beispiel einer Applika-tion mit nachfolgendem Resorptionsprozess; der Quotient vonAUCe.v. geteilt durch AUCi. v. × 100 = F in %.

1.7 Pharmakokinetik 51

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KLINISCHER BEZUG Bei der Zulassung und Beurteilungvon Präparaten, die wirkstoffgleich sind, insbesondere vonGenerika, wird starker Wert auf die Bioäquivalenz gelegt,die außer der Fläche unter der Kurve auch die maximalePlasmakonzentration und die Zeit bis zum Erreichen dermaximalen Plasmakonzentration berücksichtigt. Es wirdalso die Geschwindigkeit der Verteilung mitberücksichtigt.Diese Parameter gehen auch in die Bewertung von Retard-arzneimitteln ein. Bioäquivalenzstudien dienen der Quali-tätskontrolle, um eine therapeutische Äquivalenz zu si-chern. Die Kenngrößen eines Testprodukts (Generikums)im Vergleich zu einem Referenzprodukt (Original) müsseninnerhalb fest definierter Grenzen liegen.

Bei Resorption und Elimination nach Prozessen der 1. Ord-nung kann, wenn die Dosis (D), die Resorptionskonstante(ka), die Eliminationskonstante (ke), das relative Vertei-lungsvolumen (V’d) und die Bioverfügbarkeit (F) bekannt

sind, mit der folgenden Formel die Plasmakonzentrationzu jedem Zeitpunkt berechnet werden:

Cpt ¼DV'd

� kaka � ke

e�ket � e�kat� �

� F ð1:20Þ

Da Resorption und Elimination zumeist gleichzeitig ablau-fen, ergibt sich aus der Überlagerung beider Prozesse einefür die Applikationsart charakteristische Verlaufskurve fürdie Plasmakonzentration des jeweiligen Pharmakons(Abb. 1.32).

1.7.5 Konzentrationsverlauf beiDauerbehandlung

Bei konstanter Zufuhr (Infusion, wiederholte Gabe der Ta-gesdosis) und Elimination als Prozess 1. Ordnung kommtes zunächst zu einer progressiven Zunahme der Wirkstoff-menge, d. h. zur Kumulation des Arzneistoffes, undschließlich stellt sich ein Plateau (Steady state) ein, in demdie Konzentrationen in Abhängigkeit vom Dosierungs-intervall und der Dosis zwischen einem Maximum undeinem Minimum fluktuieren. Die Grenzen der Fluktuationwerden durch die benötigte Konzentration und das Errei-chen toxischer Konzentrationen vorgegeben. Dieses Steadystate wird erreicht, wenn die pro Zeiteinheit zugeführteDosis gerade der Fraktion entspricht, die pro Zeiteinheiteliminiert wird (Abb. 1.33).

Die Halbwertszeit für das Erreichen der Steady-state-Konzentration entspricht der Eliminationshalbwertszeit,das Steady state wird nach etwa 5 Halbwertszeiten er-reicht.

Nach jeder Dosisänderung vergehen wieder 5 Halb-wertszeiten, bis sich das neue Steady state einstellt, undnach einer ausgelassenen Dosis werden 5 Halbwertszeitenbenötigt, um das alte Steady state wieder einzustellen.Auch durch Veränderungen der Eliminationsgeschwindig-keit ke wird das Steady state beeinflusst (selten).

Stoffe mit einer langen Halbwertszeit wie Phenobarbi-tal benötigen bis zur Einstellung des Plateaus eine relativlange Zeit (beim Hund 10–15 Tage), während dieser Zeitist die therapeutische Wirkung noch nicht vollständig, undes können im Falle der Behandlung einer Epilepsie noch

i.v.i.m.per osKo

nzen

trat

ion

im P

lasm

a

Zeit

Abb. 1.31 Plasmakonzentrationen eines Pharmakons nach intrave-nöser (i. v.), intramuskulärer (i.m.) und oraler Applikation.

1 2 3 4 5 6x t0,50

5

10

K

Abb. 1.33 Kumulation eines Arzneimittels bei konstanter Zufuhr(Einzeldosen) und Elimination 1. Ordnung. Nach etwa 5 Halb-wertszeiten wird das Steady state erreicht.

ABC

Konz

entr

atio

n im

Blu

t

Zeit

Abb. 1.32 Grafische Darstellung eines Plasmakonzentrationverlaufsbei gleichzeitig ablaufender Resorption und Elimination (Bateman-Funktion); A = Resorption, B = Elimination, C =Überlagerung von Aund B (Plasmakonzentration).


Krämpfe auftreten. Höhere Anfangsdosen können jedochwegen der erheblichen sedativ-hypnotischen Wirkungenvon Phenobarbital nicht verabreicht werden. Wenn dasSteady state erreicht wird, hat sich gegen die sedative Wir-kung von Phenobarbital bereits eine Toleranz entwickelt.Bei anderen Pharmaka (Herzglykoside) können höhereSättigungsdosen an den ersten Tagen zur schnelleren Ein-stellung eines Steady state verabreicht werden.

Wenn das Dosierungsintervall größer als die Halb-wertszeit gewählt wird, ergeben sich erhebliche Fluktua-tionen zwischen den Minimal- und Maximalkonzentratio-nen. Solche Fluktuationen können im Maximum bereitsunerwünschte Wirkungen hervorrufen, im Minimum istdie gewünschte Arzneimittelwirkung u. U. nicht mehr ge-geben. Dies muss bei Behandlungen mit relativ kurz wir-kenden Stoffen beachtet werden. Da eine mehr als dreima-lige Gabe am Tage meist nicht praktikabel ist, ist der Ein-satz von Depotpräparaten von Vorteil.

1.7.6 Pharmakokinetische Modelle

Im einfachsten Fall verläuft eine Konzentrationskurve mo-noexponentiell, und man spricht von einem offenen 1-Kompartiment-Modell (Abb. 1.34). Dabei wird der Stoffmit einem bestimmten ka-Wert in ein zentrales Kompar-timent aufgenommen. Er verteilt sich also scheinbar völligeinheitlich im Organismus und wird aus diesem mit einerbestimmten ke eliminiert. Oftmals erfolgt der Konzentrati-onsabfall aber bifunktionell, d. h., der Stoff verteilt sich zu-nächst in einem zentralen Kompartiment, das meist ausdem Kreislauf und den gut durchbluteten Organen (Leber,Lunge, Herz, Nieren, Gehirn) besteht, und wird dann wei-ter in ein peripheres Kompartiment, z. B. ein minder gutdurchblutetes Gewebe (Fettgewebe, Muskulatur), verteilt.Dies ist für die Ermittlung der terminalen Halbwertszeit(β-Phase in der Abb. 1.35) zur Abschätzung der Ausschei-dungszeit des Arzneistoffs von Bedeutung. Für dieses offe-ne 2-Kompartiment-Modell ergibt sich ein Schema nachAbb. 1.35. Entsprechend gibt es 3- und Viel-Kompar-timent-Modelle, eine zufriedenstellende Anpassung ge-lingt jedoch meist mit einem 2- oder 3-Kompartiment-Modell.

1.8 Toleranz und Abhängigkeit

1.8.1 Toleranz

DEFINITION Als Toleranz bezeichnet man einen Zu-stand herabgesetzter Reaktivität gegenüber dem pharma-kologischen Effekt eines Stoffes bei wiederholter Expositi-on.

Es gibt verschiedene Ursachen einer Toleranzentwicklung.

█ Metabolische Toleranz

Die metabolische Toleranz wird durch Enzyminduktionhervorgerufen, der Stoff wird vermehrt abgebaut und sei-ne Wirkung ist verkürzt. Der Stoff muss demnach in im-mer kürzeren Zeitabständen gegeben werden, um die fürden Effekt erforderliche Plasmakonzentration aufrecht-erhalten zu können. Die am Rezeptor erforderliche Kon-zentration und auch die letale Dosis verändern sich bei dermetabolischen Toleranz nicht. Beispiele für Auslöser einermetabolischen Toleranz sind Phenytoin und Carbamazepinbeim Hund.

█ Funktionelle Toleranz

Bei der funktionellen Toleranz „gewöhnen“ sich die Zellendes Zentralnervensystems an die Anwesenheit eines Arz-neimittels und reagieren nach einiger Zeit wieder völlignormal. Um den erwünschten Effekt aufrechtzuerhalten,muss eine höhere Konzentration am Wirkort eingestelltwerden. Beispiele für funktionelle Toleranz sind das Nach-lassen der sedativen Wirkung von Benzodiazepinen beilängerer Behandlung oder die Toleranz gegen die sedativ-hypnotische Wirkung von Phenobarbital bei der Epilepsie-behandlung. Epilepsiepatienten verhalten sich mit Pheno-barbital-Konzentrationen im Plasma, die beim nicht tole-ranten Organismus eine Schlafmittelvergiftung hervor-rufen würden, neurologisch unauffällig. Die Toleranz kannnur gegenüber bestimmten Wirkungsqualitäten auftreten.

log K

α

β

D V1

V2

k21 k12

ke

t

Abb. 1.35 Konzentrationsverlauf und Blockdiagramm für die i. v.Zufuhr eines Stoffes, der sich nach einem offenen 2-Kompartiment-Modell im Organismus verteilt; α =Geschwindigkeitskonstante fürdie Verteilungsphase; β = Eliminationsphase; k12, k21 =Geschwin-digkeitskonstanten für den Übertritt von V1 nach V2 bzw. von V2

nach V1; V1 = zentrales Kompartiment; V2 = peripheres (tiefes)Kompartiment.

log K

D Vd ke

ka

t

Abb. 1.34 Konzentrationsverlauf bei oraler Aufnahme und einemoffenen 1-Kompartiment-Modell.

1.8 Toleranz, Abhängigkeit 53

Allg

.Pha

rmak

olog

ie

So bleibt die antikonvulsive Wirkung von Phenobarbitalbei Dauermedikation meist erhalten.

Metabolische und funktionelle Toleranz können neben-einander gegen ein und denselben Stoff auftreten, z. B. beiBarbituraten. Mit dem Absetzen des auslösenden Stoffesbildet sich die Toleranz zurück, dieser Vorgang ist aber inseinem zeitlichen Ablauf kaum voraussagbar. Bis zum vol-len Verlust der Toleranz können Monate vergehen.

█ Akute Toleranz

Als akute Toleranz bezeichnet man einen Zustand, in demsich bereits während der Wirkung einer Dosis des Arznei-mittels Toleranz einstellt. Beispielsweise ist oft beobachtetworden, dass Patienten nach einer Narkose bei Plasmakon-zentrationen erwachen, die höher sind als jene, bei denensie eingeschlafen sind.

█ Tachyphylaxie

DEFINITION Von Tachyphylaxie spricht man, wenn derEffekt eines Arzneimittels bereits bei wiederholter Zufuhrin nur kurzen Zeitabständen nachlässt.

Wenn der Wirkung des Arzneimittels eine Transmitterfrei-setzung zugrunde liegt, kann es sein, dass die Speicherve-sikel leer sind und deshalb kein Effekt mehr ausgelöst wer-den kann. Ein Schulbeispiel für eine Tachyphylaxie stellendie indirekt wirksamen Sympathomimetika dar. WennEphedrin wiederholt innerhalb eines Versuches injiziertwird, so lässt die pressorische Blutdruckwirkung progres-siv nach und ist nach der 6.–8. Injektion nicht mehr ein-deutig nachweisbar. Dieser Effekt kann durch eine Entlee-rung der Noradrenalin-Speicher in den sympathischenNerven erklärt werden, und tatsächlich lässt sich der pres-sorische Effekt von Ephedrin nach einer Noradrenalin-In-fusion teilweise wiederherstellen.

Eine Tachyphylaxie gegen Histamin-Liberatoren lässtsich über eine weitgehende Erschöpfung des Histamins inden Mastzellen bereits bei der ersten Injektion erklären.

1.8.2 Abhängigkeit

Das Abhängigkeitssyndrom besteht aus einer Gruppe vonVerhaltens-, kognitiven und körperlichen Phänomenen,die sich nach wiederholtem Substanzgebrauch entwickeln.

Bei der Abhängigkeit kann man zwischen psychischenund physischen Abhängigkeitselementen unterscheiden.Die psychische Abhängigkeit wird von der Weltgesund-heitsorganisation als ein sehr starker innerer Zwang defi-niert, sich das Abhängigkeit verursachende Medikamentoder ein anderes mit entsprechender Wirkung wieder zu-zuführen (craving). Typischerweise bestehen außerdemSchwierigkeiten, den Konsum zu kontrollieren, und derSubstanzgebrauch hält trotz schädlicher Folgen an. DemSubstanzgebrauch wird Vorrang vor anderen Aktivitätenoder Verpflichtungen gegeben, und er beruht auf einer in-dividuellen Wertschätzung der Effekte desselben (meistDistanzierung von allen unangenehmen Einflüssen der

Umwelt). Die psychische Abhängigkeit ist für alle Suchtgif-te obligat.

Die physische Abhängigkeit ist durch die Notwendig-keit der Anwesenheit des Stoffes für die Homöostase desOrganismus gekennzeichnet. Ein Absetzen (Entzug) führtzu einem charakteristischen Entzugssyndrom. Entzugs-erscheinungen und Toleranz können aufgrund von Neuro-adaptationsprozessen bei Suchtgiften auftreten, sie sindaber nicht obligat (Tab. 1.10).

Das Abhängigkeitssyndrom kann sich auf einen einzel-nen Stoff (z. B. Alkohol), auf eine Substanzgruppe (z. B. opi-atähnliche Substanzen) oder auch ein weites Spektrumpharmakologisch unterschiedlicher Substanzen beziehen.Die psychische Abhängigkeit spielt naturgemäß in der Ve-terinärmedizin nur eine untergeordnete Rolle. Experimen-tell hat man aber gezeigt, dass bei Ratten und Affen, diesich Suchtstoffe über einen Katheter auf Knopfdruck selbstzuführen können, eine Abhängigkeit auftritt, die sich inimmer häufigerer Betätigung des Injektionsmechanismusund in entsprechend erhöhter Tagesdosis äußert. Auch dasCraving-Verhalten kann bei Labornagern nachgewiesenwerden. Je größer der Drang nach Substanzzufuhr ist, des-to mehr ist das Tier bereit, dafür zu „arbeiten“, z. B. einenHebel zu drücken.

Häufiger kann eine physische Abhängigkeit in der Vete-rinärmedizin beobachtet werden, z. B. nach einer längerenBehandlung mit Benzodiazepinen. Beim Entzug entwickeltsich ein Abstinenzsyndrom, das sich als unphysiologischesVerhalten (Angst, Apathie und wet dog shakes), Tremor, to-nisch-klonische Krämpfe, Anstieg der Körpertemperaturund Gewichtsverlust äußert. Der Tod kann im Status epi-lepticus eintreten. Die Entzugserscheinungen erreichen ihrMaximum 2–3 Tage nach dem Absetzen des Medikamentsund klingen dann über 8 Tage langsam ab (Abb. 1.36). BeiBenzodiazepinen lassen sich sofort Entzugserscheinungendurch Benzodiazepin-Antagonisten (Flumazenil), bei mor-phinähnlichen Analgetika durch Morphin-Antagonisten(Naloxon) auslösen. Milde Entzugserscheinungen lassensich schon nach einer Behandlungsdauer von 2–3 Tagennachweisen. Auch beim Absetzen von Phenobarbital oderPrimidon nach einer längeren Epilepsiebehandlung be-steht theoretisch die Gefahr von Entzugserscheinungen.

Tab. 1.10 Beispiele für Abhängigkeit und Toleranz bei Suchtgiften.

Stoff bzw.Stoffgruppe

psychischeAbhängigkeit

physischeAbhängigkeit

Toleranz

morphin-ähnlicheAnalgetika

+ + + + ++ ++ +

Barbiturate,Ethanol,Benzodiazepine

±/ + + + ++

Cocain + + + (+) –

Amphetamin + + – ++


1.9 Innovationen in derArzneimittelentwicklung

Als Innovationen können angesehen werden:▪ Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen zuvor nicht medi-

kamentös behandelbare Erkrankungen▪ neue Wirkprinzipien bei bisher nicht hinreichend be-

handelbaren Krankheiten▪ Einsatz bekannter Arzneimittel mit neuen Indikationen

(repurposing)▪ neue Therapien durch Kombination von mehreren Arz-

neimitteln▪ neue Darreichungsformen, durch die bekannte Wirkstof-

fe besser verfügbar werden oder/und geringere uner-wünschte Wirkungen zeigen oder eine bessere Appli-zierbarkeit (Vereinfachung der Therapie durch z. B. der-male statt orale Verabreichungen bei Katzen) aufweisen

▪ neue Technologien, die das Risiko unerwünschter Wir-kungen von Medikamenten senken

1.9.1 Gentechnisch hergestellteArzneimittel

Mittlerweile wird eine große und stetig wachsende Zahlvon Arzneistoffen gentechnisch mit großtechnischen Me-thoden hergestellt. Bei der Produktion gentechnisch her-gestellter Wirkstoffe steht Deutschland hinter den USAweltweit an zweiter Stelle. So werden die als Arzneimittelgenutzten Proteine meist von Bakterien produziert, diemit dem entsprechenden Transfektionsvektor transfiziertwurden und das gewünschte Gen exprimieren. Der be-kannteste gentechnisch produzierte Arzneistoff ist das Hu-maninsulin. Später wurde auch dieses modifiziert, und eswerden verschiedene Insulinanaloga auf diesem Wegeproduziert, die pharmakokinetische Vorteile bieten.

Derzeit sind in Deutschland mindestens 175 Arzneimit-tel mit mehr als 130 Wirkstoffen zugelassen, die gentech-nisch hergestellt werden und als rekombinante Arzneimit-tel bezeichnet werden. Die wichtigsten Anwendungsberei-che sind Diabetes (Insuline), Anämie (Erythropoetin-Prä-parate), Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis (Immun-modulatoren), Tumorerkrankungen (monoklonale Anti-körper), angeborene Stoffwechsel- und Gerinnungsstörun-

gen (Enzyme, Gerinnungsfaktoren) und Schutzimpfungen(Zervixkarzinom, Hepatitis B). Mittlerweile sind jährlichetwa 15–25% aller neu zugelassenen Wirkstoffe gentech-nischen Ursprungs.

1.9.2 Therapie mit monoklonalenAntikörpern

Sowohl in Diagnostik als auch Therapie spielen monoklo-nale Antikörper (von einer Zelllinie produziert) bereitseine große Rolle, da sie mit hoher Spezifität verschiedeneMoleküle binden können. Monoklonale Antikörper leitensich von den natürlichen ab, die die B-Lymphozyten zurAbwehr von pathogenen Organismen und Toxinen bilden.Wie diese sind sie Y-förmig mit spezifischen Bindungsstel-len an den beiden Enden der Molekülarme. Im Unterschiedzu natürlichen Antikörpern sind die monoklonalen Anti-körper, die für die Therapie eingesetzt werden, in ihrerBindungsspezifität gegen einzelne körpereigene Molekülewie Rezeptoren, Bindungsstellen oder Modulatoren (z. B.Bindungsstellen von verschiedenen Wachstumsfaktoren,Tumor-Nekrose-Faktor α, Virusbestandteile, IGE, Interleu-kin 6) gerichtet. Tyrosinkinase-Rezeptoren lassen sich mitmonoklonalen Antikörpern, die sich gegen die Ligand-Bin-dungsstelle richten, hemmen. Für den therapeutischenEinsatz am Menschen sind mehr als 30 monoklonale Anti-körper als Arzneimittel in Europa zugelassen. Ihre Frei-namen enden auf „mab“, das als Abkürzung für monoclo-nal antibody steht. Mittlerweile werden vollständig huma-ne Antikörper produziert, die die Endung „umab“ tragen.Viele andere befinden sich in der Entwicklung oder kli-nischen Prüfung. Die ersten therapeutisch genutzten mo-noklonalen Antikörper haben bereits ihren Patentschutzverloren, und die ersten Biosimilar-Zulassungen sind 2013erfolgt. Die wichtigsten Indikationsgebiete finden sich inder Hämatologie, Onkologie, in der Therapie von Autoim-munerkrankungen und der Transplantatabstoßung, in derAugenheilkunde, Dermatologie, der Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Infektionskrankheiten und aller-gischen Erkrankungen.

1.9.3 Medizinische Gentechnologie undGentherapie

Methoden der Übertragung von spezifischen Genen inSäugetierzellen werden mittlerweile beim Menschen zurBehandlung von Erbkrankheiten genutzt. Im Rahmen vonGentherapien wird ein normales Allel in eine somatischeZelle übertragen, die ein oder mehrere mutierte Alleleträgt. Die Expression des „normalen“ Genproduktes führtzu einem funktionellen Genprodukt, über dessen Wirkungein normaler Phänotyp ausgeprägt wird. Die Strukturgeneund deren regulatorische Sequenzen werden mithilfe vonVektoren oder einem Gentransfersystem übertragen. Bisjetzt ist nur die somatische Therapie zur Behandlung vonErbkrankheiten mit Einzelgendefekt, multifaktoriellen ge-netischen Erkrankungen (Tumoren, Herz-Kreislauf-Erkran-kungen) und bestimmten erworbenen Erkrankungen er-probt worden. Das erste Gentherapie-Medikament in Eu-

1 2 3 4 5 6 7 8 [d]0

10

20

30

40Punkte

Abb. 1.36 Schwere der Entzugserscheinungen nach Absetzen einerlängeren Clonazepam-Behandlung beim Hund. [Nach Scherkl, Frey:Physical dependence on clonazepam in dogs. Pharmacology 1986;32: 18–24]

1.9 Innovationen 55

Allg

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olog

ie

ropa wurde 2012 für Patienten mit Lipoprotein-Lipase-De-fizienz zugelassen.

Eine unerwünschte Genexpression kann durch Antisen-se-Oligonukleotide oder andere Antisense-Medikamenteblockiert werden. Antisense-Oligonukleotide sind kurzeRNA-Fragmente, die aus der komplementären Sequenzeiner m-RNA bestehen. Als Antisense-RNA wird die RNAbezeichnet, die bei der Transkription vom falschen DNA-Strang gebildet wurde. Durch die Bildung von Duplex-strukturen zwischen einer Sense- und einer Antisense-RNA wird die Genexpression blockiert. Die Antisense-Strukturen werden entweder in die Zellen eingeschleust,oder man schleust Gene in die Zelle ein, die diese Struktu-ren synthetisieren. Das erste Antisense-Medikament, dasin Deutschland zugelassen wurde, war gegen das Zytome-galievirus gerichtet.

Weitere Medikamente befinden sich in der klinischenTestung. Ein Antisense-Wirkstoff, der selektiv die Synthesevon TGF-β2 hemmt, war bislang in klinischen Studien beiguter Verträglichkeit wirksam in der Therapie von ver-schiedenen Karzinomen.

Eine weitere vielversprechende Methode zur Stilllegungvon Genen ist in letzter Zeit entwickelt worden, die RNA-

Interferenz (RNAi). Man nutzt eine kurze doppelsträngigeRNA (R oder siRNA), die spezifisch mit Nukleotidsequen-zen einer mRNA interferiert und zusammen mit Enzymeneine bestimmte Ziel-RNA abbaut und so die Expressioneines bestimmten Proteins verhindert. Die Entwicklungvon siRNA-Therapeutika war bislang noch nicht erfolg-reich.

(Weiterführende) Literatur[1] Craigmill AL, Riviere JE, Webb AI. Tabulation of FA-

RAD comparative and veterinary pharmakokinetic data.Hoboken, New Jersey: Blackwell Publishing; 2006

[2] Derendorf H, Gramatte T, Schäfer HG, Staab A. Pharmako-kinetik kompakt. 3. Aufl. Stuttgart: Wissenschaftliche Ver-lagsgesellschaft; 2011

[3] Frey H-H, Löscher W. Clinical pharmacokinetics of pheny-toin in the dog: A reevaluation. Am J Vet Res 1981; 41:1635–1638

[4] Hernandez MA, Rathinavelu A. Basic Pharmacology. BocaRaton, Florida: Taylor and Francis; 2006

[5] Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G:Rang and Daleʼs Pharmacology. 8th Ed. München: Elsevier;2015


Spezielle Pharmakologie

2 Pharmakologie des vegetativen (autonomen)Nervensystems

W. Löscher, M. Bankstahl

2.1 Anatomische undphysiologische Grundlagen

Das gesamte Nervensystem kann man in ein dem Willenunterworfenes zerebrospinales (somatisches) und ein inmorphologischer und funktioneller Hinsicht mit diesemeng verknüpftes, aber durch den Willen im Allgemeinennicht beeinflussbares autonomes (vegetatives) Nervensys-tem einteilen.

2.1.1 Gliederung und Wirkungen desvegetativen Nervensystems

DEFINITION Das autonome oder unwillkürliche Nerven-system regelt den Ablauf der vegetativen, d. h. der zur Un-terhaltung des Lebens notwendigen Leistungen der Orga-ne. Es innerviert im Wesentlichen die glatte Muskulatur al-ler Organe und Organsysteme, das Herz und die Drüsenund regelt die lebenswichtigen Funktionen der Atmung,des Kreislaufs, der Verdauung, des Stoffwechsels, der Se-kretion, der Körpertemperatur und der Fortpflanzung.

Das vegetative Nervensystem kann in einen peripherenund einen zentralen Teil unterschieden werden. Die demperipheren Teil übergeordneten vegetativen Zentren (z. B.Kreislaufzentrum, Atmungszentrum) sind im Hirnstammlokalisiert und arbeiten wie das periphere autonome Ner-vensystem automatisch und reflektorisch. Das peripherevegetative Nervensystem besteht aus drei verschiedenenSystemen: dem Sympathikus, dem Parasympathikus unddem Darmnervensystem.

Die Neurone des Darmnervensystems liegen in denWänden des Gastrointestinaltraktes und sind zum Teilidentisch mit den postganglionären parasympathischenNeuronen. Das Darmnervensystem funktioniert auch ohnezentralnervöse Einflüsse von Sympathikus und Parasym-pathikus und ist in der Lage, die vielfältigen Bewegungendes Darmes zur Durchmischung und zum Weitertransportdes Darminhaltes und zum Teil die Sekretionsvorgänge au-

tonom zu regeln. Es besteht aus Ansammlungen von Ner-venzellen (kleinen Ganglien), die zwischen der glattenLängsmuskulatur und der glatten Ringmuskulatur im Ple-xus myentericus (Auerbach-Plexus) und unterhalb derRingmuskulatur im Plexus submucosus (Meissner-Plexus)liegen. Die Neurone des Darmnervensystems sind:1. sensorische Neurone, die auf Dehnung und Kontraktion

der Darmwand erregt werden2. motorische Neurone, die die glatte Ring- und Längsmus-

kulatur erregen3. Interneurone, die zwischen afferenten und motorischen

Neuronen geschaltet sindNeben Transmittern (S.60) des vegetativen Nervensystemssind eine Vielzahl anderer Transmitter (z. B. GABA, Seroto-nin, endogene Opioide, Prostaglandine, Bradykinin, Angio-tensin, Histamin) an der autonomen Steuerung der Darm-funktion beteiligt.

Sympathikus und Parasympathikus zeigen gewisseanatomische und funktionelle Gemeinsamkeiten. Beidesind aus zwei hintereinander geschalteten Neuronen auf-gebaut (Abb. 2.1. Der Zellkörper des ersten oder prägan-glionären Neurons liegt im Zentralnervensystem (ZNS; Ge-hirn oder Rückenmark) und sendet sein Axon bis zum ve-getativen Ganglion in der Peripherie, wo es synaptischenKontakt mit dem Zellkörper des zweiten oder postganglio-nären Neurons aufnimmt.

Die Zellkörper aller präganglionären Neurone des peri-pheren sympathischen Nervensystems liegen im Brust-mark (Th1–12) und oberen Lendenmark (L 1–3). Die Axo-ne dieser Neurone verlassen das Rückenmark über die Vor-derhornwurzeln und ziehen zu den außerhalb des ZNS lie-genden vegetativen Ganglien. In den sympathischen Gan-glien werden die Axone der präganglionären Neurone aufdie Zellkörper der postganglionären Neurone umgeschal-tet. Die sympathischen Ganglien sind im Bereich der Hals-,Brust- und Lendenwirbelsäule rechts und links segmentalangeordnet. Diese paarweise angeordneten Ganglien sindvon oben nach unten durch Nervenstränge miteinanderverbunden. Man nennt diese paravertebralen Ganglienket-ten linker und rechter Grenzstrang. Außer diesen in denGrenzsträngen paarweise angeordneten Ganglien gibt es

57

Spez.P

harm

akolog

ie

im Bauch- und Beckenraum unpaare Ganglien (Ggl. coelia-cum, Ggl. mesentericum craniale und caudale), in denendie Axone präganglionärer Neurone aus beiden Rücken-markshälften enden. Die präganglionären Axone dieserGanglien ziehen, ohne umgeschaltet zu werden, durch dieGrenzstrangganglien. Die Axone der postganglionärenNeurone (gepunktet in Abb. 2.1) treten aus den Ganglienaus und innervieren die Erfolgsorgane (Effektoren) desSympathikus. Diejenigen postganglionären Neurone, aufdie präganglionäre Neurone aus dem Brustmark konver-gieren, innervieren die Kopforgane, den Brust- und Bauch-raum und die vorderen Extremitäten. Diejenigen postgan-glionären Neurone, auf die präganglionäre Neuronen ausdem Lendenmark konvergieren, innervieren den Becken-raum und die hinteren Extremitäten. Da die Ganglien desSympathikus relativ weit entfernt von den Erfolgsorganenliegen, sind die postganglionären sympathischen Axonemeistens sehr lang (Abb. 2.1). Die Erfolgsorgane des Sym-pathikus sind die glatte Muskulatur aller Organe (Gefäße,Eingeweide, Ausscheidungsorgane, Haarwurzeln, Pupil-len), der Herzmuskel und manche Drüsen (Schweiß-, Spei-chel-, Verdauungsdrüsen). Die Wirkungen des sympathi-schen Nervensystems auf diese Effektoren werden späterbesprochen (Tab. 2.1).

Die Zellkörper der präganglionären Neurone des peri-pheren parasympathischen Nervensystems liegen im

Kreuzmark und im Hirnstamm. Die präganglionären para-sympathischen Fasern sind, wie in angedeutet, im Gegen-satz zu den präganglionären sympathischen Fasern sehrlang, da die parasympathischen Ganglien in der Nähe derErfolgsorgane liegen. Die parasympathischen Axone ausdem Hirnstamm laufen einerseits im N. vagus zu den Orga-nen in der Brust- und Bauchhöhle, andererseits in anderenHirnnerven zu den Organen im Kopfbereich. Die Fasernaus dem Kreuzmark laufen in den Beckennerven zu denOrganen im Beckenraum. Die vegetativen Ganglien, in de-nen prä- und postganglionäre parasympathische Fasernmiteinander verschaltet werden, liegen verstreut in denWänden der Erfolgsorgane (z. B. in der Darmwand) oderbei den Erfolgsorganen. Die postganglionären parasym-pathischen Fasern sind deshalb im Gegensatz zu den ent-sprechenden sympathischen Fasern sehr kurz (Abb. 2.1).Alle parasympathisch innervierten Organe, wie z. B. Harn-blase, Magen-Darm-Trakt, Herz, Lunge und Speicheldrü-sen, werden auch von sympathischen Fasern innerviertund funktionell zumeist entgegengesetzt beeinflusst(Tab. 2.1). Dagegen werden nicht alle sympathisch inner-vierten Organe durch den Parasympathikus innerviert.Dies gilt besonders (mit einigen Ausnahmen) für das ge-samte Gefäßsystem.

präganglionäre Neurone

Abb. 2.1 Schematische Darstellung prä- und postganglionärer sympathischer und parasympathischer Neurone. Die synaptischenÜberträgerstoffe in den Ganglien und an den Effektoren sind bezeichnet.

58 2 Vegetatives Nervensystem

Tab. 2.1 Die wichtigsten Wirkungen von Parasympathikus und Sympathikus.

Organ Effektoren Parasympathikus BeteiligterCholinozeptor1

Sympathikus BeteiligterAdrenozeptor

I. Postsynaptisch

Herz Herzfrequenz Abnahme M Zunahme β1 > β2

Kontraktionskraft Abnahme M Zunahme β1 > β2, α1

Leitungs-geschwindigkeit

Abnahme M Zunahme β1 > β2

Automatie Abnahme M Zunahme β1 > β2

Gefäße (v. a.Arteriolen)

Gefäßtonus Dilatation M (physiolog.Bedeutung unklar)

Konstriktion,Dilatation

α1 >α2, β2 > β1

Lunge Bronchialmuskulatur Kontraktion M Relaxation β2 > β1

Bronchialdrüsen Sekretion M Sekretion β1, β2

Magen-Darm-Trakt Motilität und Tonus Steigerung M Abnahme α1, α2, β2

Sphinkteren Relaxation M Kontraktion α1

Sekretion Steigerung M Abnahme α2

Uterus Endometrium Kontraktion M Relaxation β2

Endometrium Kontraktion α1

Harnblase Detrusor Kontraktion M Relaxation β2

Sphinkter Relaxation M Kontraktion α1

männl.Geschlechtsorgane

– Erektion M Ejakulation α1

Speicheldrüse – Sekretion von serösemSpeichel

M Sekretion vonserösem Spei-chel

α1

Schweißdrüsen – Sekretion M Sekretion α1, β2

Auge M. sphincter pupillae Kontraktion (Miosis) M – –

M. dilatator pupillae – – Kontraktion(Mydriasis)

α1

M. ciliaris Kontraktion M Relaxation β2

Stoffwechsel Leber Glykogen-Synthese M Glykogenolyse α1, β2

– – Glukoneogene-se

–

Fettgewebe – – Lipolyse β1/2/32

Skelettmuskulatur – – Glykogenolyse β2

Pankreas – Sekretion M Insulinsekretionerhöht

β2

– – – Insulinsekretiongesenkt

α2

Niere – – – Reninfreiset-zung

β1

vegetative Ganglien – Erregung N – –

Nebennierenmark – Sekretion von Adrenalinu. Noradrenalin

N – –

2.1 Grundlagen 59

Spez.P

harm

akolog

ie

2.1.2 Synaptische Übertragung

DEFINITION Die synaptische Übertragung von den prä-ganglionären Axonen auf die postganglionären Neurone imParasympathikus und Sympathikus ist cholinerg, d. h., siewird durch Acetylcholin vermittelt (Abb. 2.1). Die Über-tragung der Aktivität postganglionärer Neurone auf die Ef-fektoren erfolgt im sympathischen Nervensystem durchFreisetzung von Noradrenalin und im parasympathischenNervensystem durch Freisetzung von Acetylcholin(Abb. 2.1).

Im Bereich des sympathischen Nervensystems besteht au-ßerdem die Möglichkeit, durch eine Abgabe von Adrenalinund Noradrenalin aus dem Nebennierenmark in die Blut-bahn sympathische Funktionen auf dem Blutweg zu beein-flussen. Noradrenalin wirkt also nicht nur als Neurotrans-mitter, sondern neben Adrenalin auch als Hormon. Das Ne-bennierenmark ist ein umgewandeltes sympathischesGanglion und besteht aus modifizierten postganglionärenNeuronen, die durch präganglionäre Axone (die in den Nn.splanchnici verlaufen) aktiviert werden. Bei Erregung die-ser präganglionären Neurone schütten die chromaffinenZellen des Nebennierenmarks ein Gemisch von etwa 80%Adrenalin und 20% Noradrenalin in den Kreislauf aus, wo-bei das Verhältnis von Adrenalin zu Noradrenalin aller-dings tierartlich unterschiedlich sein kann. Die Ausschüt-tung von Adrenalin und Noradrenalin unterstützt mögli-cherweise die neuronalen sympathischen Wirkungen aufdie Organe, hat aber vor allem eine Bedeutung bei der Mo-bilisation von Stoffwechselvorgängen bei Belastungen, wieextremer körperlicher Anstrengung, Erschöpfung oderpsychischer Überlastung.

2.1.3 Acetylcholin, nikotinartige (N) undmuskarinartige (M) Rezeptoren

DEFINITION Die Wirkungen von Acetylcholin werdenüber cholinerge Rezeptoren vermittelt, die zwei Bin-dungszentren (anionisches Zentrum und esterophiles Zen-trum) für Acetylcholin aufweisen.

Über die Bindung von Acetylcholin an diese Bindungszen-tren der Cholinozeptoren kommt es zur Reaktion mit demRezeptor. Dies führt entweder zu einer Veränderung derPermeabilität der postsynaptischen Membran für ver-schiedene Kationen (Na+, K+, Ca2+ ) und löst damit je nachbeteiligtem Kation eine Depolarisation (durch Anstieg desNa+-Einstroms) oder eine Hyperpolarisation (durch An-stieg des K+-Ausstroms) der Membran aus, oder es kommtüber die Aktivierung membranständiger Enzyme zur Bil-dung von Second Messengers und damit zu Veränderun-gen intrazellulärer Prozesse. Am Herzen hat dies beispiels-weise die Erhöhung der Kaliumpermeabilität und im Vor-hofbereich die Erniedrigung der Kalziumpermeabilität zurFolge. An glattmuskulären Organen führt die Stimulationvon Cholinozeptoren zu einer Aktivierung der membran-ständigen Phospholipase C und damit zu einer vermehrtenBildung von Inositolphosphaten, die die Freisetzung vonKalzium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum und da-mit die Kontraktion auslösen. Die vasodilatatorische Wir-kung von Acetylcholin wird über die Bildung von Stick-stoffmonoxid (NO) in der Gefäßwand vermittelt.

Da in pharmakologischen Versuchen Nikotin auf diepostganglionären Neurone in den vegetativen Ganglien diegleiche Wirkung hat wie Acetylcholin, dagegen aber anden Effektororganen die Wirkung von Acetylcholin nichtsimuliert, werden die cholinergen Rezeptoren an den ve-getativen Ganglien auch nikotinartige (nikotinerge) Ace-tylcholinrezeptoren oder N-Cholinozeptoren genannt. Daandererseits das Fliegenpilzalkaloid Muskarin die Wirkungvon Acetylcholin an parasympathischen Effektororganen,nicht aber an vegetativen Ganglien simuliert, werden diecholinergen Rezeptoren der Effektororgane muskarinarti-ge (muskarinerge) Acetylcholinrezeptoren oder M-Choli-

Tab. 2.1 Fortsetzung

Organ Effektoren Parasympathikus BeteiligterCholinozeptor1

Sympathikus BeteiligterAdrenozeptor

II. Präsynaptisch

noradrenergeVarikosität

Freisetzung vonNoradrenalin

Hemmung M Hemmung α2

– – – Steigerung β2/1

cholinerge Nerven-endigung

Freisetzung vonAcetylcholin

Hemmung M Hemmung α2

M=muskarinartige Rezeptoren, N =nikotinartige Rezeptoren;1 M- und N-Cholinozeptoren sind heterogen (M1–M5, N1 und N2), was im Text besprochen wird und in Abb. 2.2 für M-Rezeptoren illustriert ist;2 je nach Tierart sind unterschiedliche β-Rezeptor-Subtypen an der Lipolyse beteiligt, beim Hund z. B. β1- und β2-, bei Mensch, Schwein und Ratteneben β1- und β2- auch „atypische“ (β3-)Rezeptoren.


nozeptoren genannt. Je nach beteiligtem Rezeptortypspricht man von muskarinartigen bzw. nikotinartigenWirkungen. Nikotinartige Rezeptoren sind unempfindli-cher gegenüber Acetylcholin als muskarinartige Rezepto-ren. Die beiden cholinergen Rezeptortypen lassen sich inweitere Untertypen unterteilen. So gibt es mindestens fünfverschiedene Subtypen (M1–M5) von M-Cholinozeptoren,die unterschiedlich lokalisiert sind (z. B. M2 im Herzen, M3in der glatten Muskulatur, M5 nur im Gehirn) und ver-schiedene Signaltransduktionswege verändern (Abb. 2.2).N-Cholinozeptoren sind direkt an Ionenkanäle gekoppelt,während M-Cholinozeptoren zu den sogenannten G-Pro-tein-gekoppelten Rezeptoren gehören. Neben postsynap-tisch lokalisierten M-Rezeptoren gibt es auch präsynap-tisch lokalisierte; so kann freigesetztes Acetylcholin überpräsynaptische M-Cholinozeptoren an cholinergen Neuro-nen seine eigene Freisetzung hemmen. Auch N-Cholino-zeptoren sind heterogen; N1-Rezeptoren sind an der neu-romuskulären Endplatte lokalisiert und N2-Rezeptoren inden vegetativen Ganglien. Die Subtypen von M- und N-Re-zeptoren erklären die pharmakologischen Unterschiedezwischen Substanzen, die diese Rezeptoren stimulierenoder hemmen.

Die Stimulation nikotinartiger Cholinozeptoren an ve-getativen Ganglien führt zur Erregung postganglionärersympathischer bzw. parasympathischer Axone und damitzur Freisetzung von Noradrenalin bzw. Acetylcholin anden jeweiligen Erfolgsorganen. Zusätzlich sind nikotinarti-

ge Rezeptoren im Nebennierenmark lokalisiert, wo ihreStimulation zu einer Freisetzung von Adrenalin und Nor-adrenalin ins Blut führt.

Neben nikotinartigen Cholinozeptoren an vegetativenGanglien und im Nebennierenmark sind N-Cholinozepto-ren auch an der neuromuskulären Endplatte lokalisiert.Die Erregungsübertragung der somatomotorischen Nervenan der neuromuskulären Endplatte, die über Acetylcholinerfolgt, wird über diese N-Cholinozeptoren vermittelt. N-Cholinozeptoren an der neuromuskulären Endplatte lassensich pharmakologisch und molekulargenetisch von N-Cho-linozeptoren der vegetativen Ganglien unterscheiden; eshandelt sich also um unterschiedliche Subtypen von N-Cholinozeptoren. Eine Stimulation von N-Cholinozeptorenan der neuromuskulären Endplatte durch Acetylcholin, Ni-kotin oder andere Verbindungen führt zu einer Erhöhungder Leitfähigkeit für Kationen (vor allem Na+) und damitzur Membrandepolarisation, die über die Weiterleitungeines Aktionspotenzials und die elektromechanischeKopplung zur Muskelkontraktion führt.

Acetylcholin wird in terminalen präganglionären vege-tativen Neuronen, postganglionären parasympathischenNeuronen und den Endigungen somatomotorischer Ner-ven aus Cholin und aktivierter Essigsäure (Acetyl-CoA)durch das Enzym Cholinacetyltransferase gebildet(Abb. 2.2). Cholin gelangt aus der Umgebung der Neuroneüber einen aktiven Transportmechanismus in das Zyto-plasma. Synthetisiertes Acetylcholin wird in Vesikeln ge-speichert und aus diesen durch ein an der Nervenendigungeintreffendes Aktionspotenzial in den synaptischen Spaltfreigesetzt (Exozytose). Für die Freisetzung sind Kalzium-ionen notwendig. Im synaptischen Spalt stimuliert Acetyl-cholin die entsprechenden Cholinozeptoren, was, wie be-reits beschrieben, über Veränderungen der Membranper-meabilität zu Effekten auf die jeweiligen Organfunktionenführt. Die Wirkung von Acetylcholin wird durch enzymati-schen Abbau des Transmitters beendet. Das verantwort-liche Enzym, die spezifische Cholinesterase (Acetylcholi-nesterase) ist in hohen Aktivitäten in der prä- und post-synaptischen Membran lokalisiert und spaltet Acetylcholininnerhalb von Millisekunden in Cholin und Essigsäure.Wie der postsynaptische Acetylcholinrezeptor besitzt dieAcetylcholinesterase zwei Bindungszentren für Acetylcho-lin: Der quaternäre Stickstoff des Transmitters wird aneine anionische Bindungsstelle (COO–) des Enzyms, die Es-tergruppe an eine esteratische Bindungsstelle (an Histidinoder Serin) gebunden. Die Hydroxylgruppe des Serins istfür die hydrolytische Spaltung von Acetylcholin in Cholinund Essigsäure verantwortlich. Cholin kann durch Wieder-aufnahme in die Nervenendigung zur Resynthese von Ace-tylcholin verwendet werden. Neben der substratspezi-fischen Acetylcholinesterase gibt es eine in Blut, Leber undzahlreichen anderen Geweben lokalisierte unspezifischeCholinesterase (Pseudocholinesterase; Butyrylcholineste-rase). Diese baut das Acetylcholin ab, das nicht bereits vonder spezifischen Acetylcholinesterase abgebaut worden istund aus dem synaptischen Spalt abdiffundiert. EndogenesAcetylcholin hat deshalb ebenso wie exogen zugeführtesAcetylcholin nur eine sehr kurze physiologische bzw. phar-

Nerven-endigung

Auto-rezeptor(M2, M4)

Abb. 2.2 Schematische Darstellung einer cholinergen Synapse mitBiosynthese, Speicherung, Freisetzung, Rezeptorwirkungen undAbbau von Acetylcholin; ACh =Acetylcholin, AChE =Acetylcholin-Esterase, AcCoA=Acetyl-CoA, AC=Adenylatcyclase, CAT =Cholina-cetyltransferase, G =G-Protein, M-Rezeptor =muskarinartiger Re-zeptor, N-Rezeptor = nikotinartiger Rezeptor, PLC = Phospholipase C.

2.1 Grundlagen 61

Spez.P

harm

akolog

ie

makodynamische Wirkung. Die unspezifische Cholineste-rase baut neben Acetylcholin auch andere Cholinester ab,darunter auch Arzneimittel wie z. B. das periphere Muskel-relaxans Succinylcholin (S.79).

2.1.4 Noradrenalin, Adrenalin, α- undβ-Adrenozeptoren

DEFINITION Die Rezeptoren, die die Wirkung von Nor-adrenalin (und aus dem Nebennierenmark freigesetztemAdrenalin) vermitteln, werden Adrenozeptoren genannt.

Adrenozeptoren sind in der Zytoplasmamembran der Ziel-zellen lokalisiert und in Richtung Extrazellularraum ge-richtet. Man unterscheidet nach pharmakologischen Krite-rien α- und β-Adrenozeptoren und entsprechend α- undβ-Wirkungen von Noradrenalin bzw. Adrenalin. Die meis-ten Organe, die durch Noradrenalin und Adrenalin beein-flusst werden, enthalten sowohl α- als auch β-Rezeptorenin ihren Membranen, die meistens entgegengesetzte Wir-kungen von Noradrenalin bzw. Adrenalin vermitteln(Tab. 2.1). Unter physiologischen Bedingungen hängt dieAntwort eines Organs auf Noradrenalin und Adrenalin je-doch davon ab, in welchem Verhältnis α- und β-Rezepto-ren an dem betreffenden Organ verteilt sind (β-Rezeptorenz. B. überwiegen an Gefäßen der Skelettmuskulatur, an denBronchien und am Herzen, α-Rezeptoren dagegen an rena-len Gefäßen). Außerdem unterscheiden sich Noradrenalinund Adrenalin erheblich in ihrer Affinität zu α- und β-Re-zeptoren. So wirkt Adrenalin (S.65) wesentlich stärker aufβ-Rezeptoren als Noradrenalin.

Ähnlich wie M- und N-Cholinozeptoren sind auch α-und β-Rezeptoren in Subtypen zu unterteilen. So werdenα-Rezeptoren in α1- und α2-Rezeptoren unterteilt, die bei-de postsynaptisch vorkommen, während präsynaptischeα-Rezeptoren immer vom Typ α2 sind. β-Rezeptoren wer-den ebenfalls in zwei Typen (β1, β2) unterteilt, die sowohlpostsynaptisch als auch präsynaptisch lokalisiert sein kön-nen. Außerdem wurde ein sogenannter atypischer β-Re-zeptor (β3) identifiziert, der vor allem an Fettzellen lokali-siert zu sein scheint.

Postsynaptische α1- und β1-Adrenozeptoren werdenwahrscheinlich unmittelbar durch den nerval freigesetztenTransmitter Noradrenalin erregt, während postsynaptischeα2- und β2-Adrenozeptoren, die in größerem Abstand vomsynaptischen Spalt lokalisiert sind, vor allem per diffusio-nem oder über den Blutweg durch Noradrenalin und v. a.Adrenalin erreicht werden können.

Die postganglionär-sympathischen, noradrenergenNervenfasern durchsetzen alle noradrenerg innerviertenOrgane mit einem Terminalretikulum. Im Gegensatz zupostganglionär-parasympathischen, cholinergen Nerven-fasern kommen echte Nervenendigungen nicht vor. DasTerminalretikulum weist sogenannte Varikositäten, d. h.bläschenartige Auftreibungen, auf, die durch eine Anhäu-fung Noradrenalin speichernder Vesikel zustande kom-men. Noradrenalin wird in den Varikositäten des norad-renergen Terminalretikulums synthetisiert und gespei-

chert (Abb. 2.3). Die Synthese beginnt mit der Aufnahmeder Aminosäure Tyrosin aus der Blutbahn in den intraneu-ronalen Raum, wo sie im Zytosol durch die Tyrosinhydro-xylase zu 3,4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA) hydroxyliertwird. DOPA wird durch die Dopadecarboxylase zu Dopa-min decarboxyliert, das über einen aktiven Transport-mechanismus in die Vesikel eingeschleust wird und durchdie in den Membranen der Vesikel lokalisierte Dopamin-β-hydroxylase zu Noradrenalin umgewandelt wird. Währendin den noradrenergen Varikositäten die Biosynthese hierendet, wird in den chromaffinen Zellen des Nebennieren-marks und in adrenergen Neuronen des ZNS Noradrenalindurch die Phenylethanolamin-N-Methyltransferase zuAdrenalin (N-Methyl-Noradrenalin) methyliert. Dopamin,das einerseits eine Zwischenstufe in der Synthese von Nor-adrenalin und Adrenalin bildet, ist andererseits ein eigen-ständiger Transmitter im ZNS, der in dopaminergen Neu-ronen synthetisiert wird. Eindeutige Beweise für eineTransmitterfunktion in der Peripherie gibt es nicht. Aller-dings existieren spezifische Dopamin-Rezeptoren in denarteriellen Gefäßen der Niere und des Mesenterialgebietes,was vor allem für den pharmakotherapeutischen Einsatzvon Dopamin (S.84) von Bedeutung ist.

Noradrenalin wird zusammen mit ATP, Magnesium unddem Protein Chromogranin in Vesikeln der Varikositätengespeichert (in den chromaffinen Zellen des Nebennieren-markes erfolgt die Speicherung von Adrenalin und Norad-renalin analog zur Speicherung in noradrenergen Varikosi-täten). Die bei Erregung eines Nervs an der Varikosität ein-treffenden Aktionspotenziale depolarisieren kurzfristig de-ren Membran und führen dadurch zu einem Einstrom vonKalziumionen aus dem Extrazellularraum. Die hierdurchausgelöste elektrosekretorische Koppelung führt zur Fusi-on der Vesikelmembran mit der Oberflächenmembran derVarikosität und durch Exozytose zur Ausschüttung des Ve-sikelinhalts (Noradrenalin, ATP, Dopamin-β-hydroxylase,Chromogranin) in den synaptischen Spalt. Das Ausmaß derFreisetzung von Noradrenalin wird durch präsynaptischeAdrenozeptoren („Autorezeptoren“) reguliert, wobei prä-synaptische β2-Adrenozeptoren die Freisetzung fördernund α2-Rezeptoren die Freisetzung hemmen. Neben diesenbeiden Typen von Autorezeptoren sind weitere präsynapti-sche Rezeptoren an noradrenergen Varikositäten identifi-ziert worden, z. B. inhibitorische M-Cholinozeptoren.

Die Wirkung von Noradrenalin auf post- bzw. prä-synaptische Adrenozeptoren im synaptischen Spalt wirdim Gegensatz zu Acetylcholin nicht durch enzymatischenAbbau, sondern zu bis zu 95% durch Wiederaufnahme indie Varikosität beendet. Der hierfür verantwortliche, na-triumabhängige Transportmechanismus ist in der Mem-bran der Varikosität lokalisiert. Das wiederaufgenommeneNoradrenalin wird entweder in die Speichervesikel rein-korporiert oder in den Mitochondrien der Varikositätdurch die Monoaminoxidase (MAO) abgebaut. Das im sy-naptischen Spalt verbleibende, nicht in die Varikosität wie-deraufgenommene Noradrenalin wird in Zellen in der Um-gebung des synaptischen Spalts aufgenommen und vor al-lem durch die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) in-aktiviert. Nur ein kleiner Teil des freigesetzten Noradrena-


lins gelangt durch Diffusion in unveränderter Form zu denKapillaren. Noradrenalin oder Adrenalin aus dem Neben-nierenmark gelangen auf dem Blutweg zu den Effektorzel-len und unterliegen den gleichen Inaktivierungsmechanis-men wie neuronal freigesetztes Noradrenalin. Zusätzlichspielen hier der Abbau in der Leber durch MAO und COMTsowie die Sulfatierung eine Rolle. Auch endogen gebildetesoder exogen zugeführtes Dopamin wird schnell durchMAO und COMT abgebaut.

Im Gegensatz zum parasympathischen System, in demdie Stimulation cholinerger Rezeptoren zumindest teilwei-se zu einer direkten Beeinflussung der Permeabilität vonIonenkanälen führt, bewirkt die Stimulation von Adreno-zeptoren je nach Rezeptortyp eine Kaskade biochemischerFolgereaktionen, die die jeweilige Organwirkung der Re-zeptorstimulation vermittelt. Dabei spielt für alle über dieStimulation von β-Rezeptoren vermittelten Wirkungen dieBildung von zyklischem 3’,5’-Adenosinmonophosphat(cAMP) die entscheidende Rolle und für alle über die Sti-

mulation von α-Rezeptoren vermittelten Wirkungen Ver-änderungen der intrazellulären Kalziumkonzentration.

Die Stimulation von β-Rezeptoren aktiviert das mem-brangebundene Enzym AC und regt damit die intrazellulä-re Bildung vom cAMP aus ATP an. cAMP aktiviert als Se-cond Messenger die cAMP-abhängige Proteinkinase (Pro-teinkinase A) der Zelle, die verschiedene Proteine phos-phoryliert und damit ihre Aktivität verändert. Zum Bei-spiel werden durch die cAMP-vermittelte Aktivierung derProteinkinase A inaktive Phosphorylasen oder Lipasen ak-tiviert, was zum Abbau von Muskel- oder Leberglykogen(Glykogenolyse) oder zur Abspaltung von freien Fettsäurenaus Triglyzeriden des Fettgewebes (Lipolyse) führt. AmHerzen werden durch die Phosphorylierung von Kanalpro-teinen vermehrt Kalziumkanäle der Zellmembran wäh-rend des Aktionspotenzials eröffnet, der Einstrom von Kal-ziumionen gesteigert und auf diese Weise die myokardialeKontraktilität erhöht (positiv inotrope Wirkung). An glat-ten Muskelzellen wird durch cAMP der Auswärtstransport

Abb. 2.3 Schematische Darstellung einer noradrenergen Synapse mit Biosynthese, Speicherung, Freisetzung, Rezeptorwirkungen,Wiederaufnahme und Abbau von Noradrenalin. In der Peripherie kommen die hier dargestellten noradrenergen Nervenendigungen nichtvor, sondern Auftreibungen der adrenergen Nervenfasern, sog. Varikositäten, auf deren Darstellung hier verzichtet wurde, in denen aberalle hier skizzierten Vorgänge in der gleichen Weise ablaufen wie in Nervenendigungen. Noradrenalin wird in der (nor-)adrenergenNervenendigung bzw. Varikosität aus Dopamin gebildet, in Vesikeln gespeichert und durch über die Zellmembran eintreffende elektrischeImpulse in Gegenwart von Ca2+ in den synaptischen Spalt freigesetzt. Noradrenalin diffundiert durch den synaptischen Spalt zu denpostsynaptischen Adrenozeptoren (α oder β), die über die Koppelung an G-Proteine einen Effektor (z. B. die AC) und damit die Aktivität derpostsynaptischen Zelle beeinflussen. Die Adrenozeptoren der postsynaptischen Membran können auch durch Adrenalin und Noradrenalin,die aus dem Nebennierenmark in das Blut sezerniert worden sind, stimuliert werden. Neben postsynaptischen Adrenozeptoren gibt espräsynaptische α- und β-Rezeptoren, die die Freisetzung von Noradrenalin modulieren. Die Wirkung von Noradrenalin im synaptischen Spaltwird in erster Linie durch aktive Wiederaufnahme in die Nervenendigung (bzw. Varikosität) durch einen Noradrenalin-Carrier beendet; ausdem synaptischen Spalt diffundierendes Noradrenalin wird extraneuronal (vor allem in der Leber) durch die Catechol-O-methyltransferase(COMT) abgebaut. Wiederaufgenommenes Noradrenalin geht hauptsächlich wieder in die Speichervesikel zurück; im Zytoplasmazurückbleibendes Noradrenalin wird intraneuronal durch die Monoaminooxidase (MAO) abgebaut, der aus der Nervenendigungdiffundierende Metabolit (DOPEG) wird extraneuronal durch die COMT weiter abgebaut; AC=Adenylatcyclase, DA=Dopamin,DOPEG=Dihydroxyphenylglycol, G =G-Proteine, MOPEG=3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol, NA =Noradrenalin, PLC = Phospholipase C.

2.1 Grundlagen 63

Spez.P

harm

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2+ · gen, insbesondere Dyspnoe und Husten. Bei einer Insuﬃ-zienz vorwiegend des rechten Herzens staut sich das venöse Blut in den peripheren Organen und führt z.B. zu Aszites