20. Berliner Dialyseseminar 2007 · Faktor V - Leiden 6,6 36,9 6,0 Heparininduzierte Thrombozytopenie: Thrombozytenzahl < 150 x 109/ Thrombozyten < 50% aber Thrombozytenzahl

Antikoagulation bei Heparin induzierter Thrombozytopenie

G. R. Hetzel, Düsseldorf

20. Berliner Dialyseseminar 2007

Gemeinschaftspraxis

KarlstraßeGemeinschaftspraxis

Karlstraße

HIT : ein Problem?

Zahl der Patienten Anteil mit HIT-AK Komplikationen

Boon 1996 128 2,3% Keine

Luzzato 1998 50 6% keine

Greinacher 1996 165 4,2% nicht erhöht

Palomo 2005 207 17,9% nicht erhöht

Nakamoto 2005: Korrelation zwischen Höhe der HIT-AK und Inzidenz von Fistelverschlüssen

HIT : ein Problem?

Prävalenz von HIT-AK bei chronischen HD-Patienten

Verma et al.,Pharmacotherapy 2003; 23: 745 - 753

267 intern. Patienten mit Heparin > 5 Tage

40 Patienten:

Thrombozyten < 150000/yl oder > 33%-Abfall nach mehr als 5 Tagen Heparin

1 Patient mit positivem Funktionstest

Selleng et al.,Crit Care Med 2007; 35: 1165 - 1176

3559 intern. und chir.Patienten

143 Patienten:

Verdacht auf HIT

17 Patienten mit positivem Assay

HIT : Inzidenz auf der Intensivstation

Gegenspieler 1:Antithrombin

Gegenspieler 2:Plasmin

Heparin

Die Gerinnungskaskade

Nach Mutschler, 2001

Faktor Xa

Thrombin

Antithrombin

Unfraktioniertes Heparin

Pentasaccharid-sequenz

Antithrombin

Fraktioniertes HeparinPentasaccharid-sequenz

Faktor Xa

Aktivierung und Aggregationvon Thrombozyten

FcγRIIa

Aktivierung derplasmatischen Gerinnung

Tissue factor

Thrombozyten

Endothel

Heparin-PF4-Complex HIT-Antibodies

Aktivierung vonEndothelzellen

PF4

Thrombozyten

Aktivierung und Aggregationvon Thrombozyten

FcγRIIa

Aktivierung derplasmatischen Gerinnung

Tissue factor

Thrombozyten

Endothel

Heparin-PF4-Complex HIT-Antibodies

Aktivierung vonEndothelzellen

PF4

Thrombozyten

HIT:HIT: PathogenesePathogenese

5,4Lupus Anticoagulant

11,3Dysfibrinogenämie

24,1Angeborener Antithrombin Mangel

10,9Angeborener Protein S Mangel

14,4Angeborener Protein C Mangel

6,6Faktor V - Leiden

36,9

6,0

Heparininduzierte Thrombozytopenie:

Thrombozytenzahl < 150 x 109/

Thrombozyten < 50% aber Thrombozytenzahl > 150 x 109/l

Odds ratiofür

Thrombosen

Warkentin et al. 1995, 2003

Nach Warkentin TE. Br J Haematol 2003,121:535

ThrombocytopeniaPositivewashedplateletactivationassay Positive

PF4antigenassay

Thrombosis

Numbers of Patients

HIT: Das „HIT: Das „IcebergIceberg modelmodel““

50%

20%

2%1%

HIT : Labortestsysteme

• Antikörpersuchtests:

• überall verfügbar

• detektieren IgG-, IgM- und IgA-Antikörper

• hohe Sensitivität

• rel. geringe Spezifität

• hoher negativ-prädiktiver Wert

• Funktionstests (z.B. HIPA-Test):

• in speziellen Laboratorien verfügbar

• benötigen Spenderthrombozyten definierter Qualität

• detektieren IgG-Antikörper

• höhere Spezifität als Antikörpersuchtests

HIPA negEIA pos, n=28

HIT neg, n=73

HIPA posEIA pos, n=12

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 60 120 180 240 300

Dauer des Unterstützung in Tagen

Schenk et al, J Thorac Cardiovasc Surg 2006; 131: 1373-81

HIT : Labortests und Thrombosewahrscheinlichkeit

113 Patienten mit Ventricular Assist Device, Labortest an Tag 7

Platelet count decrease< 30% or platelet nadir<10 x 109/L

Platelet count decrease 30–50% (or > 50% decreaseresulting from surgery) orplatelet nadir 10–19 x 109/L

Platelet count decrease > 50%and platelet nadir >20 x 109/L

Thrombocytopenia

DefinitePossibleNone apparentoTher causes forthrombocytopenia

NoneProgressive or recurrentthrombosis; nonnecrotizing(erythematous) skin lesions;suspected thrombosis notyet proven

New thrombosis (confirmed);skin necrosis; acute systemicreaction postintravenous UFHbolus

Thrombosis or othersequelae

Platelet count decrease< 4 days without recentexposure

Consistent with immuni-zation but unclear history;onset after day 10; decrease>1 day (heparin exposure 1–3 months ago)

Clear onset between days 5and 10 or platelet decreasewithin 1 day (heparin exposurewithin 30 days)

Timing of plateletcount decrease

0 Points1 Point2 Points4 T´s

HIT : Scoring-System

Warkentin et al, Curr Hematol Rep 2003; 2: 148-157

30-

20-

10-

40-

0-

5 10 15 20 30 50 70 100 150 200 300 500

Pat

ient

enm

itH

IT

Thrombozytenzahl (x109/l

HIT:medianer Thrombozytennadir ~60 x 109/l

Medikamenten- induzierteThrombozytopenie

HIT : Thrombozytenzahlen

Nach Warkentin, Grienacher 2001




Thrombocytopenia















Thrombocytopenia











6-8 Punkte: hohe Wahrscheinlichkeit

4-5 Punkte intermediäre Wahrscheinlichkeit

0-3 Punkte: geringe Wahrscheinlichkeit mit hoher neg. Prädiktion


HIT : Labortestsysteme

• Antikörpersuchtests:

• überall verfügbar

• detektieren IgG-, IgM- und IgA-Antikörper

• hohe Sensitivität

• rel. geringe Spezifität

• hoher negativ-prädiktiver Wert

• Funktionstests (z.B. HIPA-Test):

• in speziellen Laboratorien verfügbar

• benötigen Spenderthrombozyten definierter Qualität

• detektieren IgG-Antikörper

• höhere Spezifität als Antikörpersuchtests

Crit Care Med 2007 Vol. 35, No 4: 1169 - 1176


HeparinoidHeparinoid:: DalteparinDalteparin ((OrgaranOrgaran))

Gemisch aus Glykosaminoglykanen, überwiegend

Heparansulfat

Bindet an Antithrombin III

Anti-Xa/Anti-IIa-Ratio 28 : 1

Kreuzreaktion bei HIT in 5 – 10 %

Lange Eliminationshalbwertszeit 25 h

Kein Antagonist, ggf. Plasmapherese


Aus Hirudo medicinalisgewonnen

Polypeptid aus 65 AS

R-Hirudin: Lepirudin(Refludan) und Desirudin(Revasc)

Renale Elimination

HWZ 60 – 100 min, beiterminaler NI 1.5 – 50 h

Kein Antidot

Direkter Thrombin-Antagonist,sowohl freies als auch fibrin-gebundenes

HirudinHirudin als direkterals direkter ThrombinantagonistThrombinantagonist

Ecarin

Hirudin

Fibrinogen Fibrin

Meizothrombin

Prothrombin

Thrombin

Ecarin Clotting Time

HirudinHirudin--PlasmakonzentrationPlasmakonzentration

0

50

100

150

200

250

0 0,5 1 1,5

r-Hirudin-Konzentration (µg/ml)

Sek

und

en ACTaPTTECT

Therapiekontrolle


L-Arginin Derivat

Direkter Thrombin-Antagonist (freies und fibringebundenes)

Metabolismus in der Leber

Keine Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz

Argatroban

Argatroban

Initiale Standarddosierung: 2 µg/kg/min als kontinuierliche Infusion(bei lebergesunden Erwachsenen)

aPTT nach 10-20 Min auf das 1,5fache des Ausgangswerts erhöht

steady state nach 1 bis 3 Stunden erreicht

Gerinnungsparameter 2-4 Stunden nach Infusionsende im Normbereich

Argatroban: Dosis bei Nierenersatztherapie ?

Murray et al, Kidney Int 2004

• 13 stabile HD-Patienten: 2 x Bolus / Bolus + 2 µg/kg/min / 2 µg/kg/min

Reddy et al, Ann Pharmacotherapy 2005

• 47 Patienten unter Nierenersatztherapie (HD, CVVH, PD)

• 18 mit normaler Leberfunktion: mittlere Erhaltungsdosis 1,7 (0,2-2,8) µg/kg/min

• 4 mit eingeschr. Leberfunktion: mittlere Erhaltungsdosis 0,7 (0,1-1,7) µg/kg/min

Williamson et al, Pharmacotherapy 2004

• 4 Patienten mit ANV und eingeschränkter Leberfunktion (CVVH)

• Startdosis: 0,4-2,0 µg/kg/min

• Erhaltungsdosis: 0,125-0,55 µg/kg/min

Argatroban: Dosis bei Nierenersatztherapie ?

De Denus et al, Ann Pharmacotherapy 2003

• 1 Patient mit deutlich verstärkter und verlängerter Wirkung

bei ANV und Überwässerung

Beiderlinden et al, Ann Pharmacother 2007

• 24 Patienten mit vermutetem HIT: Erhaltungsdosis 0,22 + 0,15 µg/kg/min

empfohlene Startdosis: 0,2 µg/kg/min

Bartholomew et al 2007

• 62 Patienten >65 Jahre: Mediane Anfangsdosis 1 µg/kg/min

empfohlene Startdosis: 1 µg/kg/min


Citrat

Dosis-Ziel:Citratkonzentration 3-5 mmol/lCa++ <0,4 mmol/l

Selleng et al, Crit Care Med 2007; 35: 1165-1176

Neue Antikoagulantien

Dabigatran- oraler Thrombinantagonist: Phase III bei Vorhofflimmern

Bivalirudin- Analog des Hirudin mit kürzerer Halbwertszeit

Odiparcil- ß-D-Xylosid, das Chondroitin- und Dermatansulfat freisetzt: Phase II bei TVT

Rivaroxaban- oraler, direkter Faktor Xa-Inhibitor: Phase III bei Vorhofflimmern und Koronarsyndrom

Apixaban- oraler, direkter Faktor Xa-Inhibitor: Studien bei Vorhofflimmern, Koronarsyndrom und TVT

Otamixaban- parenteraler, direkter Faktor Xa-Inhibitor: Phase II bei Koronarintervention

Faktor Ixa-Inhibitoren- in Entwicklung

Antikoagulation bei Heparin induzierter Thrombozytopenie

[email protected]

20. Berliner Dialyseseminar 2007

Documents

20. Berliner Dialyseseminar 2007 · Faktor V - Leiden 6,6 36,9 6,0 Heparininduzierte Thrombozytopenie: Thrombozytenzahl < 150 x 109/ Thrombozyten < 50% aber Thrombozytenzahl